CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Donectil, 5 mg, tabletki powlekaneDonectil, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Donectil, 5 mg, tabletka powlekana:

Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu w postaci wolnej zasady.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 79,32 mg laktozy jednowodnej/tabletkę.

Donectil, 10 mg, tabletka powlekana:

Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu w postaci wolnej zasady.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 158,64 mg laktozy jednowodnej/tabletkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

5 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,5 mm.

10 mg: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,3 mm z rowkiem po jednej stronie. Liniapodziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Donectil stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia

w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Osoby dorosłe/osoby w podeszłym wieku

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Przyjmowanie dawki 5 mg/dobę należy kontynuować przez okres co najmniej jednego miesiąca w celu oceny wczesnej odpowiedzi klinicznej oraz w celu osiągnięcia stężenia stacjonarnego chlorowodorku donepezylu. Po jednomiesięcznej ocenie klinicznej leczenia dawką 5 mg/dobę można zwiększyć dawkę produktuDonectil do 10 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg.W badaniach klinicznych nie badano dawek wyższych niż 10 mg/dobę.

1

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko przy zapewnionej regularnej kontroli przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu.

W przypadku braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.

Po zaprzestaniu przyjmowania, obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Donectil.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdyż klirens donepezylu nie jest zmieniony w tym schorzeniu.

Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie donepezylu u pacjentów z łagodnym lubumiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno byćuzależnione od indywidualnej tolerancji leku. Brak danych dotyczących stosowania produktuu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ma wskazania do stosowania produktu Donectil u dzieci.

Sposób podawania

Donectil należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania chlorowodorku donepezylu u pacjentów z ciężkąpostacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajamizaburzeń pamięci (np. związanymi z procesami starzenia).

Znieczulenie: Chlorowodorek donepezylu, który jest inhibitorem cholinesterazy, może wzmagaćdziałanie leków pochodnych sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego dozwiotczenia mięśni.

Choroby układu krążenia: Działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może zwiększaćnapięcie nerwu błędnego i wpływać na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może byćto szczególnie istotne w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lubz zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowymlub przedsionkowo-komorowym.

Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. U tych pacjentów należy wziąć pod uwagęmożliwość wystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych.

2

Choroby układu pokarmowego: U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzeń przewodu pokarmowego, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidoweleki przeciwzapalne (NLPZ) należy zebrać dokładny wywiad dotyczący dolegliwości ze stronyukładu pokarmowego. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak wzrostuczęstości występowania choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowegow porównaniu z placebo.

Choroby układu moczowopłciowego: Chociaż cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, w badaniach klinicznych donepezylu takiego działania niezaobserwowano.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN): ZZN jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem,charakteryzującym się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego,zmianami stanu świadomości i zwiększeniem stężenia fosfokinazy kreatyniny w osoczu. Bardzorzadko zgłaszano przypadki ZZN związane ze stosowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentówstosujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawią się objawy charakterystyczne dla ZZN lub niewyjaśniona, wysoka gorączka bez dodatkowych objawów klinicznych ZZN, należy przerwać leczenie.

Choroby układu nerwowego: Napady drgawek: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność przy stosowaniu ich u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Należy unikać równoczesnego podawania chlorowodorku donepezylu z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go przyjmować pacjenci cierpiący na rzadkiedziedziczne schorzenia nietolerancji galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym

Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące występowania otępienia naczyniowego (ON): prawdopodobne ON oraz możliwe ON. Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu selekcji pacjentów,których otępienie jest związane wyłącznie z podłożem naczyniowym i wykluczenia pacjentówz chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dlachlorowodorku donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%) dla chlorowodorku donepezylu 10 mg i 7/199 (3,5%)dla placebo. W drugim badaniu wskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) dla chlorowodorkudonepezylu 5 mg, 3/215 (1,4%) dla chlorowodorku donepezylu 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo.W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%) dla chlorowodorku donepezylu5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań ONw grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupieprzyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów

3

pacjentów przyjmujących zarówno chlorowodorek donepezylu, jak i placebo, spowodowana byłaprzyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanej populacji (pacjenci w podeszłym wieku z chorobą naczyniową). Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowych ze skutkiem śmiertelnym lub bez skutku śmiertelnego nie wykazała różnicy w częstości występowania tych zdarzeń w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.

Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimerai innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888),wskazują, że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupachprzyjmujących chlorowodorek donepezylu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chlorowodorek donepezylu ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny lub digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z chlorowodorkiem donepezylu nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro stwierdzono, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 – 3A4 i, w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol mogą obniżać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znana wielkość działania hamującego lub indukującego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donezepylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo- mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-blokery mające wpływ naprzewodzenie pobudzeń w sercu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego natomiast stwierdzono szkodliwywpływ na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dlaczłowieka nie jest znane.

Donepezylu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Donepezyl jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jestwydzielany z mlekiem ludzkim. Brak jest wyników badań z udziałem kobiet w okresie laktacji.Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

Płodność

Patrz punkt 5.3.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4

Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, głównie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyldo prowadzenia pojazdów lub obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach są wymienione w poniższej tabeli i uszeregowane wg. klasyfikacji układów i narządów oraz wg. częstościwystępowania:

Układy/narządy Bardzo

częste

(≥1/10)

Częste

(≥1/100 do

<1/10)

Niezbyt częste

(≥1/1000 do

<1/100)

Rzadkie

(≥1/10000 do

<1/1000)

Bardzo

rzadkie

(< 1/10000)

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Przeziębienie

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Jadłowstręt

Zaburzenia

psychiczne

Omamy**

Pobudzenie**

Zachowanie

agresywne**

Niezwykłe sny

i koszmary

senne**

Zaburzenia

układu

nerwowego

Omdlenie*

Zawroty głowy

Bezsenność

Napady

drgawek*

Objawy

pozapiramidowe

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo- przedsionkowy

Blok przedsionkowo-komorowy

Zaburzenia

żołądka i jelit

Biegunka

Nudności

Wymioty

Dolegliwości

brzuszne

Krwawienie

z przewodu

pokarmowego

Wrzody

żołądka

i dwunastnicy

5

Zaburzenia

wątroby

i dróg żółciowych

Zaburzenia

czynności

wątroby, w tym

zapalenie

wątroby***

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Wysypka

Świąd

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Kurcze mięśni Rabdomioliza*

***

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Nietrzymanie

moczu

Zaburzenia

ogólne

i stany w miejscu

podania

Ból głowy Zmęczenie

Ból

Badania

diagnostyczne

Nieznaczny

wzrost stężenia

kinazy

kreatynowej

w surowicy

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

Wypadki

* U pacjentów, u których wystąpiło omdlenie lub napad drgawek należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4). ** Omamy, niezwykłe sny, koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały pod wpływem zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

*** W przypadkach zaburzeń czynności wątroby o niewyjaśnionej etiologii należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Donectil.

**** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłymzwiązku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania doDepartamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, e-mail:[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

6

4.9 Przedawkowanie

Szacunkowa mediana dawki śmiertelnej chlorowodorku donepezylu po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu odpowiednio 225 i 160 razy więcej niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierzątobserwowano zależne od dawki objawy stymulacji cholinergicznej, takie jak: zmniejszenie ruchówsamoistnych, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawkikloniczne, depresja oddechowa, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżonatemperatura powierzchni ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny,charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością,bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jestnarastające osłabienie mięśni, mogące doprowadzić do zgonu jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.

Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymująceczynności życiowe. Trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, jak np. atropina, mogą byćstosowane jako antidotum w przypadkach przedawkowania donepezylu. Zaleca się stopniowepodawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie, kolejne dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej. Opisywano atypowe reakcje w postaci zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca przy stosowaniu innych środków cholinomimetycznych podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, jak np. glikopirolan. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu chlorowodorku donepezylu i/lub jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw otępieniu, inhibitory acetylocholinesterazy, kod ATC: N06DA02.

Chlorowodorek donepezylu jest specyficznym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu biorącego udział w rozkładzie acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Chlorowodorek donepezylu jest in vitro ponad 1000 razysilniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującegogłównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobie Alzheimera, podawanie pojedynczych dawek dobowych chlorowodorku donepezylu w wysokości 5 mg i 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77.3% jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez chlorowodorek donepezylu koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-cog – skali o wysokiej czułości badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu chlorowodorku donepezylu na zmianę przebiegu podstawowego schorzenia neurologicznego. Nie można więc uważać, że chlorowodorek donepezylu ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby.

