CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aparxon PR, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg, ropinirolu (w postaci ropinirolu chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 156,48 mg, laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Różowe, owalne, dwuwypukłe, powlekane tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami:

- leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy- leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, gdy działanie lewodopy wygasa lub staje sięzmienne i pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (tzw. efekt ,,końca dawki’’ lub fluktuacjetypu „włączenie-wyłączenie")

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Zaleca się indywidualne dobranie dawki w zależności od skuteczności i tolerancji leku.

Rozpoczynanie leczenia

Początkowa dawka ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 2 mg raz na dobęprzez pierwszy tydzień leczenia; począwszy od drugiego tygodnia terapii dawkę leku należyzwiększyć do 4 mg raz na dobę. Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawki4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.

Pacjenci, którzy rozpoczęli terapię ropinirolem od dawki 2 mg ropinirolu w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu raz na dobę, u których wystąpią uciążliwe działania niepożądane, którychnie są w stanie znieść, mogą odnieść korzyść ze zmiany terapii na leczenie ropinirolem w postacitabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w mniejszej dawce dobowej, podzielonej natrzy równe dawki.

Schemat leczenia

Terapię należy kontynuować, stosując najmniejszą dawkę ropinirolu w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu umożliwiającą kontrolę objawów klinicznych.

Jeśli dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosząca 4 mg raz nadobę nie wystarcza do osiągnięcia lub utrzymania kontroli objawów klinicznych, wówczas możnazwiększać dawkę dobową o 2 mg w odstępach tygodniowych lub dłuższych, aż do osiągnięcia dawki8 mg ropinirolu raz na dobę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Jeśli dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosząca 8 mg raz nadobę nie wystarcza do osiągnięcia lub utrzymania kontroli objawów klinicznych, wówczas możnazwiększać dawkę o 2 mg do 4 mg w odstępach dwutygodniowych lub dłuższych. Maksymalnadobowa dawka ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 24 mg.

Zaleca się przepisywanie pacjentom jak najmniejszej liczby tabletek ropinirolu o przedłużonymuwalnianiu, która jest niezbędna do osiągnięcia zaleconej dawki, poprzez zastosowanie największychdostępnych mocy ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Jeśli terapia zostanie przerwana na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia zestopniowym zwiększaniem dawki leku aż do osiągnięcia dawki terapeutycznej (patrz powyżej).

Stosowanie ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z lewodopą możeumożliwić stopniowe zmniejszenie dawki lewodopy, w zależności od klinicznej odpowiedzi naleczenie. W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących równocześnie ropinirol w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu udało się stopniowo zmniejszyć dawkę lewodopy o około 30%. Wzaawansowanej chorobie Parkinsona w leczeniu skojarzonym z lewodopą, w trakcie początkowegozwiększania dawki ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu mogą wystąpićdyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopą może złagodzićdyskinezy (patrz punkt 4.8).

W przypadku zmiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem,przed wprowadzeniem ropinirolu należy ściśle przestrzegać zaleceń podmiotu odpowiedzialnegodotyczących odstawienia leku.

Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, ropinirol należy koniecznie odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie podawanej w ciągu doby dawki leku przez okres jednego tygodnia.

Zmiana z terapii z ropinirolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Zmiany leczenia z ropinirolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na ropinirol w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu można dokonać z dnia na dzień. Dawkę ropinirolu w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu wylicza się w oparciu o całkowitą dobową dawkę ropinirolu wpostaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, którą chory przyjmował dotychczas. Poniższa tabelaprzedstawia zalecaną dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentówstosujących uprzednio ropinirol w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu:

Zmiana z terapii z ropinirolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Ropinirol w postaci tabletek o natychmiastowym Ropinirol w postaci tabletek o przedłużonym

uwalnianiu uwalnianiu Całkowita dawka dobowa (mg) Całkowita dawka dobowa (mg)

0,75 – 2,25 2

3 – 4,5 4

6 6 7,5 – 9 8

12 12 15 – 18 16

21 20 24 24

Po zmianie terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu całkowitadawka dobowa może być dostosowana, w zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie (patrzpowyżej „Rozpoczynanie leczenia” oraz „Schemat leczenia”).

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie zaleca sięstosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży poniżej 18roku życia.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15%. Mimo, żedostosowanie dawki nie jest wymagane dawka ropinirolu powinna być dobrana indywidualnie wzależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie. U pacjentów w wieku 75 lat i starszychmożna rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki podczas rozpoczynania leczenia

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyninypomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany w klirensie ropinirolu, co wskazuje, że nie mapotrzeby specjalnego dobierania dawki w tej grupie pacjentów.

