CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Flumycon, 5 mg/ml, syrop

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml syropu zawiera 5 mg flukonazolu (Fluconazolum). 5 ml syropu (1 miarka) zawiera 25 mg flukonazolu. 150 ml syropu (1 butelka) zawiera 750 mg flukonazolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Glicerol: 1 ml syropu zawiera 820 mg glicerolu.Sacharoza: 1 ml syropu zawiera 130 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Syrop

Bezbarwna, przezroczysta ciecz o zapachu truskawkowym

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Flumycon jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Flumycon jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:

• kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4);

• kokcydioidomikozy (patrz punkt 4.4);

• inwazyjne kandydozy;

• drożdżakowe zakażenie błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; • przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; • drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; • drożdżakowe zapalenie żołędzi; w sytuacji, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; • grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

• grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Flumycon jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym

zakażeniom:

• nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem

nawrotów;

• nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów

zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;

• nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); • zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

Flumycon jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt,

dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat

Flumycon stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła iprzełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiuzakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Flumycon można stosować jakoleczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowychu dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Produktu Flumycon nie należy stosować wleczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych.Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dobową dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza - Leczenie Dawka nasycająca: Zazwyczaj 6 do 8

kryptokokowego 400 mg pierwszej tygodni. W zakażeniach zapalenia opon doby. zagrażających życiu mózgowych Następna dawka: dawkę dobową można

200 mg do 400 mg na zwiększyć do 800 mg. dobę.

- Leczenie 200 mg na dobę. Nieograniczony czas

podtrzymujące stosowania w dawce w zapobieganiu dobowej 200 mg. nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów

z podwyższonym ryzykiem nawrotów

Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub

dłużej, w zależności odpacjenta. W niektórychzakażeniach, zwłaszczaw zapaleniu opon mózgowych, można

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę.Kandydozy Dawka nasycająca: Zalecana zwykleinwazyjne 800 mg pierwszej długość leczenia doby. zakażenia

Następna dawka: drożdżakowego krwi400 mg na dobę. wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym

wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii.

Leczenie kandydozy - Kandydoza jamy Dawka nasycająca: 7 do 21 dni (do czasubłon śluzowych ustnej 200 mg do 400 mg ustąpienia kandydozy pierwszej doby. jamy ustnej).

Następna dawka: 100 Można stosować dłużejmg do 200 mg na u pacjentów z ciężkimdobę. osłabieniem czynności układu

immunologicznego.

- Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 14 do 30 dni (do czasu 200 mg do 400 mg ustąpienia kandydozy

pierwszej doby. przełyku).

Następna dawka: Można stosować dłużej100 mg do 200 mg na u pacjentów z ciężkimdobę. osłabieniem czynności układu

immunologicznego.

- Występowanie 200 mg do 400 mg na 7 do 21 dni. drożdżaków w moczu dobę Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności układu immunologicznego.

- Przewlekła zanikowa 50 mg na dobę 14 dni

kandydoza

- Przewlekła kandydoza 50 mg do 100 mg na Do 28 dni. skóry i błon dobę Można stosować dłużej śluzowych u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności

układu immunologicznego.

Zapobieganie - Kandydoza jamy 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czasnawrotom ustnej dobę lub 200 mg stosowania u pacjentówdrożdżakowego 3 razy na tydzień. z przewlekłymzapalenia błony osłabieniem czynnościśluzowej u pacjentów układu zarażonych HIV, immunologicznegou których jest - Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czaszwiększone ryzyko dobę lub 200 mg stosowania u pacjentównawrotów 3 razy na tydzień. z przewlekłym

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

osłabieniem czynności układu immunologicznego

Kandydoza - Ostra drożdżyca 150 mg Pojedyncza dawka. narządów płciowych pochwy

- Drożdżakowe

zapalenie żołędzi

- Leczenie oraz 150 mg co trzeci Dawka podtrzymująca:

profilaktyka dzień, w sumie 3 6 miesięcy. nawracającej dawki (doba 1., 4. drożdżycy pochwy i 7.), a następnie

(4 lub więcej zakażeń dawka podtrzymująca w roku) 150 mg raz na tydzień

Grzybice skóry - Grzybica stóp 150 mg raz na tydzień 2 do 4 tygodni;

- Grzybica tułowia lub 50 mg raz na dobę. w grzybicy stóp może - Grzybica podudzi być konieczne - Drożdżyca skóry stosowanie do

6 tygodni.

- Łupież pstry 300 mg do 400 mg raz 1 do 3 tygodni.

na tydzień.

50 mg raz na dobę. 2 do 4 tygodni.

- Grzybica paznokci 150 mg raz na tydzień. Leczenie należy

(onychomykoza) kontynuować aż do

zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone.

