CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Co-Valsacor, 320 mg + 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 320 mg walsartanu (Valsartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu(Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 88,83 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Jasnożółte, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie. Tabletkęmożna podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego u osób dorosłych.

Produkt złożony Co-Valsacor jest wskazany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana raz na dobę.

Zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników. W każdym przypadku dawkęposzczególnych składników należy zwiększać stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko niedociśnieniatętniczego i innych działań niepożądanych.

Jeśli jest to właściwe ze względów klinicznych, można zalecić bezpośrednią zmianę monoterapii napodawanie produktu złożonego, u pacjentów, u których monoterapia walsartanem lubhydrochlorotiazydem nie zapewnia prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, żedawkę poszczególnych składników dostosowano zgodnie z zaleceniami.

Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić reakcję kliniczną na produkt leczniczy Co-Valsacor; jeślikontrola ciśnienia tętniczego nie jest wystarczająca, dawkę produktu leczniczego można zwiększyćpoprzez zwiększenie dawki któregokolwiek ze składników do maksymalnej dawki 320 mg walsartanui 25 mg hydrochlorotiazydu.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze staje się wyraźne w ciągu 2 tygodni.

U większości pacjentów maksymalne działanie obserwuje się w ciągu 4 tygodni. Jednak, niektórzypacjenci mogą wymagać 4 do 8 tygodni leczenia. Należy mieć to na uwadze podczas zwiększaniadawki.

Jeśli po 8 tygodniach stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor w dawce 320 mg + 25 mg niewystąpi istotne działanie lecznicze, należy rozważyć podanie dodatkowego lub innego lekuprzeciwnadciśnieniowego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Co-Valsacor można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy popić wodą.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥30 ml/min). Ze względu nazawartość hydrochlorotiazydu, produkt leczniczy Co-Valsacor jest przeciwwskazany u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i bezmoczem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, bez cholestazy, dawkawalsartanu nie powinna być większa niż 80 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawkihydrochlorotiazydu. Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanie produktu leczniczego Co-Valsacor jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zżółciową marskością wątroby i cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor u dzieci w wieku poniżej 18 lat zewzględu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (punkty 4.4 i 4.6).

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza.- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), bezmocz.- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Valsacor z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Walsartan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatów uzupełniających potas, diuretykówoszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, któremogą zwiększyć stężenie potasu (heparyna, itp.). Zaleca się częste oznaczanie stężenia potasu wekrwi.

Hydrochlorotiazyd

Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, obserwowano hipokaliemię.Zaleca się częste kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, może wiązać się z hiponatremią izasadowicą hipochloremiczną. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają wydalanie magnezu zmoczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe zmniejszają wydalaniewapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

W przypadku każdego pacjenta leczonego diuretykami należy, w odpowiednich odstępach czasu,oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

Pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd należy obserwować, czy niewystępują u nich kliniczne objawy zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowaniadużych dawek diuretyków, w rzadkich przypadkach, po rozpoczęciu leczenia walsartanem ihydrochlorotiazydem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczeniaproduktem złożonym zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd należy wyrównać niedobór sodu i(lub) objętość krwi krążącej.

Pacjenci z ciężką, przewlekłą niewydolnością serca lub innymi chorobami z pobudzeniem układu

renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami enzymukonwertującego angiotensynę wiązało się ze skąpomoczem i (lub) postępującą azotemią oraz, wrzadkich przypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ocena pacjentów zniewydolnością serca lub pacjentów po zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniaćocenę czynności nerek. Brak doświadczeń dotyczących jednoczesnego leczenia walsartanem ihydrochlorotiazydem pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca. Dlatego też nie możnawykluczyć, że ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron stosowaniewalsartanu i hydrochlorotiazydu możne powodować zaburzenia czynności nerek. Produktuleczniczego Co-Valsacor nie należy stosować w tej grupie pacjentów.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego upacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicyjedynej czynnej nerki, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia mocznika we krwi i stężeniakreatyniny w surowicy u tych pacjentów.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu leczniczego Co-Valsacor nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z powodu zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Tak jak w przypadku wszystkich innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jestszczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty, zastawkidwudzielnej lub kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min, zmiana dawki niejest konieczna (patrz punkt 4.2). W czasie stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny ikwasu moczowego w surowicy.

