1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Etiagen XR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuEtiagen XR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuEtiagen XR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuEtiagen XR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuEtiagen XR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka 50 mg zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)Każda tabletka 150 mg zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)Każda tabletka 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)Każda tabletka 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)Każda tabletka 400 mg zawiera 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

50 mg: brązowe, obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Q 50” na jednej stronie.

150 mg: białe, obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Q 150” na jednej stronie.

200 mg: żółte, obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Q 200” na jednej stronie.

300 mg: jasnożółte, obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Q 300” na jednej stronie.

400 mg: białe, obustronnie wypukłe, podłużne tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem „Q 400” na jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Etiagen XR jest wskazany w:

 leczeniu schizofrenii

 leczeniu zaburzenie afektywnego dwubiegunowego:

o W leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia

afektywnego dwubiegunowego.

o W leczeniu epizodów dużej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego

dwubiegunowego.

o W zapobieganiu nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, którzy wcześniej odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną.

 leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją (ang. Major Depressive Disorder, MDD), jako terapia wspomagająca, jeśli odpowiedź na monoterapię

przeciwdepresyjną była mniej niż optymalna (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia,lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla każdego ze wskazań stosowane są różne schematy dawkowania, dlatego należy zapewnić, abypacjent otrzymał zrozumiałą informację dotyczącą dawkowania odpowiednio do jego choroby.

Dorośli:

W leczeniu schizofrenii i umiarkowanych do ciężkich epizodów manii związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym

Etiagen XR powinien być podawany co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dobowa dawka napoczątku leczenia wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka wynosi 600 mg nadobę, jednakże w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę.Dawkę należy dostosować w zakresie efektywnej dawki od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależnościod odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofreniidostosowanie dawki jest konieczne.

W leczeniu ciężkich epizodów manii związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowymEtiagen XR powinien być stosowany przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawkidobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg(dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowanododatkowych korzyści ze stosowania produktu leczniczego w grupie przyjmującej dawkę 600 mgw porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystnemoże być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przezlekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. U niektórychpacjentów, w przypadku obaw dotyczących tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwośćrozważenia zmniejszenia dawki do minimum, 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na terapię produktem leczniczym Etiagen XR w ostrej faziezaburzenia afektywnego dwubiegunowego, powinni kontynuować przyjmowanie produktuleczniczego Etiagen XR w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodówmaniakalnych, mieszanych lub depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.Dawka produktu leczniczego Etiagen XR może być dostosowana w zależności od odpowiedziklinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne jest, abyw terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużej depresjiEtiagen XR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50mg dnia 1. i 2. oraz 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanieprzeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej(z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną,paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną - patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii. Istniejezwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu produktu leczniczego w większychdawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynającleczenie od 50 mg na dobę. Potrzeba zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna byćoparta na indywidualnej ocenie stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu:W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym kwetiapinę w postaci tableteko natychmiastowym uwalnianiu, w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na produktleczniczy Etiagen XR, z podaniem równoważności całkowitej dawki dobowej raz na dobę. Koniecznemoże być indywidualne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Podobnie jak inne przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne produkty lecznicze, Etiagen XR należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym

okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego Etiagen XRi stosowanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u młodszych pacjentów.Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50%w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wiekuleczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększaćo 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancjipacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu dużej depresjidawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg nadobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynającod 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

Dzieci i młodzież:

Produktu leczniczego Etiagen XR nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat,ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne danez badań klinicznych z grupą kontrolną placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w postacio natychmiastowym uwalnianiu, przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek:

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Etiagen XR należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyleczenie należy rozpocząć od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg nadobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta naleczenie.

Sposób podawania

Etiagen XR powinien być podawany raz na dobę, bez pokarmu (co najmniej jedną godzinę przedposiłkiem). Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów izoenzymu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, lekiprzeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Etiagen XR jest wskazaniach w kilku wskazaniach, dlatego profil bezpieczeństwa powinien byćokreślony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającymu pacjentów z dużą depresją, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłychpacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na brak danych popierających stosowanie w tej grupie wiekowej.

Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilubezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działanianiepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt,zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i zapaść), lubmogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość) orazzidentyfikowano jedno działanie nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych(zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży wykryto również zmiany w testach czynnościtarczycy.

Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii z zastosowaniem kwetiapiny na wzrosti dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe implikacje na rozwój poznawczyi zachowawczy nie są znane.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną wśród dzieci i młodzieży stosujących kwetiapinę,podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniuz placebo, u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego:

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeńi samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasuwystąpienia znaczącej remisji. Jako że poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcejtygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpieniapoprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być zwiększone wewczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta.

Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzykazwiązanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane zezwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogąwspółistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powoduinnych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentówz ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza badań klinicznych z grupą kontrolną placebo nad przeciwdepresyjnymi produktamileczniczymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazałazwiększone w porównaniu z placebo ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25lat, stosujących przeciwdepresyjne produkty lecznicze.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowanialub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia,o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym stwierdzono zwiększone ryzykozachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną

w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% wzgl. 0%). U pacjentów z dużą depresjąbiorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodychpacjentów (poniżej 25. roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupieplacebo.

Ryzyko metaboliczne:

Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężeniaglukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) i stężeń lipidów, które obserwowano w badaniach klinicznych,w momencie rozpoczęcia terapii należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta. Podczas terapiinależy regularnie kontrolować zmiany tych parametrów. Pogorszenie się tych parametrów należyleczyć zgodnie z zasadami postępowania klinicznego (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe:

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród dorosłych pacjentów stosowaniekwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowychw porównaniu do grupy placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresjiw przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane sąz niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszychkilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki możebyć szkodliwe.

Dyskinezy późne:

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lubrozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy:

Leczenie kwetiapiną było związane z występowaniem senności i zbliżonych objawów, takich jakuspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodamidepresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji, objawy te występowałyzazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim nasilenie łagodne doumiarkowanego. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagaćczęstszych wizyt lekarskich podczas pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności, lub do czasupoprawy, a rozważenie przerwania leczenia może być konieczne.

Niedociśnienie ortostatyczne:

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększaniadawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentóww podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, ażzapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego.

Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układukrążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do niskiegociśnienia tętniczego. W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie albobardziej stopniowe dostosowywanie dawki. Dotyczy to szczególnie pacjentów z rozpoznaną chorobąukładu krążenia.

Zespół bezdechu sennego:

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentówprzyjmujących jednocześnie produkty o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy orazu pacjentów z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie lub którzy są narażeni na bezdech senny,takich jak osoby z nadwagą/otyłością lub płci męskiej, kwetiapinę należy stosować ostrożnie.

