CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atoris, 30 mg, tabletki powlekaneAtoris, 60 mg, tabletki powlekaneAtoris, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Atoris, 30 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Atoris, 60 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Atoris, 80 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

30 mg, tabletki 60 mg, tabletki 80 mg, tabletki Laktoza jednowodna (mg/tabletka) 175 mg 350 mg 467 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

30 mg, tabletki: białe do prawie białych, okrągłe, lekko wypukłe tabletki powlekane ze ściętymikrawędziami o średnicy 9 mm

60 mg, tabletki: białe do prawie białych, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o wymiarach 16 mm x 8,5 mm

80 mg, tabletki: białe do prawie białych, dwuwypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 18 mm x 9 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atoris jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonegostężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów u pacjentówdorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tymheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną)

(odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona) w przypadkuniewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.Atoris jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDLu pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako leczeniewspomagające inne leczenie hipolipemizujące (np. afereza cholesterolu LDL) lub wtedy, gdy takaterapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzykopierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1) wraz zdziałaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Atoris pacjent powinien stosować standardowądietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem leczniczym Atoris.

Dawkę należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu LDL (LDL-C)przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawki należy dokonywać co4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i złożona (mieszana) hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarczająca jest dawka 10 mg produktu leczniczego Atoris podawana razna dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedźosiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Leczenie należy rozpoczynać od 10 mg produktu leczniczego Atoris na dobę. Dawkę należy ustalaćindywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg nadobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawaćatorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne leczenie hipolipemizujące (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdy taka terapiajest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną stosowana dawka atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Abyuzyskać stężenie LDL-C odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Atoris należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i

5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atoris jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobąwątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów w wieku powyżej70 lat są podobne jak w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Hipercholesterolemia

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci powinno odbywać się tylko pod kontrolą lekarzyspecjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Należy regularniedokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lubstarszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkamoże być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodnilub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badańklinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badańklinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrzpunkty 4.8 i 5.1).

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci zheterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone.Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępnedane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceńdotyczących dawkowania.

W tej grupie pacjentów bardziej odpowiednie może być stosowanie innych mocy/postaci farmaceutycznych atorwastatyny.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane wleczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należypodawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Atoris przeznaczony jest do stosowania doustnego. Atorwastatynę podaje się w dawce pojedynczej o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Atoris jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy, przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy,- w ciąży, w okresie karmienia piersią, u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6),

- otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas trwania leczenia, należy wykonaćbadanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowei podmiotowe uszkodzenia wątroby, powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u

których stwierdzono zwiększone stężenie aminotransferaz, powinni być monitorowani aż doustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększonego stężenia aminotransferaz,większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN), zalecane jest zmniejszenie dawki lubodstawienie produktu leczniczego Atoris (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Atoris pacjentomspożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (ang. Stroke Prevention

by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

W dokonanej post-hoc analizie podtypów udaru u pacjentów bez choroby wieńcowej serca, którzy wostatnim czasie przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (ang. TIA), stwierdzonoczęstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka zaobserwowano zwłaszcza upacjentów z przebytym przed przystąpieniem do badania udarem krwotocznym lub zatokowymmózgu. Dla tych pacjentów stosunek ewentualnego ryzyka do korzyści wynikających z zastosowaniaatorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny; przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyćpotencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemiąi mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy zbadać aktywność kinazykreatynowej (CK) przed rozpoczęciem leczenia statynami:

- zaburzenia czynności nerek, - niedoczynność tarczycy,

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym,- przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów,- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu,- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do rabdomiolizy,- w sytuacjach, gdy możliwe jest zwiększenie stężenia statyny w osoczu, np. w przypadku interakcji (patrz punkt 4.5) lub szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacji genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści wynikających z leczenia, zaleca siętakże kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Pomiar stężenia kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym orazw przypadku występowania innych przyczyn podwyższających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jestistotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celupotwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów

lub osłabienia mięśni, zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub

gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (>5 razy GGN), produkt leczniczy należy odstawić.- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i wywołują stały dyskomfort u pacjenta, to wówczas, nawet gdy stężenie CK jest 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (>10 razy GGN) lub, gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne podawanie z innymi lekami

Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymiproduktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silneinhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir zrytonawirem, itp.). Ryzyko miopatii może również wzrosnąć w przypadku jednoczesnego podawaniagemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych wleczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir zgrazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W przypadku stosowania tych leków, należy,w miarę możliwości, rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (niewywołującego interakcji).

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Jeżeli jednak ich stosowanie jednocześnie z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyćkorzyści i ryzyko wynikające z takiego sposobu leczenia. Jeśli pacjent przyjmuje leki zwiększającestężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się obniżenie maksymalnej dawki atorwastatyny. Ponadto, wprzypadku leków będących silnymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć obniżenie dawkipoczątkowej atorwastatyny. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej takichpacjentów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Atoris nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanymogólnoustrojowo a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, uktórych ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczeniestatynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy(w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasufusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpieniajakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się dolekarza.

Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasufusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktuleczniczego Atoris i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnychoraz pod ścisłym nadzorem lekarza.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym,trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie napodstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w czasie stosowania niektórych statyn,zwłaszcza w czasie długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność,nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała ipodwyższona temperatura). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowachoroba płuc należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre wyniki badań sugerują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą spowodowaćhiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże ryzyko to jestmniejsze niż korzyści dla układu naczyniowego wynikające ze stosowania statyn, więc nie powinnobyć ono powodem zaprzestania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy naczczo wynosi 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienietętnicze) powinni pozostawać zarówno pod kontrolą kliniczną jak i biochemiczną zgodnie zkrajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Laktoza

Atoris zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje sięza „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośnikówwątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących anionyorganiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest równieżzidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi(BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).Jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych możeprowadzić do zwiększonego stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększać ryzyko miopatii. Ryzykotakie może również wzrosnąć przy jednoczesnym podawaniu atorwastatyny z innymi produktamileczniczymi, które mogą wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymibu(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Badania wykazały, iż leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4 znacząco zwiększają stężenieatorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz informacje szczegółowe poniżej). W miarę możliwości należyunikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np.: cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu,pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir zgrazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru,darunawiru, itp.). W przypadku, gdy nie można uniknąć podawania powyższych produktówleczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć obniżenie początkowej i maksymalnejdawki atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej pacjenta(patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.: erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogązwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zaobserwowano również zwiększoneryzyko miopatii w przypadku zastosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami. Nie

prowadzono badań interakcji oceniających działanie amiodaronu czy werapamilu na atorwastatynę.Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują działanie CYP3A4, dlatego jednoczesne podawanie ich zatorwastatyną może zwiększać narażenie na atorwastatynę. Z tego powodu należy rozważyć obniżeniedawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się zatem prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznejpacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Zaleca sięprowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej po rozpoczęciu leczenia oraz po zmianach dawkiinhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszania stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny (indukcjacytochromu P450 3A i inhibicja OATP1B1 - transportera wychwytu wątrobowego), zaleca sięjednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną. Wykazano bowiem, iż podanie atorwastatynypo dawce ryfampicyny znacząco obniża stężenie atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny nastężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany. Dlatego, jeżeli nie ma możliwościuniknięcia jednoczesnego podawania, należy uważnie monitorować skuteczność leczenia takichpacjentów.