Stan po przeszczepieniu nerki

Dotychczas brak doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Co- Valsacor u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, bez cholestazyprodukt leczniczy Co-Valsacor należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy ostrożnie podawać tiazydy,ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani igłośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; uniektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innychleków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Co-Valsacor u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy oraz nie należy ponowniepodawać produktu leczniczego Co-Valsacor tym pacjentom (patrz punkt 4.8).

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą wpływać na tolerancję glukozy i zwiększaćstężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą możebyć konieczna zmiana dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących.Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując okresowe i nieznacznezwiększenie stężenie wapnia w surowicy, bez znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Wyraźnahiperkalcemia może świadczyć o nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem testów czynnościprzytarczyc należy odstawić tiazydy.

Nadwrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło po zastosowaniu diuretyków tiazydowych (patrzpunkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanieleczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia diuretykiem, zaleca się ochronę miejsc narażonychna działanie promieni słonecznych lub sztucznych promieni UVA.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży.Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należyzastosować leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym bezpieczeństwiestosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić ijeśli to konieczne, zastosować alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Informacje ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje nadwrażliwościna innych antagonistów receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd sąbardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią lub astmą.

Jaskra ostra zamykającego się kąta

Stosowanie hydrochlorotiazydu, sulfonamidu, było związane z reakcją idiosynkrazji, powodującąostrą przemijającą krótkowzroczność i jaskrę ostrą zamykającego się kąta. Objawem jest nagłypoczątek pogorszenia ostrości widzenia lub ból oka, zazwyczaj występujący w ciągu kilku godzin dotygodnia od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona jaskra ostra zamykającego się kąta może doprowadzićdo trwałej utraty wzroku.

Leczenie początkowe polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnieniewewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy szybko rozważyć leczenie zachowawcze lubchirurgiczne. Czynniki ryzyka wystąpienia jaskry ostrej zamykającego się kąta mogą obejmowaćalergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowaniaukładu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać zmożliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Produkt leczniczy Co-Valsacor zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, żezasadniczo „nie zawiera sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu, jak i hydrochlorotiazydu

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Lit

Donoszono o przemijającym zwiększeniu stężenia litu w surowicy i nasileniu jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Zpowodu braku doświadczeń z jednoczesnym stosowaniem walsartanu i litu, nie zaleca się takiegoskojarzenia. Jeśli jednak jest ono konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu we krwi.

Jednoczesne stosowanie, które wymaga zachowania szczególnej ostrożności

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Produkt złożony zawierający walsartan i hydrochlorotiazyd może nasilać działanie innych lekówprzeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metylodopy, leków rozszerzających naczyniakrwionośne, inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), leków beta-adrenolitycznych, antagonistów wapnia oraz bezpośrednich inhibitorów reniny (DRI).

Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina)

Możliwe osłabienie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne iniewystarczające, aby wykluczyć ich stosowanie.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwasacetylosalicylowy (>3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ

W przypadku podawania antagonistów angiotensyny II i hydrochlorotiazydu jednocześnie zniesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), może wystąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Co-Valsacor iNLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy.Dlatego na początku leczenia zaleca się kontrolę czynności nerek oraz odpowiednie nawodnieniepacjenta.

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostraniewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Diuretyki oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli stosowanie leków posiadających wpływ na stężenie potasu z walsartanem jest konieczne, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Białka transportujące

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowegoOATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych danychjest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny,cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojowe narażeniena walsartan. Należy zachować odpowiednią ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenialeczenia skojarzonego tymi lekami.

Brak interakcji

W badaniach dotyczących interakcji leków nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanuz którąkolwiek z następujących substancji: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną,atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem. Digoksyna iindometacyna mogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, który jest jedną z substancjiczynnych produktu leczniczego Co-Valsacor (patrz interakcje związane ze stosowaniemhydrochlorotiazydu).

Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Jednoczesne stosowanie, które wymaga zachowania szczególnej ostrożności

Leki wpływające na stężenie potasu w surowicy

Działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu może być nasilone podczas jednoczesnego stosowanialeków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidów, środkówprzeczyszczających, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu, penicyliny G, kwasu salicylowego i jegopochodnych.

Jeśli leki te mają być stosowane jednocześnie z produktem złożonym zawierającym hydrochlorotiazydi walsartan, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Leki, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes

Z powodu ryzyka wystąpienia hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy podawać ostrożnie z lekami,które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, w szczególności z lekamiprzeciwarytmicznymi klasy Ia i klasy III oraz niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Leki wpływające na stężenie sodu w surowicy

Hiponatremiczne działanie leków moczopędnych może być nasilone podczas jednoczesnegostosowania leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, lekówprzeciwpadaczkowych, itp. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania tychleków.