Napady drgawek:

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nic wykazano różnicy częstości występowania napadówdrgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na tematczęstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadkuinnych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, zalecana jest ostrożność podczas leczeniapacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny:

Złośliwy zespół neuroleptyczny związany był ze stosowaniem przeciwpsychotycznych produktówleczniczych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię,zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznegoi zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyny. W razie ich wystąpienia należy przerwać terapiękwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza:

W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczbaneutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilkumiesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Brak było wyraźnej zależności od dawki.Z doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, iż w niektórych przypadkach wystąpiłyzgony. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczba białych krwinek przedrozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Należy przerwaćstosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjentówpod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych infekcji oraz kontrolować liczbęneutrofilów (aż przekroczy 1,5 x 109/1) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie w przypadku braku ewidentnego czynnika (ów)predysponujących, należy rozważyć neutropenię i zastosować odpowiednie leczenie.

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wystąpienieobjawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (na przykładgorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym czasie w trakcie leczenia produktem leczniczymEtiagen XL. U tych pacjentów należy bezzwłocznie określić leukocytozę i bezwzględną liczbęneutrofilów (ang. absolute neutrofil count, ANC), szczególnie w przypadku braku czynnikówpredysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe):

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnychpodtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do działań niepożądanychodzwierciedlających przeciwcholinergiczne skutki jeżeli kwetiapina jest stosowana w zalecanychdawkach, jeżeli jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi działanieprzeciwcholinergiczne oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnieu pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym).Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów ze zdiagnozowaną obecnie lub z historiązatrzymania moczu w wywiadzie, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnościąjelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub wąskim kątemprzesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje:

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych takim jakkarbamazepina lub fenytoina znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących środki indukujące enzymy wątrobowe,terapię kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowaniakwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia terapii środkami indukującymi enzymy wątrobowe.Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe były

stopniowe, a w razie potrzeby należy zastąpić produktem leczniczym nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).

Masa ciała:

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała i należy monitorować tęzmianę i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania lekówprzeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia:

Obserwowano hiperglikemię i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującąsporadycznie kwasicą ketonową lub rzadko śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrzpunkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może byćczynnikiem predysponującym. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodniez przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimikolwiekprzeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować w kierunkurozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie,wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Należy okresowo kontrolować pacjentów z cukrzycą lubczynnikami ryzyka, pod kątem pogorszenia wyrównania glikemii. Należy regularnie kontrolowaćmasę ciała.

Lipidy:

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny (patrz punkt 4.8) obserwowano podwyższeniestężenia triglicerydów, cholesterolu LDL (lipoprotein małej gęstości, ang. Low density lipoproteins)oraz cholesterolu całkowitego, jak również obniżenie stężenia cholesterolu HDL (ang. High densitylipoproteins). Zmiany stężenia lipidów powinno być leczone, jeżeli jest istotne klinicznie.

Wydłużenie odstępu QT:

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego,nie obserwowano związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże, powprowadzeniu leku do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT w dawkach terapeutycznych(patrz punkt 4.8) oraz w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Tak jak w przypadku innychprzeciwpsychotycznych produktów leczniczych, należy zachować szczególną ostrożność podczasprzepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobą układu krążenia lub z wydłużeniem odstępu QTw wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapinyłącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT, orazrównoczesnego stosowania z neuroleptykami, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku,u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca,przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego:

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano kardiomiopatię i zapaleniemięśnia sercowego, jednak związek przyczynowy z kwetiapiną nie został ustalony. U pacjentówz podejrzeniem kardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego należy ponownie ocenić leczeniekwetiapiną.

Odstawienie leku:

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność,nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadmierna pobudliwość. Zalecane jeststopniowe odstawianie produktu leczniczego w czasie przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrzpunkt 4.8).

Nadużywanie i nieprawidłowe zastosowanie:

Były zgłaszane przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Przy przepisywaniu kwetiapinyu pacjentów z historią nadużywania alkoholu lub stosowania narkotyków może być koniecznezachowanie ostrożności.

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu zmian otępiennych:Kwetiapina nie jest zarejestrowana do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu choróbotępiennych.

W badaniach klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, obserwowano około trzykrotnywzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem, w którejstosowano niektóre atypowe przeciwpsychotyczne produkty lecznicze. Mechanizm odpowiedzialny zapodwyższenie ryzyka nie jest znany. Zwiększenia ryzyka nie daje się wykluczyć w przypadkustosowania innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych oraz w innych populacjachpacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzykaudaru mózgu.

Metaanaliza badań nad atypowymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi wykazała,że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia są obciążeniwyższym ryzykiem zgonu w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z grupąkontrolną placebo, dotyczących tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakreswiekowy: 56–99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5%w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Pacjenci objęci tymi badaniami umierali z różnychprzyczyn, które były spójne z oczekiwaniami dla tej populacji.

Zaburzenia połykania:

W trakcie stosowania kwetiapiny obserwowano dysfagię (patrz punkt 4.8). Należy ostrożnie stosowaćkwetiapinę u pacjentów z ryzykiem rozwoju zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit:

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowanozaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Obejmuje to zgony pacjentów, którzy byli w grupiepodwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, które otrzymywali jednocześniewiele leków zmniejszających ruchliwość jelit i (lub) nie zgłaszali objawów zaparcia. Pacjenciz niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ):

Zgłaszano przypadki ŻChZZ podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych.Ze względu na to, że u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi częstowystępują nabyte czynniki ryzyka żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, przed i podczasleczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka takich zaburzeńi stosować środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki:

Zapalenie trzustki było obserwowane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu. W badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, stwierdzanou wielu pacjentów obecność czynników ryzyka mających związek z zapaleniem trzustki, takich jakzwiększony poziom triglicerydów (patrz punkt 4.4 lipidy), kamienie żółciowe oraz spożywaniealkoholu, chociaż nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka.

Dodatkowe informacje:

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i soli półsodowej kwasu walproinowego lublitu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakżeskojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanieaddycyjne w 3. tygodniu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożnośćpodczas podawania produktu leczniczego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniuna ośrodkowy układ nerwowy, jak również z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem w głównej mierze odpowiedzialnym za przemianykwetiapiny katalizowane przez cytochrom P450. W badaniu dotyczącym interakcji, w grupiezdrowych ochotników, równoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem,będącym inhibitorem enzymu CYP3A4, prowadziło do pięcio- do ośmiokrotnego wzrostu wartościpola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. area under the curve, AUC) kwetiapiny. Na tejpodstawie wykazano, że przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitoramiCYP3A4. Nie zaleca się także spożywania soku z grejpfruta podczas terapii kwetiapiną.