Inhibitory transportu

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ogólnoustrojowe narażenie naatorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ zahamowania transporterów wychwytu w wątrobie na stężenieatorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeżeli nie ma możliwości uniknięcia jednoczesnegopodawania, zaleca się zmniejszenie dawki oraz uważne monitorowanie skuteczności leczenia (patrzTabela 1).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może niekiedy wywoływać działania niepożądane związane zmięśniami, w tym rabdomiolizę. Ryzyko takich zdarzeń może wzrosnąć w przypadku jednoczesnegopodawania pochodnych kwasu fibrynowego oraz atorwastatyny. Jeżeli nie ma możliwości uniknięciajednoczesnego podawania, należy zastosować najniższą dawkę atorwastatyny, jaka pozwoli naosiągnięcie celu leczenia. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z możliwością wystąpienia działań niepożądanychzwiązanych z mięśniami, w tym rabdomiolizę. Ryzyko takich zdarzeń może, więc wzrosnąć wprzypadku jednoczesnego podawania pochodnych ezetymibu oraz atorwastatyny. Zaleca sięodpowiednią obserwację kliniczną tych pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu oraz stężenie jej aktywnych metabolitów były mniejsze (proporcjastężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol podawano jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże,jednoczesne podawanie atorwastatyny i kolestypolu powodowało większy wpływ na lipidy, niżwówczas, gdy leki te podawano oddzielnie.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawanyogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takieskojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na całyokres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4.

Kolchicyna

Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczasjednoczesnego stosowania tych dwóch leków odnotowano przypadki miopatii. Z tego względupodczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność.

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane leki

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania dawek wielokrotnych digoksyny i 10 mg atorwastatynyzaobserwowano niewielkie zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Należy prowadzićodpowiednią obserwację pacjentów przyjmujących digoksynę.

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych leków antykoncepcyjnych powodowałozwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

Badania kliniczne pacjentów przewlekle leczonych warfaryną wykazały, że jednoczesne podawaniedobowej dawki 80 mg atorwastatyny z warfaryną spowodowało niewielkie skrócenie (o ok. 1,7sekundy) czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach dawkowania. Czas protrombinowy powracałdo normy w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Pomimo, że bardzo rzadko obserwowano przypadkiklinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, zaleca się pomiar czasu protrombinowego przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe z grupy kumaryn oraz powtarzanie odpowiednio często badania w początkowejfazie leczenia w celu upewnienia się, że nie występuje żadna istotna zmiana czasu protrombinowego.Po stwierdzeniu, że czas protrombinowy jest stabilny, badanie należy przeprowadzać ze zwykłączęstością zalecaną dla pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Wprzypadku zmiany dawki lub odstawienia atorwastatyny należy powtórzyć postępowanie opisanepowyżej. Nie zaobserwowano krwawienia ani zmian czasu protrombinowego podczas leczeniaatorwastatyną u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Jednocześnie podawany

produkt leczniczy oraz

schemat dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg) Stosunek

AUC&

Zalecenia kliniczne#

Glekaprewir 400 mg OD +

pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID,

8 dni (dzień 14 do 21)

Telaprewir 750 mg co 8

godzin, 10 dni

Cyklosporyna

5,2 mg/kg/doba, stała dawka

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID,

14 dni

Klarytromycyna 500 mg BID,

9 dni

10 mg OD przez 8,3 Przeciwwskazane jest

7 dni jednoczesne stosowanie z

produktami leczniczymi

zawierającym glekaprewir lub

pibrentaswir (patrz punkt 4.3).

40 mg dnia 1, 9,4 W przypadkach, gdy konieczne

10 mg dnia 20 jest jednoczesne podawanie

atorwastatyny, dobowa dawka

20 mg SD 7,9 atorwastatyny nie powinna

przekraczać 10 mg. Zaleca się

obserwację kliniczną pacjentów.

10 mg OD przez 8,7

28 dni

20 mg OD przez 5,9 W przypadkach, gdy konieczne

4 dni jest jednoczesne podawanie

atorwastatyny, zaleca się

80 mg OD przez 4,5 zmniejszenie dawki

8 dni podtrzymującej atorwastatyny.