Glikozydy naparstnicy

Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydy jako działanie niepożądanesprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy (patrzpunkt 4.4).

Sole wapnia i witamina D

Podawanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapniamoże nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowych lekówmoczopędnych z solami wapnia może powodować hiperkalcemię u pacjentów predysponowanych dowystąpienia hiperkalcemii (np. w przypadku nadczynności przytarczyc, nowotworu złośliwego lubstanów zależnych od witaminy D) poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina)Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki lekówprzeciwcukrzycowych.

Metforminę należy stosować ostrożnie z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej wywołanej przezmożliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tymhydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemizujące działanie diazoksydu.

Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i dlatego może byćkonieczna zmiana dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Może byćkonieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne podawanie diuretykówtiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstość występowania reakcjinadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne i inne leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowegoLeki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększać biodostępność diuretykówtiazydowych, prawdopodobnie w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego izmniejszenia szybkości opróżniania żołądka. Natomiast leki prokinetyczne, takie jak cyzapryd, mogązmniejszać biodostępność tiazydowych leków moczopędnych.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych spowodowanychprzez amantadynę.

Żywice jonowymienne

Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopednych, w tymhydrochlorotiazydu. Może to doprowadzić do niewystarczającego działania tiazydowych lekówmoczopędnych. Jednakże, zastosowanie dawki hydrochlorotiazydu co najmniej 4 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy potencjalnie może zminimalizować interakcje.

Leki cytotoksyczne

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych (np.cyklofosfamidu, metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe,takich jak pochodne kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i wystąpienia powikłań typu dny moczanowej.

Alkohol, barbiturany lub opioidy

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopednych z substancjami, które także mają działanieobniżające ciśnienie tętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności współczulnej ośrodkowego układunerwowego lub bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia krwionośne) może nasilaćniedociśnienie ortostatyczne.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów leczonych jednocześnie metylodopą i hydrochlorotiazydem.

Środki kontrastujące z zawartością jodu

U pacjentów z odwonieniem wywołanym diuretykami, istnieje zwiększone ryzyko ostrejniewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów zawierających jod. Przed ichpodaniem, pacjenta należy odpowiednio nawodnić.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas pierwszegotrymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecimtrymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznychdotyczących ryzyka związanego z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, podobneryzyko może występować również dla tej grupy leków. Jeśli kontynuacja leczenia AIIRAs nie jestkonieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe oustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAsnależy natychmiast odstawić i jeśli to konieczne, zastosować leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływna ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraznoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3).W przypadku, gdy narażenie na AIIRAs miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca sięwykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały AIIRAs, należy uważnie obserwować z powodu możliwościwystąpienia niedociśnienia (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działaniahydrochlorotiazydu, stosowanie go w drugim i trzecim trymestrze może niekorzystnie wpływać naperfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jakżółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu podczas karmienia piersią. Hydrochlorotiazydprzenika do mleka kobiet karmiących piersią. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczegoCo-Valascor w czasie karmienia piersią. Zalecane jest inne leczenie, o lepiej ustalonym profilubezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że niekiedy mogą wystąpić zawroty głowy lub uczuciezmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i wynikach badań diagnostycznych,występujące częściej w przypadku skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem niż w grupie zplacebo oraz pojedyncze zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej wedługklasyfikacji układów i narządów. Podczas leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydemmogą wystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników stosowanych w monoterapii,których nie obserwowano w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane są pogrupowane według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych,zgodnie z następującą definicją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często(≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstośćnie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia

walsartanu i hydrochlorotiazydu

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko Zawroty głowyNiezbyt często Parestezja

Nieznana Omdlenie Zaburzenia oka

Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Szum uszny Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często NiedociśnienieZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często Kaszel

Nieznana Niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko BiegunkaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często Ból mięśniBardzo rzadko Ból stawówZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerekZaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podaniaNiezbyt często ZmęczenieBadania diagnostyczne

Nieznana Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy,

zwiększone stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, neutropenia

Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej po zastosowaniu poszczególnych substancji czynnychproduktu leczniczego mogą również występować w przypadku stosowania skojarzenia walsartanu ihydrochlorotiazydu, nawet, jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniuleku do obrotu.

