CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fluxemed, 20 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera fluoksetyny chlorowodorek, w ilości odpowiadającej 20 mg fluoksetyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde.

Kapsułki są koloru zielonego i białawego, z nadrukiem „FLX” i „MIL”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli:

Epizody dużej depresji.

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne.

Żarłoczność psychiczna (łac. Bulimia nervosa): fluoksetyna jest wskazana jako leczenie uzupełniającepsychoterapii w celu zmniejszenia napadów żarłoczności i częstości stosowania zabiegówprzeczyszczających.

Dzieci i młodzież w wieku 8 lat i powyżej:

Epizody depresji umiarkowane do ciężkich, jeśli objawy depresji nie ustępują po 4-6 sesjachpsychoterapii. U dzieci i młodych osób z depresją o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiegoleczenie przeciwdepresyjne należy stosować tylko w połączeniu z jednoczesną terapią psychologiczną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Epizody dużej depresji: dorośli i osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka wynosi 20 mg na dobę.Dawkowanie należy rewidować i w razie konieczności dostosowywać w ciągu 3-4 tygodni odrozpoczęcia leczenia, jeśli takie postępowanie jest właściwe klinicznie. Chociaż podczas stosowaniawiększych dawek ryzyko potencjalnych działań niepożądanych u niektórych pacjentów może byćzwiększone, w przypadku niedostatecznej odpowiedzi na dawkę 20 mg, można stopniowo zwiększyćdawkę do maksymalnie 60 mg (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki należy przeprowadzaćostrożnie, indywidualnie u każdego pacjenta, starając się utrzymać najmniejszą dawkę skuteczną.

U pacjentów z depresją leczenie powinno trwać wystarczająco długo, co najmniej 6 miesięcy, tak aby zapewnić ustąpienie objawów.

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne: dorośli i osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka wynosi20 mg na dobę. Chociaż podczas stosowania większych dawek ryzyko działań niepożądanych

u niektórych pacjentów może być zwiększone, w przypadku niedostatecznej po 2 tygodniachodpowiedzi na dawkę 20 mg, można stopniowo zwiększyć dawkę do maksymalnie 60 mg.

Jeżeli nie obserwuje się poprawy w ciągu 10 tygodni, należy ponownie rozważyć zasadność leczeniafluoksetyną. W przypadku uzyskania korzystnej odpowiedzi terapeutycznej, leczenie możnakontynuować w dawce dostosowanej do indywidualnych potrzeb pacjenta. Mimo brakusystematycznych badań pozwalających odpowiedzieć na pytanie, jak długo należy stosować leczeniefluoksetyną, ze względu na przewlekły charakter zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych wydaje się, żeu pacjentów wykazujących odpowiedź terapeutyczną kontynuacja leczenia ponad 10 tygodni jestuzasadniona. Dostosowanie dawki należy przeprowadzać ostrożnie, indywidualnie u każdegopacjenta, starając się utrzymać najmniejszą dawkę skuteczną. Należy okresowo oceniać koniecznośćdalszego leczenia. Niektórzy lekarze zalecają równoczesne stosowanie psychoterapii behawioralneju pacjentów, którzy dobrze reagują na leczenie farmakologiczne.

Nie wykazano długotrwałej (powyżej 24 tygodni) skuteczności leczenia zaburzeń obsesyjno- kompulsyjnych.

Bulimia nervosa: dorośli i osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka wynosi 60 mg/dobę. Niewykazano długotrwałej skuteczności (powyżej 3 miesięcy) w leczeniu żarłoczności psychicznej.

Wszystkie wskazania: zalecana dawka może być zwiększana lub zmniejszana. Dawki powyżej 80 mg na dobę nie były systematycznie oceniane.

Dzieci i młodzież - Dzieci i młodzież w wieku 8 lat i powyżej (epizody depresji umiarkowane dociężkich): leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem specjalisty, on też powinien je monitorować.Dawka początkowa wynosi 10 mg. Dawkę należy dostosowywać ostrożnie, indywidualnie u każdegopacjenta, starając się utrzymać najmniejszą dawkę skuteczną.

Po 1-2 tygodniach dawkę można zwiększyć do 20 mg/dobę. Doświadczenie z badań klinicznychdotyczące dawek dobowych większych niż 20 mg jest minimalne. Dane dotyczące leczenia trwającegopowyżej 9 tygodni są ograniczone.

Dzieci o mniejszej masie ciała: ze względu na większe stężenia w osoczu u dzieci o mniejszej masie ciała, działanie terapeutyczne można uzyskać po zastosowaniu mniejszych dawek (patrz punkt 5.2).

U pacjentów pediatrycznych, którzy odpowiadają na leczenie, po upływie 6 miesięcy należy ocenićkonieczność dalszego leczenia. Jeżeli po 9 tygodniach nie występuje poprawa kliniczna, należyponownie rozważyć konieczność leczenia.

Osoby w podeszłym wieku: zalecana jest ostrożność podczas zwiększania dawki, a dawka dobowa niepowinna na ogół być większa niż 40 mg. Zalecana maksymalna dawka wynosi 60 mg na dobę.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2) lubu pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą potencjalnie wykazywać interakcjez fluoksetyną (patrz punkt 4.5) należy rozważyć zmniejszenie dawki lub częstości podawaniaproduktu (np. 20 mg co drugi dzień).

Objawy odstawienia obserwowane po przerwaniu stosowania fluoksetyny: należy unikać nagłegoprzerywania leczenia. Jeśli leczenie fluoksetyną ma być przerwane, należy stopniowo zmniejszaćdawkę przez okres co najmniej 2 tygodni, aby zmniejszyć ryzyko reakcji odstawienia (patrz punkt 4.4i punkt 4.8). Jeżeli po zmniejszeniu dawki albo po przerwaniu leczenia występują objawy, którychpacjent nie toleruje, należy rozważyć powrót do poprzedniego dawkowania. Następnie lekarz możerozważyć ponownie zmniejszenie dawki, ale bardziej stopniowe.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego. Fluoksetynę można podawać w pojedynczej dawce lub w dawkach podzielonych, podczas posiłku lub pomiędzy posiłkami.