Badania dotyczące stosowania ropinirolu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (u pacjentówpoddawanych hemodializie) wykazały, że dostosowanie dawki u tych pacjentów jest wymagane wnastępujący sposób: zalecana dawka początkowa ropinirolu wynosi 2 mg raz na dobę. Dalszezwiększenie dawki powinny być oparte na tolerancji i skuteczności. Zalecana dawka maksymalnaropinirolu wynosi 18 mg / dobę u pacjentów otrzymujących regularne hemodializy. Dawkiuzupełniające po hemodializie nie są wymagane (patrz punkt 5.2).

Stosowanie ropinirolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż30 ml / min) bez regularnych hemodializ nie było badane.

Sposób podawania Podanie doustne

Aparxon PR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować raz na dobę, opodobnej porze każdego dnia. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą być przyjmowane razem zpokarmem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Aparxon PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, kruszyć, ani dzielić, ponieważ otoczka tabletki ma na celu zapewnienie przedłużonego uwalniania.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) bez regularnych hemodializ- Zaburzenia czynności wątroby

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie ropinirolu wiązało się z sennością oraz występowaniem nagłych napadów snu, zwłaszczau pacjentów z chorobą Parkinsona. Niezbyt często odnotowywano nagłe napady snu podczaswykonywania codziennych czynności, w niektórych przypadkach występujące nieświadomie lub bezjakichkolwiek objawów ostrzegawczych. Pacjentów należy uprzedzić o takiej możliwości i zalecićzachowanie szczególnej ostrożności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniuurządzeń w ruchu podczas terapii ropinirolem.

Pacjenci, u których występowała senność i (lub) nagłe napady snu, powinni powstrzymać się odprowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługiwania urządzeń w ruchu. U tych pacjentów możnarozważyć zmniejszenie dawki leku lub całkowite zakończenie terapii.

Leków z grupy agonistów dopaminy nie należy stosować u pacjentów z poważnymi zaburzeniamipsychicznymi lub psychotycznymi lub takimi zaburzeniami w wywiadzie, chyba, że potencjalnekorzyści z zastosowania takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko z nią związane.

Zaburzenia w kontrolowaniu odruchów

Należy obserwować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli odruchów. Należy uświadomićpacjentów i ich opiekunów o możliwości pojawienia się behawioralnych objawów zaburzenia kontroliodruchów w tym patologiczny hazard, zwiększone libido, nadaktywność seksualna, kompulsywnewydatki lub zakupy, niepohamowany apetyt oraz kompulsywny apetyt. Objawy te mogą wystąpić upacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem. W przypadku wystąpienia takichobjawów należy rozważyć zmniejszenie dawki bądź odstawienie leku poprzez powolne zmniejszaniedawki.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Odnotowano objawy wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny w przypadku nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego. Dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawkowania (patrz punkt

4.2).

Aparxon PR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu przeznaczone są do uwalniania leku przez okrespowyżej 24 godzin. W przypadku wystąpienia u pacjenta przyspieszonego pasażu żołądkowo –jelitowego, istnieje ryzyko niepełnego uwolnienia leku i wydalenia jego pozostałości wraz ze stolcem.

Z uwagi na ryzyko niedociśnienia konieczna jest stała kontrola wartości ciśnienia tętniczego krwi,zwłaszcza na początku leczenia i ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z ciężką chorobą układusercowo-naczyniowego (przede wszystkim niewydolnością naczyń wieńcowych).

Produkt leczniczy Aparxon PR zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozynie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem i lewodopą lubdomperydonem, powodujących konieczność dostosowania dawki któregokolwiek z wymienionychleków.

Neuroleptyki oraz inne działające ośrodkowo leki z grupy antagonistów dopaminy, takie, jak sulpirydlub metoklopramid, mogą zmniejszyć skuteczność ropinirolu, w związku, z czym należy unikaćstosowania tych leków jednocześnie z ropinirolem.

U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropinirolu wsurowicy krwi. U pacjentów już otrzymujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząćleczenie ropinirolem zgodnie z zazwyczaj stosowanym schematem dawkowania. Jeśli jednak HTZzostanie przerwana lub rozpoczęta podczas terapii ropinirolem, konieczne może być ponownedostosowanie dawki ropinirolu w zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie.

Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Badaniefarmakokinetyki leku u pacjentów z chorobą Parkinsona (przeprowadzone z zastosowaniem ropiniroluw postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg, podawane trzy razy na dobę)ujawniło, że cyprofloksacyna zwiększała Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, zpotencjalnym zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych. Dlatego też u pacjentów leczonychropinirolem konieczne może być skorygowanie jego dawki w przypadku dołączenia lub odstawienia

leków o znanych właściwościach hamujących CYP1A2, takich jak np. cyprofloksacyna, enoksacyna, lub fluwoksamina.