Przy dawkach atorwastatyny

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir (300 mg BID od

dnia 5-7, zwiększone do 400

mg BID dnia 8), dni 4-18, 30

min po podaniu atorwastatyny

Darunawir 300 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

Itrakonazol 200 mg OD,

4 dni

przekraczających 20 mg, zaleca

się obserwację kliniczną

pacjentów.

40 mg OD przez 3,9 W przypadkach, gdy konieczne

4 dni jest jednoczesne podawanie

atorwastatyny, zaleca się

zmniejszenie dawki

podtrzymującej atorwastatyny.

10 mg OD przez 3,4 Przy dawkach atorwastatyny

4 dni przekraczających 40 mg, zaleca

się obserwację kliniczną

40 mg SD 3,3

pacjentów.

Fosamprenawir 700 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID,

14 dni

10 mg OD przez

4 dni

2,5

Fosamprenawir 1400 mg BID

14 dni

10 mg OD przez

4 dni

2,3

Nelfinawir 1250 mg BID,

14 dni

10 mg OD przez

28 dni

1,74 Brak szczególnych zaleceń.

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD 1,37 Nie zaleca się jednoczesnego

spożywania dużej ilości soku grejpfrutowego i przyjmowania atorwastatyny.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD 1,51 Po rozpoczęciu leczenia lub po

zmianach dawki diltiazemu,zaleca się prowadzenieodpowiedniej obserwacjiklinicznej pacjentów.

Erytromycyna 500 mg QID,

7 dni

10 mg SD 1,33 Zaleca się zmniejszenie dawki

maksymalnej oraz obserwację

kliniczną pacjentów.

Amlodypina 10 mg,

pojedyncza dawka

Cymetydyna 300 mg QID,

2 tygodnie

80 mg SD 1,18 Brak szczególnych zaleceń.

10 mg OD przez

2 tygodnie

1,00 Brak szczególnych zaleceń.

Kolestypol 10 g BID, 24

tygodnie

40 mg OD przez

8 tygodni

0,74** Brak szczególnych zaleceń.

Antacyd zawiesina

wodorotlenków magnezu i

glinu, 30 ml QID

17 dni

10 mg OD przez

15 dni

0,66 Brak szczególnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 0,59 Brak szczególnych zaleceń.

3 dni

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD 1,12 Jeżeli nie ma możliwościdni (jednoczesne podawanie) uniknięcia jednoczesnego

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD 0,20 podawania, zaleca się

dni (oddzielne dawkowanie) podawanie atorwastatyny razem

z ryfampicyną w tym samymczasie, z zachowaniemobserwacji klinicznej.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 40 mg SD 1,35 Zaleca się zmniejszenie dawki7 dni początkowej oraz obserwację kliniczną pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD,

7 dni

40 mg SD 1,03 Zaleca się zmniejszenie dawki

początkowej oraz obserwację

kliniczną pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zaleca się mniejszą dawkę

początkową oraz obserwację kliniczną pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Elbaswir 50 mg OD + 10 mg SD 1,95 Podczas jednoczesnegograzoprewir 200 mg OD, 13 stosowania z produktamidni zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy

podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do

atorwastatyny podawanej w monoterapii).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego

ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobęprzez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz 1,3-krotnie AUC dla aktywnychinhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).

** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8-16 godz. po podaniu

dawki.

OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków

Atorwastatyna

oraz schemat

dawkowania

Jednocześnie podawany lek

Lek / Dawka (mg) Stosunek Zalecenia kliniczne

AUC&

80 mg OD przez

10 dni

40 mg OD przez

22 dni

80 mg OD przez

15 dni

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Należy prowadzić

odpowiednią obserwację

pacjentów przyjmujących

digoksynę.

Doustne leki antykoncepcyjne OD, Brak szczególnych zaleceń.

2 miesiące

- noretyndron 1 mg 1,28

- etynyloestradiol 35 μg 1,19

* Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak szczególnych zaleceń.

10 mg SD Typranawir 500 mg

BID/rytonawir 200 mg BID, 7 dni

1,08 Brak szczególnych zaleceń.