Po przerwaniu podawania, substancje czynne utrzymują się w ustroju przez kilka tygodni. Należy to uwzględnić w przypadku rozpoczynania lub przerywania leczenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na fluoksetynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest stosowanie fluoksetyny w skojarzeniu z nieodwracalnymi, nieselektywnymiinhibitorami monoaminooksydazy (np. iproniazyd) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest podawanie fluoksetyny w skojarzeniu z metoprololem, stosowanym w niewydolności serca (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dzieci i młodzież przed 18 rokiem życia

W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójstwa oraz myśli samobójcze) orazwrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częścieju dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u grupy, której podawano placebo.

U dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 18 lat fluoksetynę należy stosować tylko w leczeniu epizodówdepresji o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, nie należy stosować produktu w innychwskazaniach. Jeśli w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną podjęta zostanie jednak decyzjao leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia objawówsamobójczych. Ponadto, brak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowaniau dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwojuzachowania (patrz punkt 5.3).

W trwającym 19 tygodni badaniu klinicznym obserwowano zmniejszenie wzrostu oraz przyrostu masyciała u dzieci i młodzieży leczonych fluoksetyną (patrz punkt 5.1). Nie ustalono, czy wpłynie to naosiągnięcie prawidłowego wzrostu po osiągnięciu dojrzałości. Nie można wykluczyć opóźnieniapokwitania (patrz punkt 5.3 i punkt 4.8). Z tego względu podczas leczenia fluoksetyną oraz po jegozakończeniu konieczne jest monitorowanie wzrostu i przebiegu pokwitania (wzrost, masa ciałai punktacja Tannera). W przypadku spowolnienia któregokolwiek z tych parametrów należy rozważyćskierowanie do pediatry.

W badaniach pediatrycznych często opisywano występowanie manii i hipomanii (patrz punkt 4.8).Z tego względu zaleca się regularne monitorowanie w celu wykrycia objawów manii i hipomanii.U pacjenta wchodzącego w fazę maniakalną należy przerwać stosowanie fluoksetyny.

Ważne jest, aby lekarz przepisujący fluoksetynę dokładnie omówił z dzieckiem, młodą osobą i ichrodzicami ryzyko i korzyści związane z leczeniem.

Wysypka i odczyny alergiczne

Opisywano wysypkę, reakcje rzekomoanafilaktyczne i postępujące reakcje ogólnoustrojowe, niekiedyo ciężkim przebiegu (dotyczące skóry, nerek, wątroby lub płuc). W razie pojawienia się wysypki lubinnych reakcji alergicznych o niemożliwej do ustalenia etiologii, fluoksetynę należy odstawić.

Drgawki

Drgawki stanowią potencjalne ryzyko związane z lekami przeciwdepresyjnymi. Dlatego, podobnie jakw przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, leczenie fluoksetyną należy rozpoczynać ostrożnieu pacjentów z drgawkami w wywiadzie. Leczenie należy przerwać u każdego pacjenta, u którego

wystąpią napady drgawkowe lub zwiększy się ich częstość. Należy unikać stosowania fluoksetynyu pacjentów z niestabilnymi napadami lub niestabilną padaczką. Pacjentów z kontrolowaną padaczkąnależy starannie monitorować (patrz punkt 4.5).

Mania

Produkty lecznicze przeciwdepresyjne należy stosować ostrożnie u pacjentów z manią lub hipomaniąw wywiadzie. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, fluoksetynę należyodstawić u każdego pacjenta, który wchodzi w fazę manii.

Czynność wątroby i nerek

Fluoksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i wydalana przez nerki. Upacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie mniejszej dawki, np.podawanie produktu co drugi dzień. Po zastosowaniu fluoksetyny w dawce 20 mg na dobę przez 2miesiące, pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej: GFR<10 ml/min) wymagający dializoterapii, nie wykazywali różnic pod względem stężenia fluoksetynylub norfluoksetyny w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną o prawidłowej czynności nerek.

Tamoksyfen

Fluoksetyna jest silnym inhibitorem CYP2D6 i może zmniejszać stężenie endoksyfenu, jednego zgłównych, czynnych metabolitów tamoksyfenu. Z tego względu, jeśli to możliwe, należy unikaćstosowania fluoksetyny podczas leczenia tamoksyfenen (patrz punkt 4.5).

Wpływ na układ krążenia

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT ikomorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.5, 4.8 i 4.9).Należy zachować ostrożność stosując fluoksetynę u pacjentów z takimi chorobami, jak wrodzonewydłużenie odstępu QT, wydłużenie odstępu QT stwierdzone w wywiadzie rodzinnym lub innymistanami klinicznymi, które mogą predysponować do wystąpieniu zaburzeń rytmu serca (np.hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego lub niewyrównananiewydolność serca) lub u pacjentów ze zwiększoną ekspozycją na fluoksetynę (np. w przypadkuzaburzenia czynności wątroby) lub w przypadku jednoczesnego stosowanie leków, o którychwiadomo, że wydłużają odstęp QT i (lub) wywołują zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes(patrz punkt 4.5)..

Jeśli pacjent z ustabilizowaną chorobą serca jest poddawany leczeniu, należy rozważyć wykonaniebadania EKG przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaburzeń rytmu sercau pacjentów leczonych fluoksetyną należy odstawić leczenie oraz wykonać badanie EKG.

Zmniejszenie masy ciała

U pacjentów przyjmujących fluoksetynę może występować zmniejszenie masy ciała, jednak jest ono zwykle proporcjonalne do początkowej masy ciała.

Cukrzyca

U chorych na cukrzycę leczenie produktami z grupy SSRI może zaburzać kontrolę glikemii. Podczasleczenia fluoksetyną występowała hipoglikemia, a po odstawieniu leku zdarzały się przypadkihiperglikemii. Może być konieczne dostosowanie dawki insuliny i (lub) doustnych lekówprzeciwcukrzycowych.

Samobójstwa i myśli samobójcze lub pogorszenie objawów klinicznych

Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeniaoraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnejremisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej,pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeńklinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu dozdrowia.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest fluoksetyna, mogą być również związaneze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, zaburzenia te mogąwspółistnieć z epizodami dużej depresji. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innychzaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności jak u pacjentów z epizodamidużej depresji.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.

Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone(w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 latstosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadkuzmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka.Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objawklinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowychzmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się dolekarza.