Badania interakcji farmakokinetycznych u chorych z chorobą Parkinsona pomiędzy ropinirolem(przeprowadzone z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wdawce 2 mg, podawane trzy razy na dobę) a teofiliną, substratem enzymu CYP1A2, nie wykazałyzmiany właściwości farmakokinetycznych zarówno ropinirolu, jak i teofiliny.

Palenie tytoniu pobudza metabolizm za pośrednictwem CYP1A2, jeżeli pacjentzaprzestaje palenia tytoniu lub rozpoczyna je w trakcie leczenia ropinirolem, może byćkonieczne ponowne dostosowanie dawki.

U pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów witaminy K oraz ropinirol zgłaszanozaburzenia wyników badania znormalizowanego czasu protrombinowego (INR).Pacjentom takim należy zapewnić wzmożoną obserwację INR.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).Ponieważ potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane, nie zaleca się stosowania ropinirolu u kobiet wciąży, chyba, że oczekiwane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Laktacja

Ropinirol może hamować laktację, w związku, z czym nie należy go stosować u kobiet karmiących.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Aparxon PR, u których występuje senność i (lub) nagłenapady snu muszą być poinformowani o konieczności powstrzymywania się od prowadzeniapojazdów mechanicznych lub wykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność możenarażać ich samych lub inne osoby na ryzyko poważnego urazu lub śmierci (np. obsługiwaniemaszyn) do czasu ustąpienia tego rodzaju dolegliwości (patrz punkt 4.4).

4.8 Działania niepożądane

Zgłoszone działania niepożądane wymieniono poniżej i pogrupowano według układów i narządów,których dotyczyły, oraz częstości występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane wbadaniach klinicznych w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z lewodopą.

Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko(<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione sązgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Następujące działania niepożądane stwierdzono w trakcie badań klinicznych, w których ropinirol wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiuzastosowano w leczeniu choroby Parkinsona (w dawkach do 24 mg na dobę), bądź na podstawieraportów uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu:

Monoterapia Terapia skojarzona Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd)

Zaburzenia psychiczne

Często Omamy Omamy, splątanieNiezbyt często Reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie, urojenia, paranoja

Częstość nieznana Skłonność do patologicznego hazardu, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność), kompulsywne

wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, w tym ropinirolem (patrz punkt 4.4).

Częstość nieznana Agresja*, zespół rozregulowania dopaminy Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Senność, omdlenie Senność**, dyskineza***Często Zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego)Niezbyt często Nagłe napady snu, niepohamowana senność w ciągu dnia

Zaburzeni naczyniowe

Często Niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie

Niezbyt często niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności Nudności***Często Zaparcie, zgaga, wymioty, ból Zaparcie, zgaga brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana Zaburzenia wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Obrzęki obwodowe, obrzęk nóg Obrzęki obwodowe* Agresja była związana z reakcjami psychotycznymi jak również objawami kompulsywnymi.** Senność była raportowana bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu.*** U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, w trakcie początkowego dobierania dawki ropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2).

**** Nudności były raportowane bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C,

02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Nasilenie tychdolegliwości można złagodzić poprzez zastosowanie odpowiedniego leczenia za pomocą antagonistówdopaminy, takich jak neuroleptyki lub metoklopramid.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw chorobie Parkinsona, leki dopaminergiczne, agoniści dopaminy, kod ATC: N04BC04.

Mechanizm działania

Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminy D2/D3, który pobudza receptorydopaminowe w prążkowiu. Ropinirol łagodzi efekty niedoboru dopaminy, charakterystycznego dlachoroby Parkinsona, poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu.

Ropinirol działając na podwzgórze i przysadkę mózgową hamuje wydzielanie prolaktyny.

Skuteczność kliniczna

Trwające 36 tygodni, podwójnie ślepe, 3-etapowe krzyżowe badanie w monoterapii, przeprowadzonez udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie wykazało, że ropinirol w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż ropinirol w postaci tabletek onatychmiastowym uwalnianiu na etapie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określeniaróżnicy pomiędzy terapiami wyrażonej przez zmianę w stosunku do wartości wyjściowych częściruchowej „Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona” (Unified Parkinson’s Disease RatingScale – UPDRS motor scale). Ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według częściruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzyterapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu a terapią zzastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wyniosła -0,7 punktu(95% przedział ufności: [-1,51, 0,10] p=0,0842).