10 mg OD przez

4 dni

Fosamprenawir 1400 mg BID, 14

dni

0,73 Brak szczególnych zaleceń.

10 mg OD przez Fosamprenawir 700 mg 0,99 Brak szczególnych zaleceń. 4 dni BID/rytonawir 100 mg BID, 14

dni

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji udzieci i młodzieży nie jest znany. W przypadku stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieżynależy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane wpunkcie 4.4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczasleczenia atorwastatyną (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atoris jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Bezpieczeństwo stosowania podczasciąży nie zostało ustalone. Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących kobiet wciąży. Przypadki wrodzonych anomalii wywołanych podawaniem inhibitorów reduktazy HGM-CoApodczas ciąży zgłaszano rzadko. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zdolnościreprodukcyjne (patrz punkt 5.3).

Leczenie atorwastatyną kobiet w ciąży może powodować zmniejszenie stężenia mewalonianu,prekursora biosyntezy cholesterolu, u płodu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczeniazmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na długofaloweryzyko związane z hipercholesterolemią.

Z tego powodu, produkt leczniczy Atoris nie powinien być podawany kobietom w ciąży, kobietomplanującym ciążę lub tym, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym Atorisnależy przerwać na czas trwania ciąży lub do czasu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrzpunkt 4.3).

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka matki. Badania naszczurach wykazały, że stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są zbliżone doich stężenia w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działańniepożądanych, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Atoris nie powinny karmić piersią (patrz punkt

4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana w czasie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że atorwastatyna nie ma wpływu na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Atoris nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16 066 pacjentów leczonych przez średni okres wynoszący 53 tygodnie (8755 atorwastatyna vs. 7311placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupieotrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

Poniższa tabela, opracowana na podstawie danych z badań klinicznych i bogatego doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu, przedstawia profil działań niepożądanych dla atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: często (≥1/100,<1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (1/10 000);nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: niewyraźne widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, dyspepsja, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespól Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, tendinopatia czasami powikłana zerwaniemścięgna.

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano zwiększenie stężenia aminotransferaz surowicy. Zmiany te były przeważnie łagodne,przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększeniestężenia aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Byłoono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy przewyższające 3-krotnie górnągranicę normy zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne dootrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenieaktywności CK przewyższające 10-krotnie górną granicę normy wystąpiło u 0,4% pacjentówotrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatynąbył na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymidziałaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związkuprzyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost idojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnejocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profilbezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwastosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci i młodzieży leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasileniedziałań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych.

Działanie niepożądane związane z grupą leków: - Zaburzenia funkcji seksualnych.

- Depresja.

- Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza w czasie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

- Cukrzyca: częstość występowania będzie zależała od występowania czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W razieprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosowaćśrodki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazykreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyżatorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość reakcji enzymatycznej i odpowiedzialnego za konwersję 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. W wątrobietrójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL) są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL(receptor LDL).