Akatyzja / niepokój psychoruchowy

Stosowanie fluoksetyny jest powiązane z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub stresującym niepokojem i potrzebą aktywności ruchowej, często połączonejz niezdolnością do pozostawania w jednej pozycji. Najczęściej stan ten może wystąpić w ciągu parupierwszych tygodni leczenia. Zwiększenie dawkowania u pacjentów, u których wystąpią takie objawy,może się okazać bardzo niekorzystne.

Objawy odstawienia obserwowane po przerwaniu stosowania SSRI

Objawy odstawienia po zakończeniu leczenia są częste, szczególnie, gdy leczenie przerwano nagle(patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych działania niepożądane obserwowane po odstawieniuproduktu występowały u około 60 % pacjentów, zarówno w grupie fluoksetyny, jak i w grupieplacebo. U 17 % pacjentów z grupy fluoksetyny i u 12% z grupy placebo działania niepożądane byłyciężkie.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia zależy od wielu czynników, w tym od czasu trwanialeczenia i wielkości dawki oraz szybkości jej zmniejszania. Najczęściej obserwowane objawyto zawroty głowy, zaburzenia czuciowe (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsennośći intensywne marzenia senne), astenia, pobudzenie i lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenia oraz bóległowy. Na ogół objawy są łagodne lub umiarkowane, jednakże u niektórych pacjentów mogą byćciężkie. Zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych paru dni po przerwaniu leczenia. Zwykle objawyte są samoograniczające i ustępują w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów utrzymują siędłużej (przez 2-3 miesiące). Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie fluoksetyny przez okres conajmniej 2 tygodni, w zależności od potrzeby pacjenta (patrz „Objawy odstawienia obserwowanepo przerwaniu stosowania fluoksetyny”, punkt 4.2).

Krwawienia

Donoszono o nieprawidłowych krwawieniach w obrębie skóry, takich jak wybroczyny i plamica,podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Podczas leczeniafluoksetyną niezbyt często opisywano wybroczyny. Rzadko opisywano inne objawy krwotoczne (np.krwotoki z dróg rodnych, krwawienia z przewodu pokarmowego lub inne krwawienia w obrębie skóryi błon śluzowych). Szczególna ostrożność wskazana jest w przypadku pacjentów przyjmującychselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, którzy stosują jednocześnie doustne lekiprzeciwzakrzepowe, leki wpływające na czynność płytek krwi (np. atypowe neuroleptyki, takie jakklozapina, pochodne fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, kwasacetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub inne leki, które mogą zwiększać ryzykokrwawienia, jak również u pacjentów z krwawieniami w wywiadzie (patrz punkt 4.5).

Rozszerzenie źrenic

Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem fluoksetyny, dlatego należyzachować ostrożność zalecając fluoksetynę pacjentom ze zwiększonym ciśnieniemwewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem.

Leczenie elektrowstrząsami

Zalecana jest ostrożność ze względu na rzadkie doniesienia o występowaniu przedłużonych napadówdrgawkowych u pacjentów otrzymujących fluoksetynę, u których stosowano terapięelektrowstrząsami.

Zespół serotoninowy lub zdarzenia przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny

W rzadkich przypadkach w związku z leczeniem fluoksetyną opisywano rozwój zespołuserotoninowego lub zdarzeń przypominających złośliwy zespół neuroleptyczny, zwłaszcza gdyfluoksetynę stosowano w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym (m. in.z L-tryptofanem) i (lub) z neuroleptykami (patrz punkt 4.5). Ponieważ zespoły te mogą powodowaćzagrożenie życia, w przypadku wystąpienia zdarzeń charakteryzujących się grupą objawów takich jakhipertermia, sztywność mięśni, mioklonie, niestabilność układu autonomicznego z możliwościąszybkich wahań parametrów życiowych, zmiany stanu psychicznego obejmujące dezorientację,drażliwość, krańcowe pobudzenie przechodzące w majaczenie i śpiączkę, leczenie fluoksetyną należyprzerwać i wdrożyć podtrzymujące leczenie objawowe.

Nieodwracalne, nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy (np. iproniazyd)

Opisywano poważne, a czasami śmiertelne reakcje u pacjentów otrzymujących leki z grupy SSRI(ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny) w skojarzeniu z nieodwracalnymi, nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy(IMAO). Objawy u tych pacjentów były podobne do objawów zespołu serotoninowego (który możeprzypominać i być diagnozowany jako złośliwy zespół neuroleptyczny). Pacjenci, u których występujątego typu reakcje, mogą odnieść korzyść z zastosowania cyproheptadyny lub dantrolenu. Do objawówinterakcji leku z inhibitorami MAO należą: hipertermia, sztywność mięśni, mioklonie, niestabilnośćukładu autonomicznego z możliwością szybkich wahań parametrów życiowych, zmiany stanupsychicznego obejmujące splątanie, drażliwość oraz krańcowe pobudzenie przechodzącew majaczenie i śpiączkę. Dlatego też stosowanie fluoksetyny w połączeniu z nieodwracalnymi,nieselektywnymi inhibitorami MAO jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ponieważ efekt działanianieodwracalnych, nieselektywnych inhibitorów MAO utrzymuje się przez 2 tygodnie, leczeniefluoksetyną można rozpocząć po upływie 2 tygodni po zakończeniu stosowania nieodwracalnychinhibitorów MAO. Podobnie, powinno upłynąć co najmniej 5 tygodni po odstawieniu fluoksetynyprzed rozpoczęciem stosowania nieodwracalnych, nieselektywnych inhibitorów MAO.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Okres półtrwania: w rozważaniach dotyczących interakcji farmakodynamicznychi farmakokinetycznych z innymi produktami leczniczymi (np. w przypadku zamiany fluoksetynyna inny lek przeciwdepresyjny), należy brać pod uwagę długi okres półtrwania fluoksetynyi norfluoksetyny (patrz punkt 5.2).