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walsartanu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/ alergiczne, w tym choroba

posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększone stężenie potasu w surowicy, hiponatremiaZaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyń

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczyniowy, wysypka, świąd

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność nerek

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem

hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd przez wiele lat był powszechnie stosowany, często w dawkach większych niżzawarte w produkcie leczniczym Co-Valsacor. U pacjentów leczonych diuretykami tiazydowymi wmonoterapii, w tym hydrochlorotiazydem, obserwowano następujące działania niepożądane:

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak

podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość, czasami z plamicą

Bardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego

Nieznana Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Hipokaliemia, zwiększone stężenie lipidów we krwi (zwłaszcza podczas stosowania większych

dawek)

Często Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia Rzadko Hiperkalcemia, hiperglikemia, cukromocz i

nasilenie zaburzeń metabolicznych w przebiegu cukrzycy

Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna Zaburzenia psychiczne

Rzadko Depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko Ból głowy, zawroty głowy, parestezja Zaburzenia oka

Rzadko Zaburzenia widzeniaNieznana Jaskra ostra zamykającego się kątaZaburzenia serca

Rzadko Zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyń

Często Niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko Niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często Utrata apetytu, łagodne nudności i wymioty Rzadko Zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,

biegunka

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność

nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Pokrzywka i inne postacie wysypkiRzadko Nadwrażliwość na światło

Bardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,

reakcje przypominające toczeń rumieniowaty skórny, ponowne uczynnienie tocznia rumieniowatego skórnego

Nieznana Rumień wielopostaciowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana Gorączka, osłabienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Kurcze mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często Impotencja

1Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC(patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co może prowadzićdo zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, z powodu przedawkowaniahydrochlorotiazydu mogą pojawić się takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak: nudności,senność, hipowolemia oraz zaburzenia elektrolitowe, którym towarzyszą zaburzenia rytmu sercai kurcze mięśni.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów,najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i niezwłocznieuzupełnić elektrolity i płyny.

Walsartan nie może być usunięty za pomocą hemodializy z powodu silnego wiązania z białkamiosocza, natomiast hydrochlorotiazyd można usunąć poprzez dializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA03

Walsartan+hydrochlorotiazyd

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemuleczeniu, z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce320 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnieniatętniczego po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 320mg + 25 mg (15,4/10,4 mmHg) lub walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg + 12,5 mg(13,6/9,7 mmHg) w porównaniu z walsartanem w dawce 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Statystycznie znaczącą różnicę w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano równieżpomiędzy dawkami 320 mg/25 mg i 320 mg/12,5 mg. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentówzareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg) nawalsartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/25 mg (75%) lub walsartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/12,5 mg(69%) w porównaniu z walsartanem 320 mg (53%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematemczynnikowym, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii,obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnieniatętniczego dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 320 mg + 12,5 mg (21,7/15,0mmHg) lub walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 320 mg + 25 mg (24,7/16,6 mmHg) wporównaniu z placebo (7,0/5,9 mmHg), jak również odpowiednimi monoterapiami, tj.hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg(14,5/10,8 mmHg) oraz walsartanem w dawce 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Ponadto, znacząco większyodsetek pacjentów zareagował (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg)po zastosowaniu walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 320/25 mg (85%) i walsartanu ihydrochlorotiazydu w dawce 320/12,5 mg (83%) w porównaniu z placebo (45%) i odpowiadającą immonoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazydem w dawce25 mg (66%) i walsartanem w dawce 320 mg (69%).

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego zawierającego walsartan ihydrochlorotiazyd wystąpiło zależne od dawek zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy występowało częściej u pacjentów, którym podawano 25 mghydrochlorotiazydu niż u tych, którym podawano 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanychbadaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem,działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszeniu stężenia potasu było osłabioneoszczędzającym potas działaniem walsartanu.

Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalnośćz powodów sercowo-naczyniowych jest obecnie nieznany. Badania epidemiologiczne wykazały, żedługotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodówsercowo-naczyniowych.