W badaniu dotyczącym stosowania wielu dawek u pacjentów, w celu oceny właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny stosowanej przed i w trakcie leczenia karbamazepiną (znanymczynnikiem indukującym enzymy wątrobowe), równoczesne stosowanie karbamazepiny w sposóbznaczący zwiększało klirens kwetiapiny. Ten wzrost klirensu prowadził do zmniejszenia ekspozycji nakwetiapinę (mierzonej na podstawie wartości AUC), średnio do około 13% ekspozycji w przypadkustosowania kwetiapiny w monoterapii. Pomimo tego, w pewnej grupie pacjentów zauważono bardziejwyraźne efekty działania. W wyniku tych interakcji może dojść do uzyskania niższego stężenia wekrwi, co może niekorzystnie wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Równoczesne podawaniekwetiapiny razem z fenytoiną (kolejnym czynnikiem indukującym enzymy mikrosomalne) prowadziłodo znacznego podwyższenia klirensu kwetiapiny o około 450%. W grupie pacjentów zażywającychprodukt leczniczy o działaniu indukującym enzymy wątrobowe, rozpoczęcie terapii kwetiapinąpowinno następować wyłącznie wówczas, jeżeli lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapinyprzewyższają ryzyko odstawienia induktora enzymów wątrobowych. Ważną kwestią jest, abyjakakolwiek zmiana substancji indukującej była prowadzona stopniowo, a jeżeli to konieczne, należyją zamienić na substancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wynikurównoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych – imipraminy (znany inhibitor CYP 2D6) lubfluoksetyny (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wynikurównoczesnego stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych – rysperydonui haloperydolu. Równoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny było przyczyną zwiększeniaklirensu kwetiapiny o około 70%.

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały zmianom w wyniku równoczesnego stosowania cymetydyny.

Właściwości farmakokinetyczne soli litu nie ulegały zmianom w wyniku równoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłużonymuwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentówz ostrą manią, obserwowano większą częstość objawów powiązanych z działaniami pozapiramidowymi (w szczególności drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała w grupie stosującejjako dodatkowe leczenie lit, w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 5.1).

Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny podczas jednoczesnego stosowanianie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. W retrospektywnym badaniu dzieci i młodzieży,którzy otrzymywali walproinian, kwetiapinę, lub oba leki, obserwowano większą częstość

występowania leukopenii i neutropenii w grupie stosującej terapię skojarzoną w porównaniuz grupami stosującymi monoterapię.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji z powszechnie stosowanymi produktamileczniczymi działającymi na układ krążenia.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogąpowodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testów immunoenzymatycznych na metadoni trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne u pacjentów, którzy przyjmowali kwetiapinę. Zaleca siępotwierdzenie wątpliwych wyników immunoenzymatycznych badań przesiewowych, stosującodpowiednią technikę chromatografii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba publikowanych danych ze stosowania w czasie ciąży (od 300 do 1000 ciąż),

w tym indywidualne raporty i pewne badania obserwacyjne nie wskazują na zwiększone ryzykowystąpienia wad rozwojowych z powodu stosowania kwetiapiny. Jednakże, na podstawie wszystkichdostępnych danych, nie można sformułować ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapina powinna być stosowanaw ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko.

Trzeci trymestr

Noworodki eksponowane na działanie przeciwpsychotycznych produktów leczniczych (w tymkwetiapiny) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych,włącznie z objawami pozapiramidowymi i (lub) objawami odstawienia, które mogą mieć różnenasilenie i czas trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, hipertonię, hipotonię, drżenia,senność, zaburzenia oddychania lub zaburzenia odżywiania. W związku z tym należy uważnieobserwować noworodki.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych sprawozdań dotyczących wydalaniakwetiapiny do mleka kobiecego, wydalanie kwetiapiny stosowanej w dawkach terapeutycznychwydaje się być zmienne. Ze względu na brak szczegółowych danych, należy podjąć decyzję, czyprzerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmieniapiersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi nie oceniono. U szczurów obserwowano efekty związane zpodwyższonym stężeniem prolaktyny, jednak nie są bezpośrednio istotne dla ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie na ośrodkowy układ nerwowy kwetiapina może niekorzystnie wpływać naczynności wymagające zdolności koncentracji u pacjentów. W związku z tym, w indywidualnychprzypadkach należy doradzać pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, doczasu ustalenia reakcji określonego pacjenta.

4.8 Działania niepożądane

Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych (≥10%) związanych ze stosowaniem kwetiapinynależą: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w ustach, objawy związanie z odstawieniem,wzrost stężenia trójglicerydów w osoczu, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcjiLDL), spadek stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobinyi objawy pozapiramidowe.

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną, podanow poniższej tabeli (Tabela 1) zgodnie z formatem zalecanym przez Council for InternationalOrganizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995)..

Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem:bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko(≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

układów i rzadko

narządów

Zaburzenia Obniżenie

krwi i układu stężenia

chłonnego

1, 28 1 26

Leukopenia , Neutropenia Agranulocytoza

obniżenie liczby Trombocytopenia,

hemoglobiny neutrofilów, niedokrwistość,

zwiększenie spadek liczby

liczby 13

płytek krwi

eozynofilów

Zaburzenia Nadwrażliwość (w Reakcje

układu tym skórne anafilaktyczne

immunologiczn reakcje

ego alergiczne)

Zaburzenia Hiperprolaktyne Obniżenie stężenia Nieprawidłow

endokrynologic mia15, obniżenie wolnego T324, e wydzielanie

zne stężenia Niedoczynność hormonu

całkowitego tarczycy21 antydiuretycz

T424, obniżenie nego

stężenia

wolnego T424,

spadek

całkowitego

stężenie T324,

wzrost stężenia

TSH24

Zaburzenia Zwiększenie Zwiększenie Hiponatremia19, Zespół

metabolizmu i stężenia apetytu, Cukrzyca1,5, metaboliczny29

odżywiania triglicerydów w zwiększenie Zaostrzenie

surowicy10,30 stężenia istniejącej

Zwiększenie glukozy do cukrzycy

stężenia poziomów

cholesterolu hiperglikemiczn

całkowitego ych6,30

(głównie frakcji

LDL)11,30

Zmniejszenie

stężenia frakcji

HDL

cholesterolu17,30

, zwiększenie

masy ciała8,30

Zaburzenia Przykre sny i Somnambulizm i

psychiczne koszmary senne związane z nim

myśli i reakcje takie, jak

zachowania mówienie przez sen

20 oraz zaburzenie

samobójcze

odżywiania

związane ze snem

Zaburzenia Zawroty Dyzartria Napady drgawek1,

układu głowy4,16 zespół

nerwowego senność2,16, bóle niespokojnych

głowy objawy nóg, dyskineza

pozapiramidow późna1,5, omdlenia

1, 21 4,16

Zaburzenia Tachykardia4, Wydłużenie

serca kołatania serca23 odstępu QT1,12,18,

bradykardia32

Zaburzenia oka Zaburzenie

Częstość nieznana

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Suchość błon

śluzowych jamy

ustnej

Ortostatyczne

spadki ciśnienia

tętniczego4,16

23 Nieżyt błony

Duszność

śluzowej nosa

Zaparcia,

niestrawność,

wymioty25

Zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

w surowicy

krwi (AlAT)3,

zwiększenie

aktywności

gamma-GT3

Zaburzenia

połykania7

Zwiększenie

aktywności

aminotransferaz w

surowicy krwi

(AspAT)