Połączenia przeciwwskazane

Nieodwracalne, nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy (np. iproniazyd):

w majaczenie i śpiączkę. Dlatego też stosowanie fluoksetyny w połączeniu z nieodwracalnymi,nieselektywnymi inhibitorami MAO jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ponieważ efekt działanianieodwracalnych, nieselektywnych inhibitorów MAO utrzymuje się przez 2 tygodnie, leczeniefluoksetyną można rozpocząć po upływie 2 tygodni po zakończeniu stosowania nieodwracalnychinhibitorów MAO. Podobnie, powinno upłynąć co najmniej 5 tygodni po odstawieniu fluoksetynyprzed rozpoczęciem stosowania nieodwracalnych, nieselektywnych inhibitorów MAO.

Metoprolol stosowany w niewydolności serca: może wystąpić zwiększone ryzyko działańniepożądanych metoprololu, ze względu zahamowanie jego metabolizmu przez fluoksetynę (patrzpunkt 4.3).

Połączenia niezalecane:

Tamoksyfen: Dane pochodzące z literatury świadczą o farmakokinetycznej interakcji pomiędzyinhibitorami CYP2D6 i tamoksyfenem, wykazując 65-75% redukcję stężeń osoczowych jednejz aktywniejszych postaci tamoksyfenu, tj. endoksyfenu. Donoszono o zmniejszonej skutecznościtamoksyfenu podczas jednoczesnego stosowania niektórych leków przeciwdepresyjnych SSRI.Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy, gdy tylko jest tomożliwe, unikać jego jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP2D6 (w tym fluoksetyną)(patrz punkt 4.4).

Alkohol: w formalnych badaniach fluoksetyna nie zwiększała stężenia alkoholu we krwi i nie nasilałajego działania. Jednak nie zaleca się połączenia produktów z grupy SSRI z alkoholem.

Inhibitory MAO, w tym linezolid i chlorek metylotioniny (błękit metylenowy): Ryzyko wystąpieniazespołu serotoninowego, obejmującego biegunkę, tachykardię, nadmierne pocenie się, drżenie,majaczenie i śpiączkę. Jeśli nie można uniknąć stosowania tych leków z fluoksetyną, należy ściślekontrolować stan pacjenta, a stosowanie tych leków należy rozpoczynać od najmniejszych, zalecanychdawek. (patrz punkt 4.4).

Mekwitazyna: Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych mekwitazyny (takich, jak wydłużenie odstępu QT) może być zwiększone, ze względu na zahamowanie jej metabolizmu przez fluoksetynę.

Połączenia wymagające ostrożności

Fenytoina: obserwowano zmiany stężenia produktu we krwi w przypadku skojarzonego leczeniaz fluoksetyną. W niektórych przypadkach występowały objawy toksyczności. Wskazane jest ostrożnezwiększanie dawki produktu stosowanego w leczeniu skojarzonym i monitorowanie stanu klinicznegopacjenta.

Produkty o działaniu serotoninergicznym [lit, tramadol, tryptany, tryptofan, selegilina (IMAO-B) zieledziurawca (Hypericum perforatum)]: Istnieją doniesienia dotyczące wystąpienia łagodnego zespołuserotoninowego podczas stosowania produktów z grupy SSRI w skojarzeniu z produktami o działaniuserotoninergicznym. Dlatego, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania fluoksetynyw skojarzeniu z tymi lekami oraz staranniej i częściej monitorować stan kliniczny pacjenta (patrzpunkt 4.4).

Wydłużenie odstępu QT: Nie przeprowadzono farmakokinetycznych i farmakodynamicznych badańdotyczących zależności pomiędzy fluoksetyną i innymi lekami wydłużającymi odstęp QT. Nie możnawykluczyć addycyjnego działania podczas jednoczesnego stosowania fluoksetyny z tymi lekami.

Dlatego należy zachować ostrożność, stosując fluoksetynę z produktami leczniczymi, które powodująwydłużenie odstępu QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, leki przeciwpsychotyczne(np. pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,niektóre leki przeciwbakteryjne (np. sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna podawanadożylnie, pentamidyna), leki przeciwmalaryczne, szczególnie halofantryna, niektóre lekiantyhistaminowe (astemizol, mizolastyna) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 4.9).

Leki wpływające na hemostazę (doustne leki przeciwkrzepliwe niezależnie od mechanizmu działania,leki hamujące agregację płytek krwi, w tym aspiryna i NLPZ): Ryzyko zwiększonego krwawienia.W przypadku doustnych leków przeciwkrzepliwych, należy prowadzić obserwację kliniczną i częściejkontrolować wskaźnik INR. Może być właściwe dostosowanie dawki podczas leczenia fluoksetynąoraz po jej odstawieniu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Cyproheptadyna: W pojedynczych przypadkach zgłaszano zmniejszenie działania fluoksetynypodczas stosowania w skojarzeniu z cyproheptadyną.

Leki powodujące hiponatremię: Hiponatremia jest działaniem niepożądanym fluoksetyny. Stosowaniew skojarzeniu z innymi lekami, które powodują hiponatremię (np. leki moczopędne, desmopresyna,karbamazepina i okskarbazepina) może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hiponatremii(patrz punkt 4.8).

Leki zmniejszające próg drgawkowy: Drgawki są działaniami niepożądanymi fluoksetyny. Stosowaniew skojarzeniu z innymi lekami, które mogą zmniejszać próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne, inne leki z grupy SSRI, fenotiazyna, butyrofenony, meflochina, chlorochina,bupronion, tramadol) może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia drgawek.

Inne leki metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP2D6: Fluoksetyna jest silnym inhibitoremizoenzymu CYP2D6, dlatego jednoczesne stosowanie z lekami metabolizowanymi główniez udziałem izoenzymu CYP2D6, charakteryzującymi się wąskim indeksem terapeutycznym (takimijak flekainid, propafenon i nebiwolol) oraz z lekami, w przypadku których należy dostosować dawkę,a także z atomoteksyną, karbamazepiną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnychi rysperydonem, może prowadzić do interakcji między lekami. Leczenie należy rozpoczynać (lubdostosować) od dawek z najniższego zakresu dawkowania. Podobnie należy postąpić, jeżeli pacjentprzyjmował fluoksetynę w ciągu poprzednich 5 tygodni.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:.