Zapobieganie 200 mg do 400 mg Leczenie należyzakażeniom rozpocząć kilka dnidrożdżakowym przed spodziewanymu pacjentów początkiem neutropeniiz przedłużającą się i kontynuować przezneutropenią 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili

zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami

czynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym udzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu,na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazaniadawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należyustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny [ml/min] Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; wdniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio doklirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flumycon podaje się w pojedynczych dobowych dawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynnościnerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek(dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełnirozwinięta – patrz poniżej).

Noworodki, niemowlęta oraz dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia

- Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa:

6 mg/kg mc.

Następna dawka: 3

mg/kg mc. na dobę.

- Kandydozy inwazyjne

- Kryptokokowe zapalenie opon

mózgowych

- Leczenie podtrzymujące w celu

zapobiegania nawrotom

kryptokokowego zapalenia opon

mózgowych u dzieci z dużym

ryzykiem nawrotu choroby

Dawka: 6 do 12 mg/kg

mc. na dobę.

Dawka:6 mg/kg mc. na

dobę.

Dawka początkowa może być

stosowana w trakcie

pierwszego dnia leczenia w

celu szybszego osiągnięcia

stanu równowagi.

W zależności od ciężkości

schorzenia.

W zależności od ciężkości

schorzenia.

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia

- Zapobieganie zakażeniom

drożdżakami u pacjentów z

osłabioną odpornością

Dawka: 3 do 12 mg/kg

mc. na dobę.

W zależności od stopnia oraz

czasu trwania neutropenii

(patrz Dawkowanie u

pacjentów dorosłych).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jestleczenie kandydozy narządów płciowe u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosowaćtakie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia

Noworodki

(0 do 14 dni)

Noworodki

(od 15 do 27 dni)

Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u

niemowląt i dzieci należy podawać co

72 godziny

Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u

niemowląt i dzieci należy podawać co

48 godzin

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12 mg/kg

mc., podawanej co 72

godziny.

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12 mg/kg

mc., podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanuklinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jestkonieczna zmiana dawkowania.

Kapsułki należy połykać w całości niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu (patrz punkt 6.1).

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jestpodawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i sąmetabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol,pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%. Dlatego produktu Flumycon nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innychlokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceńdotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej takich jakparakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez cobrak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby.

Stosowanie produktu Flumycon wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, wtym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. Wprzypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku zcałkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działaniehepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu nawątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanieflukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimijak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie lekówmogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występująpowyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych lekówwydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jestprzeciwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Niewydolność nadnerczy

Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy. Może ona również wystąpić w wyniku stosowania flukonazolu, jednak jest to rzadko obserwowane.

Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym stosowaniem prednizonu opisano w punkcie

4.5. Wpływ flukonazolu na inne leki.

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jestsubstratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu ihalofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych,takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci z AIDSsą bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należyprzerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem zpowodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; wrazie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanieflukonazolu.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnieflukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymówCYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol wdawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Syrop Flumycon zawiera sacharozę (1 ml syropu zawiera 130 mg sacharozy) i dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tegoproduktu leczniczego.

Syrop Flumycon zawiera glicerol (1 ml syropu zawiera 820 mg glicerolu). Po przyjęciu dawki glicerolu większej niż 10 g (czyli większej niż 12 ml syropu) może wystąpić ból głowy, zaburzeniażołądkowe lub biegunka.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie

zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego

odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę,przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Skojarzone stosowanie z terfenadyną flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu.

Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko zaburzeń rytmu

typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu,

chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozyduw osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade depointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny,

chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo. Stosowanie chinidyny było związane zwydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko

kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego

działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzykokardiotoksyczności (wysłużony odstęp QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może spowodować wydłużenie

odstępu QT. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku łącznego zastosowania obuleków, zwłaszcza w przypadku zastosowania wysokich dawek flukonazolu (800 mg).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środkówostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC

flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyćmożliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną,lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przedprzeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianieflukonazolu.

Hydrochlorotiazyd. Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie

wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol,powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40 %. To zwiększenie nie powoduje konieczności zmiany dawkowania flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie diuretyki.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanyminhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Opróczzaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzykozwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4,stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas

jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz

alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie,

prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie

5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, anastępnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny inortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z

prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcusneoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przezA. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych

azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie zuwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmującychjednocześnie jako leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny lub indandionu i flukonazol należykontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki lekuprzeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam. Po podaniu doustnym midazolamu

flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanegodoustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwanaodpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamuobserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesnestosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwekontrolowanie pacjenta.

Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie

stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiarustężenia i (lub) od działania leku.

Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina,

amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200

mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie

stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócićszczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z

flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego

podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4,takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jakfluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta niewystępują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśliznacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lubrabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus oraz takrolimus)

Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego

leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8 krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez

inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku

hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować wskojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub)działania leku.

Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu

podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowaniedoustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie

warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenialosartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być

modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i

flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłączniemieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np.

naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta niewystępują działania niepożądane oraz objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacjadawkowania leków z grupy NLPZ.

Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne

stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania zfenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działaniafenytoiny.

Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem

wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC

ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnieotrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagęwystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku

hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w

surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu,glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężeniaglukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg

przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów,którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodówwystępuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawówtoksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu

stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności,prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.

Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego

leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie

worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby)oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost C oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI:

max

20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się

monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.

Zydowudyna. Flukonazol zwiększa C i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu

max

zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnegostosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%.Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18

zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące

stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu,duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kościąramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkamiflukonazolu (od 400 do 800 mg/dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzypodawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba żejest to bezwzględnie konieczne.

Flukonazolu w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, zwyjątkiem zakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersiąmożna kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Niezaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Flumycon na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów

głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Flumycon (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie

prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka,nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działanianiepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

Często Niezbyt często Rzadkoi narządów

Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość agranulocytoza,chłonnego leukopenia, trombocytopenia,

neutropenia Zaburzenia układu anafilaksja immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu zmniejszenie łaknienia hipercholesterolemia,i odżywiania hipertriglicerydemia, hipokaliemia

Zaburzenia psychiczne bezsenność, sennośćZaburzenia układu ból głowy drgawki, parestezje, drżenienerwowego zawroty głowy, zmiany smaku

Zaburzenia ucha zawroty głowyi błędnika pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

(patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT

(patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, wymioty, zaparcia, niestrawność,

biegunka, nudności wzdęcia, suchość w

jamie ustnej

Zaburzenia wątroby zwiększenie aktywności cholestaza (patrz punkt niewydolność wątrobyi dróg żółciowych aminotransferazy 4.4), żółtaczka (patrz (patrz punkt 4.4), alaninowej (patrz punkt punkt4.4), zwiększenie martwica komórek 4.4), aminotransferazy stężenia bilirubiny wątrobowych (patrz asparaginianowej (patrz (patrz punkt 4.4) punkt 4.4), zapalenie punkt 4.4), fosfatazy wątroby (patrz punkt alkalicznej we krwi 4.4), uszkodzenie (patrz punkt 4.4) komórek wątroby (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry wysypka (patrz punkt wysypka polekowa* toksyczne martwiczei tkanki podskórnej 4.4) (patrz punkt 4.4), oddzielanie się naskórka pokrzywka (patrz punkt (patrz punkt 4.4), zespół

4.4), świąd, zwiększona Stevensa-Johnsona potliwość (patrz punkt 4.4), ostra

uogólniona osutka

Klasyfikacja układów

Często Niezbyt często Rzadkoi narządów

krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie

Zaburzenia mięśniowo- ból mięśni szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia ogólne i stany zmęczenie, złew miejscu podania samopoczucie, astenia, gorączka

* W tym wysypka polekowa o stałym umiejscowieniu

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, zwyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne doobserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i

zachowania paranoidalne.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu.Kod ATC: J02 AC 01.

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotneogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującąpotem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem

cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu wosoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznieszczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a takżena endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum iParacoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwkogrzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniachklinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawkąflukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką orazkorzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii.Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepyo dużym MIC flukonazolu.

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepygrzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują siędużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivooraz skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli.

Stężenia graniczne

Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S</R>)

niezwiązane z

Lek

określonym

przeciwgrzybiczy Candida Candida Candida Candida Candida

gatunkiemA

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

S</R>

Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawiePK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nieustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność)osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie

z białkami jest małe (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i wplwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwierogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się wwarstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapiiwynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g.

Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć wpróbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrzpunkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki wkandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłużasię z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć zapomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnejsesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania zpojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków).Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku wtrakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lekstosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).

Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat)obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml, podczas podawania w dawkachjednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieściłsię w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła wprzybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badańfarmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średniopo ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyłosiedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30–131) w dniu 7. i 47godzin (zakres27–68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173–385) w dniu 1., zwiększało sięśrednio do 490 μg·h/ml (zakres 292–734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 μg·h/ml (zakres167–566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070–1470) w dniu 1. i zczasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510–2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres1040–1680) w dniu 13.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymującychpojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnie wartości AUC wyniosło 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax. Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niżwystępujące u ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawkazalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowanoczęstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia inieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś uniektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Glicerol

Kwas cytrynowy jednowodnySodu cytrynian Sacharoza

Aromat truskawkowyWoda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Okres ważności produktu leczniczego po pierwszym otwarciu opakowania wynosi 30 dni. Warunki przechowywania po otwarciu opakowania: przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywanie po otwarciu opakowania: patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z brunatnego szkła (typu III), zamknięta aluminiową zakrętką.

Do butelki dołączona jest łyżeczka miarowa z podziałką 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml i 5 ml.Butelka zawierająca 150 ml syropu umieszczona jest w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.