Żylna choroba

zakrzepowo-

zatorowa1

Zapalenie trzustki ,

niedrożność jelit

Żółtaczka 5,

zapalenie wątroby

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Obrzęk

naczyniorucho

wy5, zespół

Stevensa i

Johnsona5

Toksyczno-rozpływna

martwica naskórka,

rumień

wielopostaciowy,

Wysypka z

eozynofilią i

objawami

układowymi (DRESS)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Ciąża, połóg i

okres

okołoporodowy

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Objawy

1,9

odstawienia

Łagodna postać

astenii, obrzęk

obwodowy,

drażliwość,

gorączka

Zatrzymanie

moczu

Zaburzenia

czynności

seksualnych

Priapizm, mlekotok,

obrzęk piersi,

zaburzenia

miesiączkowania

Złośliwy zespół

neuroleptyczny1,

hipotermia

Rabdomioliza

Zespół odstawienia

leku u noworodków

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi14

1. Patrz punkt 4.4.

2. W ciągu pierwszych dwóch tygodni może dojść do wystąpienia senności, która najczęściej ustępuje w ciągu dalszego

leczenia kwetiapiną.

3. W pewnej grupie pacjentów, której podawano kwetiapinę, obserwowano bezobjawowe (aż do 3-krotności normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) w surowicy krwi lub gamma-glutamylotranspeptydazy w surowicy krwi. Te podwyższone aktywności enzymów miały zazwyczaj charakter odwracalny w trakcie kontynuowania leczenia kwetiapiną.

4. Tak jak w przypadku innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych o działaniu blokującym receptory alfa1- adrenergiczne, kwetiapina może często wywoływać objawy niedociśnienia ortostatycznego, przebiegającego z uczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u pewnych pacjentów z omdleniem, zwłaszcza podczas wstępnego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

5. Obliczenia dotyczące częstości tych działań niepożądanych oparto wyłącznie z danych po wprowadzeniu produktu w

postaci leczniczego o natychmiastowym uwalnianiu.

6. W przynajmniej jednym pomiarze stwierdzono stężenie glukozy na czczo ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub

przypadkowe stężenie glukozy ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

7. Nasilenie częstości zaburzeń połykania w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do grupy placebo obserwowano

wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

8. W oparciu o zwiększenie masy ciała o >7%. Występuje głównie w trakcie pierwszych tygodni prowadzenia terapii.

9. Poniższe objawy odstawienia obserwowano najczęściej w krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo dotyczących monoterapii, z oceną objawów z odstawienia takich, jak: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i pobudliwość. Częstość występowania tych działań niepożądanych w sposób znaczący zmniejszała się po 1 tygodniu od przerwania podawania produktu leczniczego.

10. Triglicerydy ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) albo ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w

wieku <18 lat), co najmniej jeden raz.

11. Cholesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) albo ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat), co najmniej jeden raz. Bardzo często obserwowano zwiększenie cholesterolu LDL o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana wśród pacjentów, u których wystąpiło takie zwiększenie wynosiła 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

12. Patrz tekst poniżej.

13. Płytki ≤ 100 x 109/l, co najmniej jeden raz.

14. W oparciu o raporty działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej nie był wiązane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

15. Stężenia prolaktyny (u pacjentów poniżej 18 roku życia): >20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) u kobiet.

16. Może prowadzić do upadków.

17. Cholesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet.

18. Częstość występowania u pacjentów ze zmianą odstępu QT od 450 ms do ≥450 ms, ze wzrostem o ≥30 ms. W badaniach klinicznych nad kwetiapiną, z grupą kontrolną placebo, średnia zmiana odstępu QT oraz częstość występowania u pacjentów, u których odstęp QT zwiększył się w znaczącym klinicznie stopniu, jest podobna u pacjentów stosujących kwetiapinę oraz u pacjentów przyjmujących placebo.

19. W jednym przypadku zmiana z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l.

20. Podczas stosowania kwetiapiny lub bezpośrednio po jej odstawieniu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

21. Patrz punkt 5.1

22. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i do ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet wystąpił co najmniej jeden raz u 11% pacjentów leczonych kwetiapiną we wszystkich badaniach, w tym w wydłużonych badaniach otwartych. U tych pacjentów, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w każdym momencie wynosiło -1,50 g/dl.

23. Objawy te często występowały z towarzyszącą tachykardią, zawrotami głowy, niedociśnieniem ortostatycznym i (lub) z chorobami serca / układu oddechowego.

24. Na podstawie zmiany od prawidłowego poziomu wyjściowego do potencjalnie istotnych klinicznie wartości w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich próbach. Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 są zdefiniowane jako <0,8 x LLN (pmol / l), a zmiana TSH wynosi> 5 mIU/l w dowolnym momencie leczenia. LLN oznacza dolną granicę zakresu wartości prawidłowych (ang. lower limit of normal).

25. W oparciu o zwiększoną częstość wymiotów pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

26. Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od >=1,5 x 10^9/l na początku do <0,5 x 10^9/l w dowolnym momencie podczas terapii oraz w oparciu o pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 10^9/l) i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4).

27. Na podstawie zmiany liczby od prawidłowej wartości początkowej do wartości potencjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów definiuje się jako >1x 10^9 krwinek/l w dowolnym momencie.

28. Na podstawie zmiany od prawidłowej wartości początkowej do wartości potencjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich badaniach. Zmiany liczby białych krwinek definiuje się jako ≤ 3X10^9 krwinek/l w dowolnym momencie.

29. Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych w postaci obserwowanego zespołu metabolicznego we wszystkich

badaniach klinicznych z kwetiapiną.

30. U niektórych pacjentów obserwowano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego: masy ciała, stężenie glukozy we krwi i lipidów (patrz punkt 4.4).