Wyniki niektórych badań epidemiologicznych sugerują, iż stosowanie fluoksetyny w pierwszymtrymestrze ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia u dziecka wad układu sercowo-naczyniowego.Mechanizm tego działania jest nieznany. Ogólne dane sugerują, iż ryzyko wystąpienia wad sercowo-naczyniowych u dzieci, których matki stosowały fluoksetynę w czasie ciąży, wnosi 2/100w porównaniu do spodziewanego prawdopodobieństwa wystąpienia takich wad w populacji ogólnejwynoszącego 1/100.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie SSRI podczas ciąży, zwłaszcza w późnym okresie,może powodować zwiększenie ryzyka przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodka (PPHN, ang.Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn). Obserwowane ryzyko wynosiło 5 przypadkówna 1000 ciąż. W ogólnej populacji występuje 1 do 2 przypadków PPHN na 1000 ciąż.

Fluoksetyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczeniafluoksetyną i uzasadnia on potencjalne ryzyko dla płodu. W czasie ciąży należy unikać nagłegoprzerwania leczenia (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”). Jeśli fluoksetyna jeststosowana podczas ciąży, należy zachować szczególną ostrożność, szczególnie w ciążyzaawansowanej lub tuż przed akcją porodową, ponieważ donoszono o niektórych innych objawach unoworodków: drażliwość, drżenie, hipotonia, ciągły płacz, trudności ze ssaniem i snem. Objawy temogą wskazywać albo na wpływ serotoninergiczny, albo na zespół odstawienny. Czas wystąpieniaoraz trwania tych objawów może być związany z długim okresem półtrwania fluoksetyny (4-6 dni) ijej aktywnego metabolitu, norfluoksetyny (4-16 dni).

Karmienie piersią:

Wiadomo, że fluoksetyna i jej metabolit norfluoksetyna przenikają do mleka kobiecego. Opisywanodziałania niepożądane u niemowląt karmionych piersią. Jeżeli lekarz uzna leczenie fluoksetyną za

konieczne, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią. Jeśli jednak zdecydowano o kontynuacji karmienia piersią, lekarz powinien przepisać najmniejszą skuteczną dawkę fluoksetyny.

Płodność:

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że fluoksetyna może wpływać na jakość nasienia(patrz punkt 5.3). Z opisów przypadków stosowania u ludzi niektórych leków z grupy SSRI wynika,że wpływ na jakość nasienia jest przemijający. Dotychczas nie zaobserwowano wpływu na płodnośću ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługę urządzeń

mechanicznych

Fluoksetyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

Wprawdzie wykazano, że fluoksetyna nie wpływa na sprawność psychomotoryczną u zdrowychochotników, ale wszystkie produkty psychoaktywne mogą zaburzać zdolność oceny lub wyuczoneumiejętności. Pacjentom należy poradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów lub obsługiwanianiebezpiecznych urządzeń mechanicznych do czasu uzyskania wystarczającej pewności, że produktnie wpływa na ich sprawność.

4.8 Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonychfluoksetyną był ból głowy, nudności, bezsenność, uczucie zmęczenia i biegunka. Nasilenie i częstośćwystępowania działań niepożądanych mogą się zmniejszać w miarę kontynuowania leczenia i na ogółnie prowadzą do jego przerwania.

b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas stosowania fluoksetynyu dorosłych i dzieci i młodzieży. Niektóre z tych działań niepożądanych są wspólne dla wszystkichleków z grupy SSRI.

W oparciu o badania kliniczne u dorosłych (n=9297) oraz spontaniczne doniesienia określono następujące częstości występowania działań niepożądanych

Szacowana częstość występowania działań niepożądanych: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/ 1 000).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

TrombocytopeniaNeutropenia Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcja anafilaktycznaChoroba posurowicza

Zaburzenia endokrynologiczne

Zespół nieprawidłowego

wydzielania hormonuantydiuretycznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu1 HiponatremiaZaburzenia psychiczne Bezsenność2 Niepokój

Depersonalizacja) Hipomania Nerwowość Podwyższenie nastroju ManiaPobudzenie Nastrój euforyczny OmamyNapięcie Nieprawidłowe myśli PobudzenieZmniejszenie libido3 Zaburzenia orgazmu5 Napady panikiZaburzenia snu Bruksizm DezorientacjaNieprawidłowe sny4 Myśli i zachowania Jąkanie się samobójcze6 Agresja

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy Zaburzenia uwagi Pobudzenie Napady drgawek Zawroty głowy psychoruchowe Akatyzja Zaburzenia smaku Dyskinezja Zespół policzkowo- Ospałość Ataksja językowy Senność7

Zaburzenia równowagi Zespół serotoninowy Drżenie Mioklonie

Pogorszenie pamięci Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie Rozszerzenie źrenic Zaburzenia ucha i błędnika

Szumy uszne Zaburzenia serca

Kołatanie serca Komorowe zaburzeniaWydłużenie odstępu rytmu serca, w tymQT w torsade de pointeselektrokardiogramie (QTcF ≥450 msec)8

Zaburzenia naczyniowe

Napadowe Niedociśnienie tętnicze Zapalenie naczyńzaczerwienienie skóry Rozszerzenie naczyńtwarzy9

krwionośnych

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ziewanie Duszność Zapalenie gardła Krwawienie z nosa Zdarzenia

płucne [procesy zapalne o różnej histopatologii i (lub)

zwłóknienie]10 Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka Wymioty Zaburzenia połykania Ból w przełykuNudności Niestrawność Krwawienie z Suchość w jamie ustnej przewodu

pokarmowego11 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Idiosynkratyczne zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka12 Obrzęk

Łysienie

Pokrzywka Zwiększona tendencja naczynioruchowyŚwiąd do powstawania Wybroczyny

Nadmierne pocenie się siniaków Nadwrażliwość na Zimne poty światło

Plamica Rumień

wielopostaciowy, który może rozwinąć się w zespół Stevensa- Johnsona

Zespół toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Drżenie mięśni Bóle mięśniZaburzenia nerek i dróg moczowych

Częste oddawanie Bolesne oddawanie Zatrzymanie moczu moczu13

moczu Zaburzenia

oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie Zaburzenia seksualne Mlekotok ginekologiczne14