7

Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu badano w czterech kontrolowanych badaniach

z zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok.

W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano przy użyciu trzech kryteriów:skali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, CIBIC- Plus (Clinical Interview Based Impresion of Change with Caregiver Input) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza z uwzględnieniem opiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) – skali oceny zdolności do funkcjonowania w społeczeństwie i w domu, do kontynuowania zainteresowań, utrzymywania higieny osobistej.

Jako kryterium pozytywnej odpowiedzi pacjenta uznano: co najmniej 4 punktową poprawę stanu klinicznego w skali ADAS-Cog oraz brak pogorszenia w skali CIBIC i ADL/CDR.

Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotnąpoprawę (%)

Pacjenci, którzy

przystąpili do leczenia

(ITT)

Pacjenci, którzy ukończyli

badanie

n=365

n=352

Grupa przyjmująca placebo 10% 10%

Grupa przyjmująca Donepezyl 5 mg 18%* 18%*

Grupa przyjmująca Donepezyl 10 mg 21%* 22%**

* p<0,05 ** p<0,01

Chlorowodorek donepezylu wykazywał proporcjonalną do dawki pozytywną odpowiedź kliniczną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około 3-4 godzin po podaniudoustnym. Stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki.Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnychdawek raz na dobę prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan stacjonarnyjest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężeniechlorowodorku donepezylu w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia.

Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie chlorowodorku donepezylu.

Dystrybucja: Chlorowodorek donepezylu w około 95% wiąże się z białkami osocza. Nieznany jeststopień związania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-demetylodonepezylu. Nie przeprowadzono badań dystrybucji chlorowodorku donepezylu w różnych tkankach, jednak w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki

8

5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wyniki te sugerują, że chlorowodorek donepezylu i/lub jego metabolity pozostają w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni.

Metabolizm/Eliminacja: Chlorowodorek donepezylu jest wydalany w niezmienionej postaci z moczem, jak również metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego izotopem węgla 14C procentowy rozkład znakowanej dawki w osoczu był następujący: niezmieniony chlorowodorek donepezylu (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o aktywności podobnej do chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenek donepezylu (9%), 5- O-demetylodonepezyl (7%) i 5-O-demetylodonepezyl sprzężony z kwasem glukuronowym (3%).Około 57% całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano z moczu (17%w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% odzyskano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak jest danych wskazujących na obieg chlorowodorku donepezylu i/lub jego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

Okres półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.

Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie chlorowodorkudonepezylu w osoczu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki donepezylu u zdrowych osóbw wieku podeszłym ani u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym, jednak średnie stężenie w osoczu u tych pacjentów było zbliżone do wartości uzyskanych u młodych, zdrowych ochotników.

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali siępodwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego chlorowodorku donepezylu; AUC średnio o 48%, zaśCmax średnio o 39% (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania na zwierzątach eksperymentalnych wykazały, że związek wywieraniewiele działań poza zamierzonym działaniem farmakologicznym, którym jest stymulacjacholinergiczna. (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazywał działania mutagennego w testachmutagenności przeprowadzanych na komórkach bakterii i ssaków. W stężeniach, przekraczającychponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, a więc ewidentnie toksycznych dla komórek,obserwowano in vitro pojawienie się działania klastogennego. W teście mikrojądrowymwykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długoterminowe badania karcynogenności, zarówno u myszy, jak i u szczurów niewykazały działania onkogennego.

Chlorowodorek donepezylu nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działaniateratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnieprzewyższającej dawkę stosowaną u ludzi, wpływa nieznacznie na liczbę martwych urodzeńi przeżycie we wczesnym okresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

9

Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna,magnezu stearynian.

Otoczka:

Opadry White: HPMC 2910/hypromeloza 5 cP (E 464), tytanu dwutlenek (E171), glikolpropylenowy, talk.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium

Wielkości opakowań:

5 mg: 14, 28, 42, 56, 84, 98, 112 tabletek powlekanych.10 mg: 14, 28, 42, 56, 84, 98, 112 tabletek powlekanych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: 15140 10 mg: 15141

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 luty 2009

10

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 lipca 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Luty 2016

11