31. Patrz punkt 4.6

32. Może występować na początku leczenia i jest połączone z niedociśnieniem i (lub) omdleniami. Częstości na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych bradykardii i związanych z wydarzeniami we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Podczas stosowania neuroleptyków opisywano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowychzaburzeń rytmu, nagłych, niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca oraz wielokształtnegoczęstoskurczu komorowego (torsade de pointes), które uważa się za działania charakterystyczne dlatej grupy produktów leczniczych.

Dzieci i młodzież

Takie same działania niepożądane, jak wyżej opisane, dotyczące dorosłych, mogą występować takżeu dzieci i młodzieży. Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które częściej występowałyu dzieci i młodzieży (w przedziale wiekowym 10–17 lat) niż u dorosłych lub które w ogóle niewystępowały u dorosłych.

Tabela 2 Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, którewystępują w większej częstości niż u dorosłych, albo niezidentyfikowane w populacji dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem:bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do <1/100), rzadko (>1/10

000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często

Zaburzenia endokrynologiczne Zwiększenie stężenia prolaktynyZaburzenia metabolizmu i Nasilenie łaknieniaodżywiania

Zaburzenia układu nerwowego Objawy pozapiramidowe

3, 4 Omdlenia

Zaburzenia naczyniowe Wzrost ciśnienia tętniczego krwiZaburzenia układu oddechowego, Zapalenie błony śluzowejklatki piersiowej i śródpiersia nosaZaburzenia żołądka i jelit Wymioty

Zaburzenia ogólne i stany w 3

Rozdrażnienie

miejscu podania

1. Stężenia prolaktyny (u pacjentów poniżej 18 roku życia): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) u kobiet. U mniej niż 1% pacjentów wykazano zwiększenie stężenia prolaktyny > 100 μg/l.

2. W oparciu o znaczące klinicznie progi (wg kryteriów National Institutes of Health) lub wzrost skurczowego ciśnienia krwi ciśnienia o > 20 mm Hg lub wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi o > 10 mm Hg dla w dowolnym momencie, w dwóch (trwających od 3 do 6 tygodni) badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży.

3. Uwaga: częstość występowania jest taka sama jak u dorosłych, ale, w porównaniu z dorosłymi, nasilenie może być

związane z różnymi następstwami klinicznymi u dzieci i młodzieży. 4. Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na ogół, objawy przedmiotowe i podmiotowe są nasileniem działań farmakologicznych substancjiczynnej, tj. senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienie i działania przeciwcholinergiczne.Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawek, stanupadaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub)pobudzenia, śpiączki i zgonu. Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką chorobą układu krążenia mogą

być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia skutków przedawkowania. (patrz punkt 4.4.,Niedociśnienie ortostatyczne).

Leczenie przedawkowania

Nie ma specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia zawsze należyrozważać możliwość przedawkowania kilku różnych produktów leczniczych. Zaleca się wykonaćprocedury intensywnej opieki medycznej z ustaleniem i utrzymaniem drożności dróg oddechowych,zapewnieniem właściwej wentylacji i natlenowania, monitorowaniem i podtrzymywaniem czynnościukładu krążenia.

W oparciu o doniesienia z piśmiennictwa, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem oraz wyraźnymzespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą, 1–2 mg (pod stałą kontrolą EKG).Nie jest to zalecane jako standardowe leczenie, z powodu potencjalnego negatywnego wpływufizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli nie ma zaburzeńw EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku arytmii, jakiegokolwiek stopnia bloku sercalub poszerzenia odcinka QRS.

Wprawdzie nie badano zapobiegania przenikaniu substancji w przypadku przedawkowania, jednaknależy rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka w ciężkim zatruciu, jeśli to możliwe w ciągugodziny od spożycia. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W przypadkach przedawkowania kwetiapiny niedociśnienie tętnicze oporne na leczenie należy leczyćodpowiednimi środkami, takimi jak podawanie dożylne płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie w sytuacji blokady receptorów alfa wywołanej kwetiapiną.

Dokładny nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalnetętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż poprzedawkowaniu kwetiapiny w postaci IR.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie siębezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiedniądiagnostykę obrazową.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięciabezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny,kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym przeciwpsychotycznym produktem leczniczym. Kwetiapina i jej aktywnymetabolit w osoczu krwi człowieka, N-dealkilokwetiapina, działają na dużą grupę receptorówneuroprzekaźników. Kwetiapina oraz N-dealkilokwetiapina wykazują powinowactwo do receptorówmózgowych serotoniny (5HT2) oraz dopaminy (D1 i D2). Uważa się, że takie połączenieantagonistycznego oddziaływania na receptory, przy bardziej wybiórczym działaniu na receptory5HT2 w porównaniu do receptorów D2, ma związek z klinicznymi właściwościami przeciwpsychotycznymi i niewielkimi pozapiramidowymi działaniami ubocznymi kwetiapinyw porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Kwetiapina i N-dealkilokwetiapinawykazują brak istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale cechują się dużympowinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz alfa1-adrenergicznych, umiarkowanympowinowactwem do receptorów alfa2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niewielkie lub nie

wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina wykazujeumiarkowane do dużego powinowactwo do szeregu receptorów muskarynowych.Hamowanie działania NET i częściowa aktywność agonistyczna w miejscach 5HT1A przez N-dealkilokwetiapinę może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako lekuprzeciwdepresyjnego.

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności antypsychotycznej, takich jak testwarunkowanego unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, co mierzono metodamibehawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, oraz zwiększa stężenia metabolitu dopaminy, co jestneurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

W przedklinicznych badaniach predykcyjnych objawów pozapiramidowych, kwetiapina nieprzypomina standardowych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych i charakteryzuje sięatypowym profilem działania. Kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorówdopaminergicznych D2 w przypadku długotrwałego podawania. Kwetiapina w dawkach skutecznieblokujących receptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny. Po długotrwałympodawaniu, kwetiapina wykazuje wybiórcze działanie na układ limbiczny poprzez wywoływaniedepolaryzacyjnej blokady neuronów mezolimbicznych, lecz nie neuronów układu nigrostriatalnego,zawierających dopaminę. Po podaniu krótko- oraz długotrwałym kwetiapina wykazuje minimalnedziałanie dystoniczne u kapucynek (Cebus) uwrażliwionych działaniem haloperydolu lubnieotrzymujących uprzednio produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo terapii:

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniuklinicznym z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofrenią spełniających kryteria DSM-IV(ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) oraz jednym badaniu klinicznymz grupą kontrolną przyjmującą substancją czynną u pacjentów ze stabilną klinicznie schizofrenią,w którym kwetiapinę w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinęw postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu z grupą kontrolną placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmianaoceny w skali PANSS (ang. Positive and Negative Syndrome Scale) w momencie ukończenia badaniaw porównaniu do oceny w chwili włączenia do badania. Stosowanie kwetiapiny w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg na dobę, 600 mg na dobę i 800 mg na dobęskutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek 600 mg i 800 mg w porównaniu z dawką400 mg.