Atorwastatyna, hamując reduktazę HMG-CoA, zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenielipoprotein w surowicy krwi, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie oraz zwiększaliczbę receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając wychwyti katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powodujeznaczny i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL, któremu towarzyszy korzystna zmianajakości krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentówz homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których zazwyczaj nie obserwowano reakcji naleki obniżające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie cholesterolu całkowitego (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteiny B (34% - 50%)oraz trójglicerydów (14% - 33%) jednocześnie powodując wzrost stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Podobne wyniki stwierdzono u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zpostaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz z hiperlipidemią mieszaną, w tym upacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejszaryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz związaną z nimi śmiertelność.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W przeprowadzonym ośmiotygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu typu „compassionate-use” z możliwością dowolnego wydłużenia czasu leczenia obserwowano 335 pacjentów, u 89stwierdzono homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię. Stężenie LDL-C u tych 89 pacjentówzmniejszyło się średnio o ok. 20%. Atorwastatynę stosowano w dawkach do 80 mg na dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia obniżającego stężenie lipidów atorwastatyną w dawce 80 mg wporównaniu ze standardowym leczeniem obniżającym stężenie lipidów prawastatyną w dawce 40 mgna miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową serca oceniano podczas angiografiiza pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (ang. IVUS). W tym randomizowanym,wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUSwykonano u 502 pacjentów podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. W grupieleczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych (główny punkt końcowybadania) w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). W porównaniu doprawastatyny skuteczność atorwastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W badaniutym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowepunkty końcowe (np. konieczności przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do średniej wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl),zaś w grupie leczonej prawastatyną - ze średniej wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Stosowanieatorwastatyny prowadziło także do istotnego zmniejszenia średniego stężenia cholesterolucałkowitego o 34,1% (prawastatyna o - 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o - 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o-22,0%, p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzonozmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, w porównaniu do średnio 5,2% (p<0,0001) zmniejszeniaw grupie leczonej prawastatyną.

Ponieważ w badaniu stosowano atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, nie można na ichekstrapolować na mniejsze dawki.

Profil bezpieczeństwa i tolerancji w obu grupach pacjentów był porównywalny.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też znaczenie kliniczne uzyskanych wyników w odniesieniu dopierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych jest nieznane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538, placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciudo szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego, głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone skuteczną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048).Wynikało to głównie ze zmniejszenia o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicypiersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z

pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano wrandomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego lub dławicy piersiowej oraz stężeniem całkowitego cholesteroluwynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 3 ze zdefiniowanychwcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu,cukrzycę, występowanie choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobęnaczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoistezmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badaniaryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjentom podawano leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie bądź naatenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5 168) lub placebo (n=5 137).

Stopień zmniejszenia ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie

Zdarzenie ryzyka (atorwastatyna vs ryzyka Wartość p

względnego placebo)

bezwzględnego1 (%) (%)

Zakończona 36 100 vs 154 1,1 0,0005 zgonem CHD

i niezakończony zgonem MI

Zdarzenia 20 389 vs 483 1,9 0,0008 sercowo- naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

Zdarzenia 29 178 vs 247 1,4 0,0006 wieńcowe łącznie

1 Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

CHD = choroba wieńcowa, MI = zawał mięśnia sercowego.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy istotnemuzmniejszeniu (185 w grupie leczonej atorwastatyną i 212 zgonów w grupie placebo, p=0,17 oraz 74 vs82 zgonów, p=0,51). W analizowanych podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81%mężczyzn, 19% kobiet) korzystne działanie atorwastatyny zaobserwowano u mężczyzn, ale nie wgrupie kobiet - prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w tej podgrupie. Choćśmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe ukobiet (38 vs 30 oraz 17 vs 12), różnice te nie były statystycznie znamienne. Zaobserwowanoznaczącą zależność skuteczności leczenia od zastosowanego leku przeciwnadciśnieniowego.Stosowanie atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną istotnie zmniejszyło ryzyko wystąpieniapierwotnego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba niedokrwienna serca i zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem) [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], podczas gdy u pacjentówleczonych atenololem nie zaobserwowano tego działania [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano także w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentówstwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenietytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1 428), albo placebo (n=1 410) przez okres obserwacyjny, którego mediana wynosiła 3,9 roku.

Zmniejszenie bezwzględnego i względnego ryzyka w wyniku stosowania atorwastatyny było następujące:

Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie

Zdarzenie ryzyka (atorwastatyna ryzyka Wartość

względnego bezwzględnego1 p

vs placebo)

(%) (%)

Poważne zdarzenia sercowo- 37 83 vs 127 3,2 0,0010 naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem AMI, niemy MI, zgon z powodu

ostrej postaci CHD, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)

MI (zakończony lub 42 38 vs 64 1,9 0,0070niezakończony zgonem AMI,

niemy MI)

Udary mózgu (zakończone 48 21 vs 39 1,3 0,0163 lub niezakończone zgonem)

1 W oparciu o różnicę częstości zdarzeń w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasutrwania wynosiła 3,9 roku.

AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; CHD =choroba wieńcowa; MI= zawał mięśnia sercowego: PTCA = przezskórna angioplastykawieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku czywyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystny trend w odniesieniu do wskaźnikaśmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Powtórny udar mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)oceniono wpływ leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę lub placebo na wystąpienie udaru wgrupie 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) wciągu 6 miesięcy przed badaniem, bez choroby wieńcowej w wywiadzie (CHD). W badanej grupie60% stanowili mężczyźni, zakres wieku wynosił od 21do 92 lat (średni wiek 63 lata) a przeciętnawartość wyjściową LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W grupie leczonej atorwastatyną średnie stężenieLDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo - 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresuobserwacji wyniosła 4,9 roku.

W porównaniu z placebo atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła o 15% ryzyko pierwotnegopunktu końcowego jakim był udar mózgu zakończony lub niezakończony zgonem (HR 0,85; 95% CI,0,72-1,00; p=0,05). Odpowiednie wartości po korekcie uwzględniającej charakterystykę wyjściowąpacjentów wynosiły: HR 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn

wyniosła 9,1% (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupieotrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg zmniejszało częstośćwystępowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) i zwiększałoczęstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) wporównaniu do placebo.

- Ryzyko udaru krwotocznego zwiększyło się u pacjentów z przebytym wcześniej udarem krwotocznym (7/45 dla atorwastatyny vs 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny vs 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Ryzyko udaru krwotocznego zwiększyło się u pacjentów z przebytym wcześniej udarem zatokowatym mózgu (20/708 dla atorwastatyny vs 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), przy czym ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone (79/708 dla atorwastatyny vs 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)., Ryzyko udaru jest prawdopodobnie większe u pacjentów z przebytym wcześniej udarem zatokowym mózgu przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wyniosła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu do10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkichprzyczyn wyniosła 10,9% (77/708) dla atorwastatyny w porównaniu do 9,1% (64/701) dla placebow podgrupie pacjentów z przebytym udarem zatokowym mózgu.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 latW 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniemLDL-C 4 mmol/l. Do badania włączono łącznie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24dzieci w wieku od 10 do 17 lat w stadium 2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletek dorozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletek. Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśliatorwastatyna była dobrze tolerowana.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie wartości tych parametrów już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniudawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obukohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. Wtygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiłaodpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzechlat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). Wbadaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat).Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postacitabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych

wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki doosiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszychwynosiła 23,9 mg.

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3.

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrówwzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenęogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowanowpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płcii wizyt.

TABELA 3 Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców idziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l)

Punkt N TC (SD) LDL-C HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#czasowy (SD)

Początek 271 7,86 (1,30) 6,12 1,314 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** badania (1,26) (0,2663)

Miesiąc 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 1,327 0,79 0,90 (0,17)*

(0,67) (0,2796) (0,38)*

Miesiąc 240 5,12 (0,86) 3,45 1,308 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)*** 36/ET (0,81) (0,2739)

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina owysokiej gęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; “Miesiąc 36/ET” obejmowałdane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przedustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadkupacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy; “*” = Miesiąc 30 N dla tego parametruwynosiła 207; “**” = Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270; “***” = Miesiąc 36/ET Ndla tego parametru wyniosła 243; “#” = g/l dla Apo B.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 latW badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta fazaobserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat (średniwiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę(n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicyprzyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz nadobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej26 tygodni fazy badania z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco zmniejszała całkowitestężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i alipolipoproteiny B w osoczu. W grupieprzyjmującej atorwastatynę podczas 26-tygodniowej fazy badania z podwójnie ślepą próbą średniawartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l), w porównaniu do 5,91mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania atorwastatyny w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionateuse) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięłoudział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci

otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, wodniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności po osiągnięciu wieku dorosłego.