Nadmierne wydzielanie

Zaburzenia erekcji prolaktyny Zaburzenia wytrysku15 PriapizmZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie16 Uczucie

zdenerwowania

Dreszcze

Badania diagnostyczne

Złe samopoczucie

Nietypowe

samopoczucie

Uczucie zimna

Uczucie gorąca

Krwotok

z błon śluzowych

Zmniejszenie masy

ciała

Zwiększenie

aktywności

transaminaz

Zwiększenie

aktywności gamma-

glutamylotransferaza

1 W tym anoreksja

2 W tym wczesne przebudzenia rano, początkowa bezsenność, bezsennośćśrodkowa

3 W tym utrata libido 4 W tym koszmary

5 W tym brak orgazmu

6 W tym samobójstwo, depresja samobójcza, celowe samookaleczenie, myśli o samookaleczeniu,zachowania samobójcze, myśli samobójcze, próby samobójcze, myśli o śmierci, chęćsamookaleczenia. Objawy te mogą być spowodowane chorobą podstawową7 W tym wzmożona senność, sedacja

8 Na podstawie zapisów EKG pochodzących z badań klinicznych 9 W tym uderzenia gorąca

10 W tym niedodma, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc11 W tym najczęściej krwawienie z dziąseł, krwawe wymioty, krwawienia zodbytnicy, biegunka krwotoczna, krew w kale, krwotok z wrzodu żołądka12 W tym rumień, rumień złuszczający, potówka czerwona, osutka, rumieńprzekrwienny, rumień pęcherzowy, rumień wielopostaciowy, rumień plamisty, rumieńplamistogrudkowy, wysypka odropodobna, rumień grudkowy, pępkowy rumień przekrwienny13 W tym częstomocz

14 W tym krwotok z szyjki macicy, zaburzenia czynności macicy, krwawienie z macicy, krwotok znarządów rodnych, obfite, nieregularne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwotok maciczny,nadmierne, częste miesiączkowanie, krwawienie pomenopauzalne, krwotok z macicy, krwotokz pochwy

15 W tym brak wytrysku, zaburzenia wytrysku, przedwczesny wytrysk, wytrysk opóźniony, wytrysk wsteczny

16 W tym astenia

c) Opis wybranych działań niepożądanych

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Opisywano przypadki myśli samobójczych i prób samobójczych w trakcie leczenia fluoksetyną lubkrótko po przerwaniu stosowania produktu (patrz punkt 4.4).

Złamania kości: Badania epidemiologiczne, przeprowadzone głównie z udziałem pacjentów w wieku50 lat i starszych, wykazały zwiększoną częstość występowania złamań kości u pacjentów stosującychselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. Nie jestznany mechanizm tego działania.

Objawy odstawienia obserwowane po przerwaniu stosowania SSRI:

Przerwanie stosowania fluoksetyny często prowadzi do wystąpienia objawów odstawiennych.Najczęściej zgłaszane objawy to zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu(w tym bezsenność i intensywne marzenia senne), astenia, pobudzenie i lęk, nudności i (lub) wymioty,drżenia oraz bóle głowy. Na ogół objawy są łagodne lub umiarkowane, jednakże u niektórychpacjentów mogą być ciężkie i przedłużające się (patrz punkt 4.4). Dlatego, jeżeli dalsze leczenie niejest konieczne, zaleca się stopniowe odstawienie fluoksetyny poprzez zmniejszanie dawki (patrz punkt

4.2 i 4.4).

d) Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.4 i 5.1):

Poniżej podano działania niepożądane, które były specyficzne lub występowały u dzieci i młodzieżyz inną częstością. Częstości występowania oparte są na danych z zastosowań produktuw pediatrycznych badaniach klinicznych (n=610).

W pediatrycznych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano zachowania samobójcze (próbysamobójcze oraz myśli samobójcze), wrogość (opisywane działania niepożądane to: przejawy gniewu,drażliwość, agresja, pobudzenie, zespół aktywacji), reakcje maniakalne, w tym mania i hipomania (użadnego z tych pacjentów nie występowały wcześniej takie epizody) i krwawienie z nosa iobserwowano je częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, niż w grupie,której podawano placebo.

Zgłaszano pojedyncze przypadki opóźnienia wzrostu podczas klinicznego stosowania produktu leczniczego (patrz także punkt 5.1).

W praktyce pediatrycznej opisano także pojedyncze przypadki działań niepożądanych, wskazujących na opóźnienie dojrzewania płciowego lub występowanie dysfunkcji płciowych (patrz punkt 5.3).

W pediatrycznych badaniach klinicznych stosowanie fluoksetyny było związane ze zmniejszeniem stężenia fosfatazy alkalicznej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przypadki przedawkowania samej fluoksetyny mają przeważnie łagodny przebieg. Objawyprzedawkowania obejmują nudności, wymioty, napady drgawkowe, zaburzenia sercowo-naczynioweod bezobjawowych zaburzeń rytmu (w tym rytm węzłowy i komorowe zaburzenia rytmu) lub zmianyw EKG wskazujące na wydłużenie odstępu QT do zatrzymania serca (w tym bardzo rzadkie przypadkitorsade de pointes), zaburzenia czynności płuc i objawy zaburzeń czynności OUN wahające się odpobudzenia do śpiączki. Zgony związane z przedawkowaniem samej fluoksetyny były niezwyklerzadkie. Zaleca się monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych w połączeniu z ogólnympostępowaniem objawowym i podtrzymującym. Brak swoistej odtrutki.

Leczenie

Uzyskanie korzystnych efektów po zastosowaniu wymuszonej diurezy, dializy, hemoperfuzjii transfuzji wymiennej jest mało prawdopodobne. Podanie węgla aktywowanego, który możnazastosować w połączeniu z sorbitolem, może być równie lub bardziej skuteczne niż spowodowaniewymiotów lub płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania należy brać pod uwagę możliwośćzatrucia wieloma lekami. W przypadku pacjentów, którzy zażyli nadmierną ilość trójpierścieniowegoleku przeciwdepresyjnego i którzy stosowali równocześnie lub niedawno zakończyli stosowaniefluoksetyny, może zachodzić konieczność przedłużenia okresu ścisłej obserwacji lekarskiej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórcze inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) Kod ATC: N06AB03

Mechanizm działania

Fluoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i na tym polegaprawdopodobnie mechanizm jej działania. Fluoksetyna nie ma praktycznie żadnego powinowactwa doinnych receptorów, takich jak receptory alfa-1, alfa-2 i beta-adrenegiczne, serotoninergiczne,dopaminergiczne, histaminergiczne (H1), muskarynowe i GABA-ergiczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji: u pacjentów z epizodami dużej depresji prowadzono badania klinicznew porównaniu z placebo i aktywną kontrolą. Fluoksetyna wykazywała znacząco większą skutecznośćw porównaniu z placebo według pomiarów w skali Hamiltona (ang. HAM-D: Hamilton DepressionRating Scale). W tych badaniach fluoksetyna powodowała istotnie większy odsetek odpowiedzi(definiowanej jako zmniejszenie punktacji w skali HAM-D o 50%) i remisji w porównaniu doplacebo.