W 6-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z ocenązmiany produktu leczniczego, pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetekpacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np. przerwali udział w badaniu z powodu brakuskuteczności lub u których całościowa ocena w skali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej odwizyty randomizacyjnej w porównaniu do którejkolwiek wizyty. U pacjentów, których stanustabilizowano, stosując kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie na równorzędną dawkę dobowąkwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, stosowaną raz na dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym pacjentów z ustabilizowaną schizofrenią, którzy przez 16tygodni przyjmowali terapię podtrzymującą kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała większą skutecznośćw zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapinąw postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) niezaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. W szczególności, podczas długotrwałego

stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie wzrosła liczba zgłaszanych pozapiramidowych działań niepożądanych i przypadków zwiększenia masy ciała.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano monoterapię kwetiapiną w leczeniu epizodówmaniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większa skuteczność niżplacebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych, w 3. i 12. tygodniu leczenia. Znaczącą skutecznośćkwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo wykazanow kolejnym trzytygodniowym badaniu. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiupodawana była w dawkach w zakresie od 400 do 800 mg na dobę, a średnia dawka wynosiła około600 mg na dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z solą semisodową walproinianu lub litemw leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 i 6 tygodni sąograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Danewykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt addycyjny. Kolejne badanie nie wykazało efektuaddycyjnego w 3. tygodniu leczenia.

W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowymtypu I lub II, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobęwykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu wskaźnika w skali MADRS (ang.Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale).

W 4 dodatkowych badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-tygodniowejterapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebieguzaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I lub II, stosowanie kwetiapiny w postaci tableteko natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było znacząco skuteczniejsze niż placebow odniesieniu do odpowiednich wartości: średnia poprawa w skali MADRS i odpowiedź zdefiniowanajako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS, w porównaniu do wartościwyjściowych. Nie stwierdzono różnicy efektu pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinęw postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg a otrzymującymi dawkę 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu w dawce 300 lub 600 mg było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu doobjawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom z oceną kwetiapinyw połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymilub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrójstosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobęw dwóch dawkach podzielonych, w połączeniu z litem lub walproinianem.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłużonymuwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentówz ostrą manią, średnia poprawa w YMRS (ang. Young Mania Rating Scale - skala manii Younga)pomiędzy grupą z dodatkiem litu a grupą z dodatkiem placebo wynosiła 2,8 punktu, a różnica w %odpowiadających na leczenie (zdefiniowanych jako 50% wzrost w YMRS od wartości początkowej)wynosiła 11% (79% w grupie z dodatkiem litu wobec 68% w grupie z dodatkiem placebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) z oceną przeciwdziałania nawrotomu pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większąskuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń nastroju(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I. Zaburzenia nastroju obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupiestosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonejlitem. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie

kwetiapiną do zmiany terapii z kwetiapiny na lit, stwierdzono, że zmiana terapii nie była, jak sięwydaje, związana z wydłużeniem czasu do nawrotu zaburzeń nastroju.

Ciężkie epizody depresyjne w dużej depresji

Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowc) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatnaodpowiedź na przynajmniej jeden przeciwdepresyjny produkt leczniczy. Kwetiapina w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczeniewspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion, citalopram,duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagęnad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przezpoprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana w skali najmniejszych kwadratów (ang.lowest squares, LS) w stosunku do placebo: 2 – 3,3 punktu).

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia wspomagającego u pacjentówz dużą depresją. Jednakże, u pacjentów dorosłych ustalono długoterminową skuteczność orazbezpieczeństwo monoterapii (patrz poniżej).

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu w monoterapii, jednak należy podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym.

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapinyw monoterapii u pacjentów z dużą depresją, kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiustosowana w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo włagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez zmniejszenie punktacji ogólnej w skali MADRS(średnia zmiana LS w stosunku do placebo 2-4 punktów).

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymiustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu przezprzynajmniej 12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę w postacio przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub grupy placebo, przez okres do 52 tygodni. Średnia dawkakwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy z randomizacją wynosiła 177 mg nadobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę w postaci o przedłużonymuwalnianiu oraz 34,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66 do89 lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu,dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę, wykazała większą skuteczność niżplacebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wynikóww skali MADRS (średnia zmiana LS w stosunku do placebo -7,54). W tym badaniu pacjenci byliprzydzieleni losowo do grupy otrzymującej kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiuw dawkach 50 mg na dobę w dniach 1 .-3.; dawka mogła być zwiększona do 100 mg na dobę w 4.dniu oraz do 150 mg na dobę w 8. dniu. Następnie dawka mogła być zwiększana do 300 mg na dobę,zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka kwetiapiny w postacio przedłużonym uwalnianiu wynosiła 160 mg na dobę. Tolerancja na kwetiapinę w postacio przedłużonym uwalnianiu stosowanej raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciemobjawów pozapiramidowych (patrz punkt 4.8 i ,,Bezpieczeństwo kliniczne” poniżej), byłaporównywalna do obserwowanej u osób dorosłych (18–65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanychpowyżej 75. roku życia wynosił 19%.

Bezpieczeństwo stosowania

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofreniąi epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, skumulowanaczęstość objawów pozapiramidowych była podobna do obserwowanej w grupie placebo (schizofrenia:7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; epizody manii w zaburzeniu afektywnymdwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkotrwałych

badaniach z grupą kontrolną placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużą depresją i epizodamidepresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego u pacjentów leczonychkwetiapiną obserwowano większy odsetek objawów pozapiramidowych niż u pacjentówotrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, wśródpacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego,skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinęw porównaniu do 3,8% w grupie z placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupąkontrolną placebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawówpozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny i 3,2% w przypadku placebo.W krótkotrwałym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo dotyczącym monoterapiiu pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją, skumulowana częstość objawów pozapiramidowychwynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie placebo. W przypadku zarównoepizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, jak i dużej depresji,częstość pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń,dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchoweji sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych, badaniach z grupą kontrolną placebo (trwających od 3 do 8 tygodni)z ustalonymi dawkami (50 mg na dobę do 800 mg na dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masyciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dladawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kgu pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciałazwiększyła się o >7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% pacjentówleczonych placebo.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z litem i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiuw porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrąmanią wskazano, że połączenie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z litem powoduje więcejzdarzeń niepożądanych (63% wobec 48% w przypadku stosowania kwetiapiny o przedłużonymuwalnianiu w połączeniu z placebo). Wyniki bezpieczeństwa wykazały większą częstośćwystępowania objawów pozapiramidowych, u 16,8% pacjentów w grupie stosującej w skojarzeniu liti 6,6% w grupie stosującej w skojarzeniu placebo, z których większość to były drżenia, obserwowaneu 15,6% w grupie z litem w terapii skojarzonej i 4,9% w grupie z placebo w terapii skojarzonej.Częstość występowania senności była większa w grupie stosującej kwetiapinę o przedłużonymuwalnianiu w terapii skojarzonej z litem (12,7%) w porównaniu do grupy stosującej kwetiapinęo przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo (5,5%). Ponadto, większy odsetek w grupiepacjentów leczonych litem w skojarzeniu (8,0%) miał na koniec leczenia przyrost masy ciała (≥7%),w porównaniu do grupy pacjentów stosujących w skojarzeniu placebo (4,7%).

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwały od 4 do 36tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie randomizowany okres odstawienia,podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo.U pacjentów losowo przydzielonych do grupy stosującej kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciaław okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększeniemasy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów losowoprzydzielonych do stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia okresu z randomizacją 0,89 kg w porównaniu z wyjściowymokresem bez ślepej próby.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych ze strony naczyńmózgowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, z zastosowaniem kwetiapinyw monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów >1,5 x 109/l, częstość występowaniaprzynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 109/l wynosiła 1,9% w grupie pacjentów otrzymujących

kwetiapinę w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstośćwystępowania zmiany liczby neutrofilów w zakresie > 0,5 do <1,0 x 109/l była taka sama (0,2%)u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniachklinicznych (z grupą kontrolną placebo, otwartych, z grupą kontrolną przyjmującą inną substancjęczynną) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów > 1,5 x 109/l) częstość wystąpienia przynajmniejraz liczby neutrofilów <1,5 x 109/l wynosiła 2,9%, a liczby neutrofilów <0,5 x 109/l wynosiła 0,21%w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną.

Leczenie kwetiapiną było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy.Częstość występowania zmian w TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 2,7%w grupie placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie istotnych klinicznie zmianzarówno T3 lub T4 i TSH w tych badaniach była niewielka, a obserwowane zmiany stężeń hormonówtarczycy nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy. Zmniejszenie całkowiteji wolnej T4 były maksymalne w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszegozmniejszania podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanieleczenia kwetiapiną wiązało się z odwróceniem wpływu na całkowitą i wolną T4, niezależnie od czasutrwania leczenia.

Zaćma/zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym z oceną możliwości tworzenia się zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lubzaburzeniami schizoafektywnymi stosujących kwetiapinę (200–800 mg na dobę) w porównaniu dorysperydonu (2–8 mg na dobę) odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki niebył większy w grupie przyjmującej kwetiapinę (4%) w porównaniu do grupy stosującej rysperydon(10%), u pacjentów stosujących lek przez co najmniej 21 miesięcy.

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny były badane w trzytygodniowym badaniu klinicznymz grupą kontrolną placebo, dotyczącym terapii manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10–17 lat).Około 45% pacjentów z tej populacji miało dodatkowo zdiagnozowane ADHD. Dodatkowoprzeprowadzono 6-tygodniowe, badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo dotyczące schizofrenii(n=222 pacjentów, w wieku 13–17 lat). W obu badaniach pacjenci, którzy nie wykazywali odpowiedziklinicznej na leczenie kwetiapiną byli wykluczani z badania. Leczenie rozpoczynało się od dawki 50mg na dobę, w drugim dniu zwiększane było do 100 mg na dobę. Następnie dawka byładostosowywana do odpowiedniego sposobu leczenia (w manii 400–600 mg na dobę, w schizofrenii400–800 mg na dobę), zwiększając dawkę o 100 mg na dobę, dwa do trzech razy na dobę.

W badaniu nad leczeniem manii różnica średniej zmiany LS wskaźnika całkowitego YMRS (ang.Young Mania Rating Scale) od wartości początkowej (grupa substancji czynnej minus grupa placebo)wynosiła -5,21 po podawaniu kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę oraz -6,56 po podawaniukwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Wskaźniki odpowiedzi (poprawa YMRS o ≥50%) wynosiły64% w grupie kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie kwetiapiny w dawce 600 mg nadobę i 37% w ramieniu placebo.

W badaniu nad leczeniem schizofrenii różnica średniej zmiany LS wskaźnika całkowitego PANSS odwartości początkowej (grupa substancji czynnej minus grupa placebo) wynosiła -8,16 po podawaniukwetiapiny w dawce 400 mg na dobę oraz -9,29 w grupie kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę.Zarówno schemat z małą dawką kwetiapiny (400 mg na dobę), jak i schemat z dużą dawką (800 mg nadobę) był bardziej skuteczny pod względem odsetka pacjentów z odpowiedzią zdefiniowaną jakozmniejszenie ogólnego wskaźnika PANSS o ≥30%. Zarówno stosowanie w manii, jak i w większychdawkach w schizofrenii było związane z mniejszymi wskaźnikami odpowiedzi.

W trzecim krótkoterminowym badaniu z grupą kontrolną placebo w monoterapii kwetiapinąo przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z depresją w zaburzeniuafektywnym dwubiegunowym, skuteczność nie została udowodniona.

Brak danych na temat długotrwałego efektu albo zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkoterminowych opisanych powyżej badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z zastosowaniemkwetiapiny, odsetek objawów pozapiramidowych w grupie aktywnej w porównaniu z placebo wynosiłodpowiednio 12,9% w porównaniu z 5,3% w badaniu w schizofrenii, 3,6% w porównaniu z 1,1%w badaniu w manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, a 1,1% w porównaniu z 0%w badaniu w depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Odsetek przyrostu masy ≥7% odwyjściowej masy ciała w ramieniu czynnym w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio 17%w porównaniu z 2,5% w badaniach w schizofrenii i manii w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego oraz 13,7% w porównaniu z 6,8% w depresji w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego. Odsetek zdarzeń związanych ze samobójstwami w ramieniu aktywnymw porównaniu z placebo wynosił 1,4% w porównaniu z 1,3% w badaniu w schizofrenii, 1,0%w porównaniu z 0% w badaniu w manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz1,1% w porównaniu z 0% w badaniu w depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Podczas przedłużonej fazy badania po leczeniu depresji w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia samobójcze u dwóchpacjentów; jeden z tych pacjentów w chwili zdarzenia był leczony kwetiapiną.

Bezpieczeństwo długoterminowe

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano w 26-tygodniowym otwartym przedłużeniubadań krótkoterminowych (n = 380 pacjentów), z kwetiapiną stosowaną elastycznie w dawkach 400-800 mg/dobę. U dzieci i młodzieży obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego, zwiększenie apetytu,objawy pozapiramidowe oraz zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy krwi, które były zgłaszanez większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8).W odniesieniu do przyrostu masy ciała, przy uwzględnieniu normalnego wzrostu w dłuższejperspektywie, stosowano jako klinicznie istotną zmianę wzrost o co najmniej 0,5 odchyleniastandardowego od wartości początkowej wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI); 18,3%pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni spełniło to kryterium.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenia kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny w osoczu występują po około 6 godzinach od zastosowania kwetiapiny w postacio przedłużonym uwalnianiu (Tmax). Maksymalne stężenie molowe czynnego metabolitu, N-dealkilokwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż dodawki 800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapinyw postaci o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę i takiej samej dawki dobowejkwetiapiny fumaranu (kwetiapina w postaci o natychmiastowym uwalnianiu), podawanej dwa razy nadobę, jest porównywalna, ale maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w staniestacjonarnym. Porównując kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu do kwetiapiny o natychmiastowymuwalnianiu, AUC metabolitu – N-dealkilokwetiapiny jest mniejsze o 18%.

W badaniu z oceną wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogatyw tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postacio przedłużonym uwalnianiu, o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłkówwysokotłuszczowych na produkt leczniczy może być większy. W porównaniu do tego, lekki posiłeknie wywierał znaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, aby kwetiapina w postacio przedłużonym uwalnianiu przyjmowana była raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, przy czym po podaniu znakowanejradioaktywnie kwetiapiny, związki macierzyste w postaci niezmienionej wydalane są z moczemi kałem w mniej niż 5%.

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem układu enzymatycznego cytochromu P450biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. N-dealkilokwetiapina jesttworzona i eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.

Ustalono, że kwetiapina i wiele jej metabolitów (w tym N-dealkilokwetiapina) są słabymi inhibitoramiaktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie in vitrocytochromu CYP obserwowane było jedynie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niżobserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W oparciu o wyniki badań invitro, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekamipowodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromuP450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymycytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniamipsychotycznymi nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny wynosi odpowiedniookoło 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21%w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku.Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapinyw osoczu krwi wynosi <5% ilości wydalanej w moczu.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć:

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny u mężczyzn i kobiet nie różnią się.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30% do 50% w porównaniu z obserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek:

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególnewartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzonąniewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest główniemetabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby można się spodziewaćzwiększonego stężenia w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki(patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku od 10–12 lat oraz u 12 młodych osób, którepoddane były stabilnej terapii 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu,stosowanej dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężeniew osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (10–17 lat) było zbliżone doobserwowanego u pacjentów dorosłych, jednakże Cmax u dzieci było na poziomie wyższego końcazakresu obserwowanego u dorosłych. AUC i Cmax czynnego metabolitu, N-dealkilokwetiapiny, byływiększe i wynosiły odpowiednio około 62% i 49% u dzieci (10–12 lat) i odpowiednio około 28%i 14% u młodzieży (13–17 lat), w porównaniu z dorosłymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak dowodów na genotoksyczność w serii badań in vitro i in vivo. U zwierząt laboratoryjnych,w przypadku klinicznie istotnego poziomu ekspozycji obserwowano następujące odchylenia, którychdotychczas nie potwierdzono w długookresowych badaniach klinicznych:

U szczurów obserwowano odkładanie się barwnika w gruczole tarczowym, a u makaków jawajskichCynomolgus przerost komórek pęcherzyków tarczycy, zmniejszenie stężenia T3 w surowicy,zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek; u psówdochodziło do zmętnienia soczewki oka i zaćmy (patrz punkt 5.1).

W badaniu toksycznego wpływu na zarodki i płody, stwierdzono wzrost częstości skrzywieńw obrębie nadgarstka i kości stępu u płodów królika. Ten efekt występował w przypadku obecnościjawnych matczynych skutków, takich jak zmniejszenie przyrostu masy ciała. Efekty te były widoczneprzy dawkach stosowanych u matek podobnych lub nieco większych niż u stosowane maksymalnedawki terapeutyczne u ludzi. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

W badaniach płodności u szczurów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie płodności samcówi liczby przypadków ciąży urojonej, przedłużające się okresy międzyrujowe (diestrus), wzrostodstępów pomiędzy stosunkami oraz obniżony odsetek ciąży. Efekty te są związane ze zwiększonymstężeniem prolaktyny i nie mają bezpośredniego znaczenia dla ludzi ze względu na różnice gatunkowew hormonalnej kontroli rozrodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Hypromeloza 2910 Hypromeloza 2208

Celuloza mikrokrystalicznaSodu cytrynian bezwodnyMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza 2910 Makrogol/PEG 400 Polisorbat 80

Żelaza tlenek żółty (E172) (tylko 50 mg, 200 mg, 300 mg)Żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko 50 mg, 200 mg, 300 mg)Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko 50 mg, 300 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister 3 lata

Pojemnik HDPE 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

- Blister PVC/Aclar – Aluminium w tekturowym pudełku:

50 mg: 10, 10x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 30, 30x1 (dawka pojedynczaw perforowanym blistrze), 60 lub 60x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze); tabletkio przedłużonym uwalnianiu

150 mg: 30, 30x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 60, 60x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze); tabletki o przedłużonym uwalnianiu

200 mg: 10, 10x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 30, 30x1 (dawka pojedynczaw perforowanym blistrze), 60 lub 60x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 100 lub 100x1(dawka pojedyncza w perforowanym blistrze); tabletki o przedłużonym uwalnianiu

300 mg: 10, 10x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 30, 30x1 (dawka pojedynczaw perforowanym blistrze), 60 lub 60x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 100 lub 100x1(dawka pojedyncza w perforowanym blistrze); tabletki o przedłużonym uwalnianiu

400 mg: 10, 10x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 30, 30x1 (dawka pojedynczaw perforowanym blistrze), 60 lub 60x1 (dawka pojedyncza w perforowanym blistrze), 100 lub 100x1(dawka pojedyncza w perforowanym blistrze); tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

- Pojemnik HDPE zawierający 60 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Mylan Ireland LimitedUnit 35/36 Grange ParadeBaldoyle Industrial Estate, Dublin 13Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Etiagen XR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 22314Etiagen XR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 22315Etiagen XR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 22316Etiagen XR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 22317Etiagen XR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 22318

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 luty 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO