CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVASART 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 80 mg walsartanu (Valsartanum). Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna 1,91 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz

punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana koloru różowego, podłużna, bez plam i uszkodzeń, z linią podziału po jednej stronie.

Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Niewydolność serca

Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, gdy inhibitory ACE nie sątolerowane, lub u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków jako terapia wspomagającaleczenie inhibitorami ACE wówczas, gdy nie można zastosować antagonistów receptoramineralokortykoidowego (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa leku Avasart to 80 mg raz na dobę. Działanieprzeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny stopieńosiąga w ciągu 4 tygodni. W przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska sięodpowiedniej kontroli ciśnienia krwi, dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalniedo 320 mg.

Produkt leczniczy Avasart może być stosowany jednocześnie z innymi lekamiprzeciwnadciśnieniowymi. Dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jakhydrochlorotiazyd, powoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u tych pacjentów.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa leku Avasart to 40 mg (½ tabletki powlekanej Avasart, 80 mg)dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki kolejno do 80 mg i 160 mg podawanych dwa razy nadobę powinno być przeprowadzane w odstępach co najmniej dwutygodniowych, douzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. W przypadku jednoczesnego

stosowania leku moczopędnego należy rozważyć zmniejszenie jego dawki. Maksymalnadawka dobowa zastosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu wdawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany jednocześnie z innym leczeniem niewydolności serca. Jednakże, trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, walsartanu z beta-adrenolitykiem lub lekiem moczopędnym oszczędzającym potas nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.1).Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynnościnerek.

Sposób podawania

Avasart może być przyjmowany niezależnie od posiłków; powinien być popijany wodą.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Stosowanie u pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątrobyprzebiegającymi bez cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanuna dobę. Stosowanie produktu Avasart jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimizaburzeniami wątroby i u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).Stosowanie u dzieci i młodzieży

Z uwagi na brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności leku, nie zaleca sięstosowania produktu Avasart u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

4.3 Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na substancję czynną i (lub) na którąkolwiek substancję pomocniczą,- ciężkie zaburzenie czynności wątroby, marskość wątroby, cholestaza,

- drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz

punkty 4.4 i 4.6

),

jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Avasart z produktami zawierającymialiskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek(współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/l,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

W przypadku jednoczesnego przyjmowania preparatów zawierających potas, lekówmoczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lubinnych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.), preparatnależy stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku terapii produktem leczniczym Avasart u pacjentów zeznacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużychdawek leków moczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Zanimzacznie się leczenie produktem leczniczym Avasart należy wyrównać niedobór sodu i (lub)objętość krwi krążącej, poprzez np. zmniejszenie dawki leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicyjedynej czynnej nerki, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Avasart nie zostałoustalone.

Krótkotrwałe podawanie produktu leczniczego Avasart 12 pacjentom z wtórnymnadciśnieniem tętniczym spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, niewywołało istotnych zmian hemodynamicznych w nerkach, nie wpłynęło też na stężeniekreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, w związkuz tym, że inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą powodowaćzwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentówz jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, zaleca się, jako środek ostrożności, regularnekontrole czynności nerek.

Przeszczepienie nerek

Brak doświadczenia odnośnie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Avasartu pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu leczniczego Avasart nie należy stosować u pacjentów z pierwotnymhiperaldosteronizmem z uwagi na to, że leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron są u tych pacjentów nieskuteczne.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa zezwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Tak jak w przypadku innych preparatów działających rozszerzająco na naczynia, wskazanajest szczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lubzastawki dwudzielnej, lub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewejkomory (HOCM).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek,z klirensem kreatyniny >10 ml/ml. Obecnie brak jest doświadczeń w zakresie bezpiecznegostosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych,dlatego walsartan należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrzpunkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby przebiegającym bez cholestazy walsartan należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciąża

W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II(AIIRA). Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążęnależy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenieAIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie(patrz punkty 4.3 i 4.6).

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca terapia skojarzona trzema lekami (inhibitorem ACE,lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne i produktem Avasart) nie wykazała żadnej

klinicznej korzyści (patrz punkt 5.1). Takie leczenie skojarzone wyraźnie zwiększa ryzykowystąpienia działań niepożądanych i z tego powodu nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów z niewydolnością serca.Ocena stanu pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynnościnerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Avasart u pacjentów z niewydolnością serca zwyklepowoduje pewne obniżenie ciśnienia krwi, ale odstawienie produktu leczniczego ze względuna utrzymujące się objawowe niedociśnienie tętnicze nie jest zwykle konieczne, podwarunkiem że pacjent przestrzega zaleceń dawkowania (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitoramikonwertazy angiotensyny związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz,w rzadkich przypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ponieważ walsartanjest antagonistą receptora angiotensyny II, nie można wykluczyć, że stosowanie produktuAvasart może być związane z zaburzeniami czynności nerek.