Odpowiedź na dawkę: w badaniach z ustaloną dawką u pacjentów z epizodami dużej depresji krzywaodpowiedzi na dawkę jest płaska, co sugeruje że nie będzie korzyści w znaczeniu skuteczności,podczas stosowania dawek większych niż zalecane. Jednakże, doświadczenie kliniczne wskazuje, żeu niektórych pacjentów zwiększanie dawki może być korzystne.

Zaburzenie obsesyjno-kompulsywne: w krótkotrwałych badaniach (krótszych niż 24 tygodnie),fluoksetyna wykazywała znacząco większą skuteczność w porównaniu z placebo. Działanieterapeutyczne występowało po dawce 20 mg na dobę, a większe dawki (40 mg i 60 mg na dobę)powodowały większy odsetek odpowiedzi. W badaniach długoterminowych (trzy badaniakrótkotrwałe z fazą przedłużoną i badanie dotyczące profilaktyki nawrotów) nie wykazanoskuteczności.

Bulimia nervosa: w krótkotrwałych badaniach (krótszych niż 16 tygodni) u pacjentów leczonychambulatoryjnie spełniających kryteria DSM-HI-R dla bulimii, fluoksetyna w dawce 60 mg na dobęwykazywała znacząco większą skuteczność w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmniejszenianapadów żarłoczności, wymiotów i częstości stosowania zabiegów przeczyszczających. Nie możnajednak wyciągnąć wniosków odnośnie długotrwałej skuteczności.

Przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne: Dwa badania kontrolowane placebo przeprowadzonou pacjentek spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IY dla przedmiesiączkowego zaburzeniadysforycznego (ang. PMDD - Pre-Menstrual Dyspharic Disorder). Pacjentki włączano do badania,jeżeli występujące u nich objawy były na tyle nasilone, by zaburzać funkcjonowanie społecznei zawodowe oraz związki z innymi ludźmi. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjnezostały wykluczone z udziału. W pierwszym badaniu, w którym przez 6 cykli w sposób ciągłypodawano lek w dawce 20 mg na dobę, zaobserwowano poprawę w odniesieniu do głównegoparametru skuteczności (drażliwość, lęk i dysforia). W drugim badaniu, w którym przez 3 cyklestosowano dawkowanie przerywane w fazie lutealnej (20 mg na dobę przez 14 dni), zaobserwowanopoprawę w odniesieniu do głównego parametru skuteczności (wynik w skali Daily Record of Severityof Problems - codzienna ocena nasilenia zaburzeń). Na podstawie tych badań nie można jednakwyciągać definitywnych wniosków na temat skuteczności i czasu trwania leczenia.

Dzieci i młodzież

Epizody ciężkiej depresji: u dzieci i młodzieży w wieku od 8 lat i powyżej przeprowadzono badaniakliniczne kontrolowane grupą placebo. Wykazano, że fluoksetyna w dawce 20 mg jest znamienniebardziej skuteczna niż placebo w dwóch krótkoterminowych badaniach kluczowych, co oceniano napodstawie obniżenia całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R,Childhood Depression Rating Scale – Revised) oraz Globalnej Oceny Poprawy (CGI-I, GloblalImpression of Improvement). W obu tych badaniach pacjenci spełniali kryteria MDD (DSM-III lubDSM-IV) według trzech różnych ocen dokonywanych przez psychiatrów dziecięcych. Skutecznośćstwierdzana w klinicznych badaniach fluoksetyny może zależeć od włączenia do nich wybranejpopulacji pacjentów (w której w ciągu 3-5 tygodni nie dochodzi do spontanicznego ustąpieniachoroby, a depresja utrzymuje się mimo poświęcenia dziecku należytej uwagi). Ograniczone są danedotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku dłużej niż 9 tygodni. Ogólnie, skutecznośćfluoksetyny określa się jako umiarkowaną. Odpowiedź (oceniana jako pierwotny punkt docelowy,definiowany jako spadek o 30% punktacji CDRS-R) wykazała znamienną różnicę w dwóch badaniachkluczowych (58% dla fluoksetyny vs. 32% dla placebo, P = 0,013; oraz 65% dla fluoksetyny vs. 54%dla placebo, P = 0,093). W tych dwóch badaniach średnie bezwzględne zmiany CDRS-R od wartościpodstawowej do punktu końcowego wyniosły 20 dla fluoksetyny wobec 11 dla placebo, P = 0,002;oraz 22 dla fluoksetyny wobec 15 dla placebo, P<0,001.

Wpływ na wzrost, patrz punkty 4.4 i 4.8: Po 19 tygodniach leczenia dzieci i młodzieży leczonychfluoksetyną w badaniu klinicznym uzyskano średnio 1,1 cm mniej przyrostu wzroztu (p = 0,004) i1,1 kg mniej przyrostu masy ciała (p = 0,008) niż u osób otrzymujących placebo.

W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym ze średnią 1,8 lat ekspozycji na fluoksetynę, niewykazano żadnej różnicy we wzroście dzieci i młodzieży leczonych fluoksetyną w stosunku dowzrostu w grupie kontrolnej nieleczonej fluoksetyną (0,0 cm, p = 0,9673).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: fluoksetyna dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność.

Dystrybucja: fluoksetyna jest w znacznym stopniu wiązana z białkami osocza (około 95%) i ulegarozległej dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji: 20 do 40 l/kg). Stężenie w osoczu w staniestacjonarnym uzyskuje się po kilkutygodniowym stosowaniu leku. Stężenia w osoczu w staniestacjonarnym po długotrwałym stosowaniu są zbliżone do wartości obserwowanych po 4 do5 tygodniach.

Metabolizm: fluoksetyna ma nieliniowy profil farmakokinetyczny z efektem pierwszego przejściaprzez wątrobę. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zwykle w ciągu 6 do 8 godzin popodaniu. Fluoksetyna jest intensywnie metabolizowana w procesie demetylacji głównie przez wątrobęprzy udziale polimorficznego enzymu CYP2D6, z wytworzeniem aktywnego metabolitunorfluoksetyny (demetylofluoksetyny).

Wydalanie: okres półtrwania fluoksetyny w fazie eliminacji wynosi od 4 do 6 dni, a norfluoksetynyod 4 do 16 dni. Długie okresy półtrwania są odpowiedzialne za utrzymywanie się leku w ustroju przez5 do 6 tygodni po przerwaniu leczenia. Wydalanie odbywa się przede wszystkim (w około 60%) przeznerki. Fluoksetyna przenika do mleka matki.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku: parametry kinetyczne nie ulegają zmianie u zdrowych osób w podeszłymwieku w porównaniu z pacjentami młodszymi.

Dzieci i młodzież: średnie stężenie fluoksetyny u dzieci jest w przybliżeniu dwukrotnie większe niżu młodzieży, a średnie stężenie norfluoksetyny – 1,5 razy większe. Stężenie po osiągnięciu równowagidynamicznej zależy od masy ciała i jest wyższe u dzieci o niskiej masie (patrz punkt 4.2). Podobniejak u dorosłych fluoksetyna i norfluoksetyna podlegają znacznej akumulacji po podaniu wielokrotnychdawek doustnych; stężenie stanu równowagi dynamicznej osiągane jest po 3-4 tygodniachcodziennego podawania.

Niewydolność wątroby: w przypadku niewydolności wątroby (marskość alkoholowa), okresypółtrwania fluoksetyny i norfluoksetyny wydłużają się odpowiednio do 7 i 12 dni. Należy rozważyćzmniejszenie dawki lub częstości podawania.

Niewydolność nerek: po podaniu pojedynczej dawki fluoksetyny u pacjentów z łagodną, umiarkowanąlub całkowitą (bezmocz) niewydolnością nerek, parametry kinetyczne nie ulegały zmianiew porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Jednak w przypadku wielokrotnego dawkowania możnaobserwować zwiększenie wartości plateau dla stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania in vitro i badania na zwierzętach nie dowodzą działania rakotwórczego lub mutagennego.

Badania przeprowadzone na młodych zwierzętach:

W badaniu toksykologicznym u młodych szczurów CD podawanie 30 mg/kg/dobę fluoksetynychlorowodorku w dniach od 21 do 90 po urodzeniu prowadziło do nieodwracalnego zwyrodnieniająder i ich martwicy, do wakuolizacji nabłonka najądrzy, a u osobników płci żeńskiej do niedojrzałościi inaktywacji dróg rodnych i zmniejszenia płodności. U osobników płci męskiej (10 i 30 mg/kg/dobę)i żeńskiej (30 mg/kg/dobę) występowało opóźnienie dojrzewania płciowego. Nie wiadomo, czyobserwacje te mają znaczenie dla stosowania produktu u ludzi. U szczurów otrzymujących 30 mg/kgwystępowało zmniejszenie długości kości udowych oraz zwyrodnienie mięśni szkieletowych, ichmartwica i regeneracja, w porównaniu z grupą kontrolną. Dla dawki 10 mg/kg/dobę stężenie w osoczuu zwierząt było w przybliżeniu o 0,8 do 8,8 razy większe dla fluoksetyny i o 3,6 do 23,2 razy większedla norfluoksetyny niż zazwyczaj obserwowano u pacjentów pediatrycznych. Dla dawki 3 mg/kg/dobęstężenia w osoczu u zwierząt były w przybliżeniu o 0,04 do 0,5 razy większe dla fluoksetyny i o 0,3do 2,1 razy większe dla norfluoksetyny niż zazwyczaj obserwowano u pacjentów pediatrycznych.

Badanie u młodych myszy wykazało, że hamowanie przenośnika serotoniny przeciwdziała tworzeniusię kości. Spostrzeżenie to znajduje – jak się zdaje – potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. Nieustalono, czy proces ten jest odwracalny.

Inne badanie na młodych myszach (otrzymujących produkt od 4 do 21 dnia po urodzeniu) dowiodło,że hamowanie przenośnika serotoniny wywiera długotrwały wpływ na zachowanie się zwierząt. Niewiadomo, czy zjawisko to jest odwracalne. Nie ustalono też, czy ma ono znaczenie kliniczne.

Badania przeprowadzone na dorosłych zwierzętach:

W badaniach nad rozrodem szczurów dotyczących drugiego pokolenia, fluoksetyna nie wykazywałaniekorzystnego wpływu na kojarzenie ani na płodność szczurów, nie działała teratogennie ani niewpływała na wzrost, rozwój i parametry reprodukcyjne potomstwa.

Stężenia podawanego z pokarmem leku odpowiadały w przybliżeniu 1,5, 3,9 i 9,7 mgfluoksetyny /kg masy ciała.

U samców myszy, którym codziennie przez 3 miesiące podawano z pokarmem fluoksetynę w dawceodpowiadającej w przybliżeniu 31 mg/kg m.c., wykazano spadek masy jąder i zaburzeniaspermatogenezy (hipospermatogeneza). Jednakże ten poziom dawki przekraczał maksymalną dawkętolerowaną (MTD), gdyż wystąpiły znaczące oznaki toksyczności.

6. DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia kukurydziana żelowana

Skład kapsułki:

Korpus:

Żelaza tlenek żółty E 172Tytanu dwutlenek E 171Żelatyna

Wieczko:

Błękit brylantowy E 133Żelaza tlenek żółty E 172Tytanu dwutlenek E 171Żelatyna

Składniki tuszu do nadruku

Węgiel aktywowany i szelak (E 904)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10, 14, 20, 30, 50, 70 lub 100 kapsułek w opakowaniu blistrowym PVC/Aluminium lubPVC/PVdC/Aluminium w tekturowym pudełku.