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieciw wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wiekuod 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej,hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz zapobieganiu zdarzeniomsercowo-naczyniowym (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna jest szybko wchłaniana; maksymalne stężenie w osoczu(Cmax) osiągane jest w ciągu 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie dowielkości dawki. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanychwynosi 95% do 99% w porównaniu do biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworudoustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa dostępnośćaktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępnośćprzypisywana jest usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się ondo krążenia i (lub) metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna jest wiązana ≥98%z białkami osocza.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto-i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlakówmetabolicznych, związki te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro, hamowaniereduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniemprzez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje sięaktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, a wydalana głównie z żółcią.Jednakże atorwastatyna nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okrespółtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującegoreduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w związku z obecnością aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących anionyorganiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka opornościwielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianiejelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jestwyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenielipidów był porównywalny w obu grupach.

Dzieci i młodzież: w otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 6-17lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C 4 mmol/l, podawano odpowiednio

5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania lub żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny wtabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analiziefarmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dziecibył podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po dokonaniu skalowania allometrycznego zuwzględnieniem masy ciała. Obserwowano podobną redukcję stężenia LDL-C i TC w całym zakresiedawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn(u kobiet Cmax około 20% większe, a AUC około 10% mniejsze). Różnice te nie miały istotnegoznaczenia klinicznego, nie powodowały znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidówu kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: choroba nerek nie wpływa ani na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na skuteczność jej oddziaływania na stężenie lipidów we krwi.

Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znaczniezwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym alkoholowymuszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLCO1B1: Wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tymatorwastatyny, odbywa się za pośrednictwem anionów transportujących OATP1B1. U pacjentów, uktórych stwierdzono polimorfizm SLCO1B1, występuje zwiększona wrażliwość na atorwastatynę, comoże prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm kodowaniagenetycznego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) związany jest z 2,4 razy wyższą wrażliwością naatorwastatynę (AUC) niż u osobników nieposiadających tego wariantu genotypu (c.521TT). U tychpacjentów może również wystąpić zmniejszenie wychwytu wątrobowego atorwastatyny. Nieznany jestwpływ polimorfizmu genetycznego na skuteczność leczenia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania atorwastatyny nie wykazały właściwości mutagennych ani klastogennych w zestawie 4testów in vitro i 1 próbie in vivo. Badania na szczurach nie wykazały rakotwórczego działaniaatorwastatyny, jednakże duże dawki podawane myszom (odpowiadające 6-11 razy większej wartości

AUC0-24h w porównaniu do osiąganych ludzi przy najwyższej zalecanej dawce) wywołały gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców oraz nowotwory wątrobowokomórkowe u samic.

Badania na zwierzętach wykazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwójembrionów i płodów. Atorwastatyna podawana szczurom, królikom i psom nie miała wpływu napłodność i nie była teratogenna, jednakże, zauważono szkodliwy wpływ na płód w przypadkuzastosowania u matek dawek toksycznych. U szczurów po zastosowaniu dużych dawek atorwastatynyu matek obserwowano zwolniony rozwój potomstwa oraz zmniejszenie przeżywalności poporodowej.W badaniach na szczurach stwierdzono, że atorwastatyna przenika przez łożysko oraz, że jej stężeniew osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie ma danych na temat przenikania atorwastatyny ani jejmetabolitów do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Sodu

wodorotlenek Hydroksypropyloceluloza (E 463)Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)Kroskarmeloza sodowa

Krospowidon Typ APolisorbat 80 Magnezu stearynian (E 572)

Otoczka tabletki:

Opadry II White 85F28751:Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 3000 Talk (E 553b)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktuleczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku

Opakowania: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY, POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

30 mg: pozwolenie nr 1846260 mg: pozwolenie nr 1846380 mg: pozwolenie nr 18464

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.07.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.02.2017 r.