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszeniaczynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) może się zwiększyć, gdy produktleczniczy Avasart jest stosowany jednocześnie z inhibitorem ACE. U pacjentów zniewydolnością serca, zastosowanie trójskładnikowego połączenia inhibitora ACE, lekubeta-adrenolitycznego oraz produktu leczniczego Avasart nie wykazało żadnych korzyściklinicznych (patrz punkt 5.1). Takie połączenie znacznie zwiększa ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych, dlatego nie jest zalecane. Trójskładnikowe połączenie inhibitoraACE, antagonisty receptora mineraiokortykoidowego i walsartanu także nie jest zalecane.Stosowanie tych połączeń powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty, a czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi pacjenta powinny być ściślemonitorowane.

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów zniewydolnością serca. Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawszeuwzględniać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Avasart u pacjentów z niewydolnością serca zwykleskutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, a przerwanie leczenia z powoduutrzymującego się objawowego niedociśnienia zwykle nie jest konieczne, jeśliprzestrzegane są instrukcje odnośnie dawkowania (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna- aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca),leczenie inhibitorami ACE było związane z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz wrzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Nie możnawykluczyć, że zastosowanie produktu leczniczego Avasart może być związane zzaburzeniem czynności nerek, ponieważ walsartan jest antagonistą receptora angiotensynyII.

Inhibitory ACE oraz antagoniści receptora angiotensyny II nie powinni być jednocześniestosowani u pacjentów z nefropatią cukrzycową

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin - Aldosterone-system, RAAS).

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa

ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrejniewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układuRAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinnobyć prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta,takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściślemonitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnieinhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane: Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jegotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE. Z powodu brakudoświadczeń w zakresie jednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się tegoleczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłekontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennejzawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu.Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego nastężenie potasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasuw osoczu.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu:

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwasacetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ.

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZmoże nastąpić osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanieantagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzykapogorszenia się czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tegowzględu zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia, jak również zapewnienieodpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Inne

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcjiz walsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid,digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-

aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów

receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania

zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia

czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z

grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)w trakcie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jestprzeciwwskazane w trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Potwierdzone dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniuinhibitorów ACE w trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej niemożna wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak jest danych z kontrolowanychbadań epidemiologicznych dotyczących ryzyka AIIRA, niemniej podobne ryzyko możeistnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentekplanujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnienioweo ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzeniaciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząćalternatywne leczenie.

Stwierdzono, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksycznywpływ na płody (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i noworodki ludzkie (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) – patrz również punkt

5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”.

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolnebadania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunkuhipotonii (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Laktacja

Z uwagi na brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią,nie zaleca się produktu Avasart i preferuje alternatywne leki o lepiej ustalonym profilubezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodkówlub wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwaniaurządzeń mechanicznych w ruchu

Brak badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Avasart na zdolność prowadzeniapojazdów. Podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu należy wziąć pod uwagę, że mogą wystąpić zawroty głowy i uczucie zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczymogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem byłaporównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jegowłaściwościom farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działańniepożądanych nie była związana z dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazanorównież związku z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu leku doobrotu i z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacjąukładów i narządów.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania(najczęstsze działania wymieniono w pierwszej kolejności) zgodnie z następującą

konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedynczeprzypadki. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanianiepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Dla wszystkich działań niepożądanych stwierdzonych po wprowadzeniu leku do obrotu iw badaniach laboratoryjnych nie jest możliwe ustalenie częstości ich występowania, dlategosą wymienione z określeniem częstości jako „nieznana”.

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, neutropenia,

małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyńZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia

bilirubiny w surowicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Uczucie zmęczenia

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentóww stanie po zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnegoprofilu bezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być tozwiązane z pierwotną chorobą pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentówz niewydolnością serca, są wymienione poniżej:

Niewydolność serca

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często HiperkaliemiaNieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicyZaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy, zawroty głowy związane z pozycją ciała

Niezbyt często Omdlenie, bóle głowy Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne

Nieznana Zapalenie naczyńZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowyNieznana Wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność i zaburzenia czynności nerek

Niezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Nieznana Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często osłabienie, uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych

działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do

ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu

medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za

pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów

Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i

Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301,

fax: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie produktu leczniczego Avasart może spowodować znaczne niedociśnienietętnicze, co może doprowadzić do obniżonego poziomu świadomości, zapaści krążenioweji (lub) wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkościobjawów; najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji naplecach i skorygować objętość krwi krążącej.

Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II (standard).Kod ATC: C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistąreceptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jestodpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny IIw osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowanyreceptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptoraAT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku doreceptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niżdo receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptoryhormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jakokininaza II), która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi nabrak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przy stosowaniu antagonistów receptoraangiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w których walsartan byłporównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamienniemniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywaliinhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchymkaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymującychwalsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowaniekaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie produktu Avasart pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenieciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnieniatętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe

utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawaniadziałanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni,

a maksymalny stopień osiąga w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałegoleczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanieprzeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego Avasart nie było związane z występowaniem tzw.nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano,że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. MicroAlbuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu(UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną(5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn)z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lubwysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi<120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95%przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3%(–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypinąpomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach.