Walsartan

Walsartan po podaniu doustnym jest aktywnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II(AngII). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensynyII. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartanmoże stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie wstosunku do receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznejwobec receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż doreceptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lubkanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), nazywanego kininaząII, który przekształca Ang I do Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ walsartan nie mawpływu na ACE, ani nie nasila działania bradykininy lub substancji P, jest mało prawdopodobne, abypodczas stosowania antagonistów angiotensyny II występował kaszel. W badaniach klinicznych, wktórych porównywano walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu byłaznacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonychinhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów zsuchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanychprzyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05).

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego bez wpływu na tętno. U większości pacjentów, po podaniu pojedynczej dawki doustnej,działanie przeciwnadciśnieniowe następuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne staje się w ciągu 4-6godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od zażycia dawki. Podczaswielokrotnego podawania dawek, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego bez względu na dawkęosiągane jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii. Skojarzenie zhydrochlorotiazydem znacznie nasila działanie hipotensyjne.

Nagłe odstawienie walsartanu nie łączy się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani z innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejszawydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction withValsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2(średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek(kreatynina we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p < 0,001) o 42% (–24,2μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1%) po podaniu walsartanu i w przybliżeniu o 3% (–1,7μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9%) po podaniu amlodypiny, mimo podobnego obniżeniaciśnienia w obu grupach. W badaniu DROP dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu wzmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg),cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20–700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek(średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów losowo przydzielono do grupotrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), które podawano przez 30tygodni. Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu dla zredukowania UAE upacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamiennezmniejszenie UAE o 36% w stosunku do wartości początkowych podczas stosowania dawki 160 mgwalsartanu (95% przedział ufności: 22 do 47%) i o 44% podczas stosowania dawki 320 mg walsartanu(95% przedział ufności: 31 do 54%). Wykazano, że 160-320 mg walsartanu spowodowało klinicznieznamienne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi i cukrzycą typu 2.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesnezastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Miejsce działania diuretyków tiazydowych to głównie nerkowy kanalik kręty dystalny. Wykazano, żew korze nerkowej znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscemwiązania diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowychkanalikach krętych. Sposób działania tiazydów polega na hamowaniu symportu Na+Cl-, być możeprzez współzawodnictwo o miejsce dla jonu Cl-, co zaburza mechanizm wchłaniania zwrotnegoelektrolitów: bezpośrednio - zwiększa wydalanie sodu i chlorków, w ilościach w przybliżeniurównoważnych oraz pośrednio - przez zmniejszenie objętości osocza, które powoduje zwiększenieaktywności reninowej osocza, wydzielania aldosteronu i wydalania potasu z moczem orazzmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II,więc podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jestmniej wyraźne niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łącznądawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymiodpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98(95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno wprzypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia naHCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupękontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność międzyłączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało doOR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dlanajwiększych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan+hydrochlorotiazyd

Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30%, gdy jest on podawanyjednocześnie z walsartanem. Właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie są istotnie zmienionepodczas podawania z hydrochlorotiazydem. Interakcja ta nie ma wpływu na skojarzone stosowaniewalsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ kontrolowane badania kliniczne wykazały wyraźnedziałanie przeciwnadciśnieniowe, większe niż działanie uzyskiwane przez oddzielne podaniewalsartanu, hydrochlorotiazydu lub placebo.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-4godzin. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza narażenie (mierzone jakoAUC) na walsartan o około 40% i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od

około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie przyjmującejprodukt leczniczy z posiłkiem i w grupie przyjmującej go na czczo. Zmniejszeniu AUC nietowarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania leczniczego i dlatego walsartan możnapodawać zarówno z posiłkiem, jak i bez.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje, że walsartan nie jest w dużym stopniu dystrybuowany do tkanek. Walsartan silnie wiążesię z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.

Metabolizm

Walsartan nie ulega znaczącej biotransformacji, jedynie około 20% dawki wydalane jest w postacimetabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach (poniżej 10% polapod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki), przedewszystkim w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu, osoczowy klirens walsartanu wynosiokoło 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanuwynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest szybkie (tmax około 2 h). Zwiększenieśredniej powierzchni pola pod krzywą przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawki w zakresiedawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, o ile istnieje, maniewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi 70% popodaniu doustnym.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 l/kg.

Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40-70%), główniez albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około3-krotność stężenia w osoczu.

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Hydrochlorotiazyd jest wydalanyz osocza z okresem półtrwania wynoszącym w końcowej fazie eliminacji 6-15 godzin. Wielokrotnepodawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości kinetycznych, a dawkowanie razna dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaciniezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega na biernym przesączaniu i czynnym wydalaniu dokanalików nerkowych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco większe układowe narażenie nawalsartan niż u badanych w młodszym wieku; jednak nie wykazano, by było to istotne klinicznie.Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób wpodeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymizdrowymi ochotnikami.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu złożonego zawierającego walsartan ihydochlorotiazyd nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiemprzesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min.

Brak danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego walsartan ihydrochloriotazyd u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) ipacjentów poddawanych dializoterapii. Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może byćusunięty za pomocą dializy, podczas gdy hydrochlorotiazyd można usunąć tą drogą.

W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek zwiększa się średnie maksymalne stężeniehydrochlorotiazydu w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą, natomiast zmniejsza się tempowydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek,obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie AUC. Stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5)zaburzeniach czynności wątroby, narażenie na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniuze zdrowymi ochotnikami (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3). Choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykęhydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalna toksyczność skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym byłabadana na szczurach i małpach szerokonosych w badaniach trwających do sześciu miesięcy. Nieznaleziono dowodów, które wykluczałyby stosowanie leku w dawkach terapeutycznych u ludzi.

Zmiany wywołane przez takie skojarzenie w badaniach toksyczności przewlekłej najprawdopodobniejspowodowane były przez walsartan. Narządem docelowym w badaniach toksykologicznych byłynerki, na które wpływ był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów. Skojarzenietych substancji prowadziło do uszkodzenia nerek (nefropatia z bazofilią kanalikową, zwiększeniestężenia mocznika i kreatyniny w osoczu oraz potasu w surowicy, zwiększenie objętości moczu istężenia elektrolitów w moczu w przypadku stosowania dawki 30 mg/kg/dobę walsartanu +9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 10 + 3 mg/kg/dobę u małpach szerokonosych),prawdopodobnie związanego ze zmienioną hemodynamiką nerek. U szczurów dawki te odpowiadają0,9 i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) walsartanu i hydrochlorotiazyduwyrażonej w mg/m2. U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,3 i 1,2–krotnościMRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg).

Duże dawki walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrówczerwonokrwinkowych (zmniejszenie liczby erytrocytów, stężania hemoglobiny i wartościhematokrytu, w przypadku stosowania dawki 100 + 31 mg/kg/dobę u szczurów i 30 + 9 mg/kg/dobę umałp szerokonosych). U szczurów dawki te odpowiadają odpowiednio 3,0 i 12-krotności MRHDwalsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U małp szerokonosych dawki te odpowiadająodpowiednio 0,9 i 3,5-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (wobliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobęhydrochlorotiazydu i masę ciała pacjenta 60 kg).

U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka (podczas stosowania dawki30 + 9 mg/kg/dobę). Skojarzenie to doprowadziło również do hiperplazji tętniczek doprowadzającychw nerkach (podczas stosowania dawki 600 + 188 mg/kg/dobę u szczurów i 30 + 9 mg/kg/dobę u małpszerokonosych). U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,9 i 3,5-krotnościMRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i

73-krotności MRHD walsartanu i hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjętodoustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masę ciałapacjenta 60 kg).

Wymienione wyżej działanie wydaje się wynikać z farmakologicznych właściwości dużych dawekwalsartanu (blokada hamowania uwalniania reniny zależnego od angiotensyny II oraz pobudzeniekomórek wytwarzających reninę) i również odnosi się do inhibitorów ACE. Wyniki te wydają się niemieć znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.

Nie oceniano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego skojarzenia walsartanu ihydrochlorotiazydu, ponieważ brak dowodów świadczących o interakcji między tymi substancjamiczynnymi. Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, i niewykazały one działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego.

U szczurów toksyczne dawki walsartanu u matki (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży ilaktacji prowadziły do zmniejszenia przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnieniarozwoju (wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego) u potomstwa(patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg/dobę) są około 18-krotnie większe odmaksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę320 mg/dobę i masę ciała pacjenta 60 kg). Podobne wyniki uzyskano podczas stosowaniawalsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików. W badaniach nad rozwojemembrionalnym/płodowym (Segment II) podczas stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu uszczurów i królików nie wykazano działania teratogennego; zaobserwowano jednak toksycznedziałanie na płód połączone z toksycznym działaniem na matkę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaMagnezu stearynian Kroskarmeloza sodowaPowidon K-25

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 4000

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.