Po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku dokonanej z dnia nadzień, nie wykazano zmiany profilu występowania działań niepożądanych i u mniej niż 3% pacjentówstwierdzono konieczność dostosowania dawki (wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały najej zwiększeniu o jeden poziom. Nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego zpacjentów).

Trwające 24 tygodnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, badanie grup równoległychzastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobąParkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazałoklinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowegopunktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku dowartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09],p<0,0001). Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwaniaokresu „włączenie” w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06,2,33], p<0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez(+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85, 2,13], p<0,0001). Co znaczące, nie wykazanozwiększenia w stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymidyskinezami, zarówno na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów jak i wedługUPDRS.

Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzację serca

Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej,którzy otrzymywali ropinirol w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 0,5 mg,1 mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QTo 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo.Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiłamniej niż 7,5 milisekundy. Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony.

Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużeniaodstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Ryzyko wydłużenia odstępu QTnie może być wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do24 mg na dobę nie zostały przeprowadzone.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36 - 57%). Po podaniu doustnym stężenie ropinirolu wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu narasta powoli i mediana czasu do osiągnięcia Cmaxwynosi przeważnie od 6 do 10 godzin.

W badaniu w stanie stacjonarnym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących 12 mgropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, wysokotłuszczowy posiłekspowodował zwiększenie ogólnej ekspozycji na ropinirol wyrażonej poprzez średnio 20% zwiększenieAUC oraz średnio 44% zwiększenie Cmax. Tmax uległ opóźnieniu o 3.0 godziny. Jest jednak małoprawdopodobne, aby zmiany te były istotne klinicznie (na przykład zwiększały częstość występowaniazdarzeń niepożądanych).

Ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla ropinirolu przyjmowanego w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu i w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) wprzypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.

Dystrybucja

Stopień wiązania ropinirolu z białkami osocza jest niski (10 - 40%). W wyniku dużej litofilności ropinirol cechuje się dużą objętością dystrybucji (około 7 l/kg).

Biotransformacja

Ropinirol metabolizowany jest głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, a metabolityropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropiniroluwykazuje, co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol.

Eliminacja

Ropinirol jest usuwany z krążenia układowego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych zwiększenie ogólnej ekspozycji (Cmax i AUC) na ropinirol jestproporcjonalne do zwiększenia dawki. Nie zaobserwowano zmiany klirensu po podaniu doustnymzarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obserwowano szeroką międzyosobniczą zmiennośćparametrów farmakokinetycznych. Po podaniu w stanie stacjonarnym ropinirolu w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu osobnicza zmienność Cmax wynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do70%.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki ropinirolu u pacjentów z chorobą Parkinsona z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom, klirensropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%. Klirens metabolitów SKF-104557 iSKF 89124 po podaniu doustnym również ulega zmniejszeniu odpowiednio o około 80% i 60 %.Z tego względu w tej grupie pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalnaograniczona jest do 18 mg na dobę (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na rozrodczość

Podawanie ciężarnym szczurom ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki powodowałozmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg/dobę (w przybliżeniudwukrotność AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi), zwiększenie częstościobumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg/dobę (w przybliżeniu trzykrotna wartośćAUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi) i wady wrodzone palców podczas stosowaniadawki 150 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu pięciokrotna wartość AUC podczas stosowaniadawki u ludzi). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki120 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu czterokrotna wartość AUC podczas stosowaniamaksymalnej dawki u ludzi) ani wpływu na rozwój u królików.

Toksyczność

Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania farmakologicznego:zmiany zachowania, hiperprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynnościserca, opadanie powiek i ślinienie się. Tylko u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych zzastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowanodegenerację siatkówki, prawdopodobnie związaną ze zwiększoną ekspozycją na światło

Genotoksyczność

Nie obserwowano genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.

Rakotwórczość

W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniemropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego umyszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu był rozrost komórekLeydiga i gruczolak jądra, wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hiperprolaktynemię.Zmiany te uważane są za zjawisko gatunkowo swoiste i nie stanowią niebezpieczeństwa w przypadkuklinicznego zastosowania ropinirolu.

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG. Wartość IC50 jest5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów przyjmującychnajwiększą zalecaną dawkę (24 mg/dobę), patrz punkt 5.1.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Hypromeloza Laktoza jednowodna

Krzemionka koloidalna bezwodnaKarbomery 4,000 – 11,000 mPa.sOlej rycynowy uwodornionyMagnezu stearynian

Otoczka: Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowania zawierające 7, 21, 28, 42, 56, 84 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blistrachOPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub w blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, które mogą byćpodzielne na dawki pojedyncze, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

18380

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2011-06-16 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2016-04-18

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18.04.2016 r.