W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej ocenyskuteczności walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniemtętniczym (ciśnienie krwi =150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia =102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyninyw surowicy =80 μmol/l). Przeprowadzono randomizację pacjentów do jednej z 3 dawekwalsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), a następnie prowadzono leczenie przez 30 tygodni.Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAEu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiłoznamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu początkowegoprzy leczeniu walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44%przy leczeniu walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%).Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenieUAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniemklinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralnościu 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wgNYHA) otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF<40% i średnicą wewnętrzną lewej komory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m2.Podstawowa terapia składała się z inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%),digoksyny (67%) i leków blokujących receptory β-adrenergiczne (36%). Średni okresobserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanuw badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu wykorzystano dwa pierwszorzędowepunkty końcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożonypunkt umieralności i chorobowości w niewydolności serca (czas do pierwszego incydentuchorobowego) zdefiniowany jako śmierć, nagła śmierć z reanimacją, hospitalizacjaz powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne leków inotropowych lubrozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.

Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonejwalsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią byłozmniejszenie o 27,5% (95% przedział ufności: 17% do 37%) ryzyka w czasie do pierwszejhospitalizacji w związku z niewydolnością serca (odpowiednio 13,9% i 18,5%). Wynikiwskazujące wyższość placebo (złożony punkt końcowy umieralności i chorobowościwynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupie leczonej walsartanem)

obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone trzema lekami:inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne i walsartanem.Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupie pacjentównieotrzymujących inhibitora ACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów umieralnośćz jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanemw porównaniu z placebo (95% przedział ufności: –6% do 58%) (odpowiednio 17,3% dlawalsartanu i 27,1% dla placebo), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości byłomniejsze o 44% (odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dla placebo). Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptoryβ-adrenergiczne umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupieleczonej walsartanem (21,8%) i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Złożone ryzykoumieralności i chorobowości był znacząco mniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo (odpowiednio 31,0% i 36,3%).W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonychwalsartanem stwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawówprzedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie,obrzęki i szmery oddechowe, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakośćżycia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, jak wykazała w punkcie końcowymzmiana w punktacji wg Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life w stosunku dostanu początkowego, w porównaniu z placebo. Frakcja wyrzutowa w punkcie końcowymu pacjentów leczonych walsartanem znacząco zwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewejkomory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalała w stosunku do stanu początkowegow porównaniu z placebo.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing

Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA

NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne

zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu

sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu

2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA

NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z

nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub)

wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy

zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub)

niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie

właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają

znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora

angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosowaćinhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular andRenal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodaniaaliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptoraangiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z

chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane zpowodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udarymózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupyplacebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowaniezdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po 2-4godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podaniawalsartanu z pokarmem pole pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny popodaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek zposiłkiem i w grupie przyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następujejednak klinicznie znamienne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan możnapodawać z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja:

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartanw dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.Biotransformacja:

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20%dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczuw małych stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit tenjest farmakologicznie nieczynny.

Wydalanie:

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerkiw moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnymklirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30%całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca

Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazieeliminacji walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników sąpodobne. Wartości AUC i Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawkiw klinicznym zakresie dawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę).Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnymwynosi około 4,5 l/h. Wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentówz niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano,aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnościąnerek i ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji

dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10ml/min). Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania lekuu pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlategowalsartan należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego jego usunięcie z krążeniaza pomocą dializy jest mało prawdopodobne.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci.Walsartan nie ulega istotniejszej biotransformacji. U pacjentów z niewydolnością wątrobyw stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC)w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże nie zaobserwowano korelacji międzystężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nieprzeprowadzono badań produktu leczniczego Avasart wśród pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniuwielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciążyi laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masyciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc.(w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek(erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczniezwiększone stężenie mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilięu samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc.(w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).U małp szerokonosych przy stosowaniu podobnych dawek zmiany były zbliżone, choćcięższe, szczególnie ze strony nerek, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującąrównież zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny.

W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.Stwierdzono, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniemwalsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnieu małp szerokonosych. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkachterapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie maodniesienia.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Powidon

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynianOtoczka: Hypromeloza 6cP Laktoza jednowodnaMakrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC//Aluminium po 7 tabletek w tekturowym pudełku.28 szt. - 4 blistry po 7 tabletek

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku dostosowania.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

POLFARMEX S.A.ul. Józefów 9 99-300 Kutno

Tel. 24 357-44-44

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16609

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOOBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

17.03.2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANYTEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO