CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Glandex, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu (Exemestanum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Okrągłe dwuwypukłe tabletki powlekane koloru białego lub zbliżonego do białego, oznakowanejednostronnie liczbą 25 i gładkie na odwrocie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Glandex jest przeznaczony do uzupełniającego leczenia raka piersi u kobiet po menopauzie wprzypadku inwazyjnego wczesnego raka piersi, w którego komórkach wykryto obecność receptorówestrogenowych, po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

Glandex jest przeznaczony do leczenia przypadków zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresienaturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowimimo podawania antyestrogenów. Nie wykazano skuteczności podawania eksemestanu pacjentkom, uktórych w komórkach guza nie wykryto receptorów estrogenowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli, również pacjentki w wieku podeszłym (powyżej 65 lat)

Zaleca się podawanie produktu Glandex po jednej tabletce 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku.

W przypadkach wczesnych stadiów raka piersi eksemestan należy podawać przez okres od 2 do 3 lattak, by łączny czas leczenia uzupełniającego wyniósł 5 lat, jako uzupełnienie kombinowanegosekwencyjnego leczenia hormonalnego (tamoksyfenem), bądź zakończyć leczenie wcześniej, jeżelidojdzie do nawrotu guza.

W przypadkach zaawansowanego raka piersi podawanie eksemestanu należy kontynuować do czasustwierdzenia wyraźnej progresji guza.

Niewydolność wątroby lub nerek

1/12

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się podawania eksemestanu dzieciom i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1, u kobiet przed menopauzą, u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Glandex nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego przed rozpoczęciemleczenia należy oznaczyć aktywność LH, FSH oraz estradiolu, aby upewnić się, że pacjentka jest wokresie postmenopauzalnym.

Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Eksemestan znacznie obniża aktywność estrogenów, dlatego podczas leczenia zauważonozmniejszenie gęstości mineralnej kości i zwiększoną częstość występowania przypadków złamańkości (patrz punkt 5.1).

Rozpoczynając leczenie uzupełniające produktem Glandex u kobiet z osteoporozą lub należących do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości metodą densytometrii. Mimo, że nie są dostępne wystarczające dane potwierdzające związek leczenia eksemestanem i zmniejszenia gęstości mineralnej kości, należy obserwować stan układu kostnego pacjentek otrzymujących eksemestan, a w razie potrzeby u kobiet należących do grupy zwiększonegoryzyka należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy.

Przed rozpoczęciem leczenia eksemestanem, który jest inhibitorem aromatazy, należy rozważyć przeprowadzenie rutynowego oznaczenia stężenia 25-hydroksy-witaminy D, ze względu na dużą częstość występowania ciężkiej hipowitaminozy u kobiet z wczesnym rakiem piersi. U kobiet zniedoborem witaminy D należy zastosować suplementację witaminy D.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wyniki badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przy udziale układu enzymówcytochromu P 450 (CYP) 3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2), lecz równocześnie niehamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. Wyniki klinicznych badań farmakokinetykidowodzą, że wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu nafarmakokinetykę eksemestanu.

Oceniając interakcje eksemestanu i ryfampicyny, silnego induktora izoenzymu CYP450, wykazano, żejednorazowe podanie 600 mg ryfampicyny razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu prowadziłodo obniżenia wielkości AUC eksemestanu o 54% oraz obniżenia Cmax o 41 %. Nie ocenionoznaczenia klinicznego powyższej interakcji, jednak wydaje się, iż równoczesne podawanie takichleków jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktówziołowych zawierających przetwory dziurawca (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniuindukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności leczeniaeksemestanem.

Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowaneprzez izoenzym CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Brak klinicznej oceny jednoczesnegostosowania eksemestanu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

2/12

Nie stosować eksemestanu jednocześnie z innymi lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogąosłabić jego działanie farmakologiczne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących podawania eksemestanu u kobiet podczas ciąży. Wykazanotoksyczny wpływ eksemestanu na zdolność rozrodczą zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak ocenypotencjalnego ryzyka stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży, dlatego produktu Glandex nie należystosować u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych odnośnie przenikania eksemestanu do mleka kobiecego. Produktu Glandex nie należystosować u kobiet karmiących piersią.

Wpływ na płodność

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym lub w okresie okołomenopauzalnym

Lekarz powinien ocenić zasadność zalecenia zastosowania odpowiedniej antykoncepcji u kobietmogących zajść w ciążę włącznie z pacjentkami w okresie okołomenopauzalnym oraz u kobiet, które niedawno przestały miesiączkować, aż do czasu, gdy cykl trwale ustanie (patrz punkt 4.3 oraz 4.4).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podawanie eksemestanu może wywoływać senność, ospałość, astenię i zawroty głowy. Należypoinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Eksemestan podawany w dawce dobowej 25 mg jest zwykle dobrze tolerowany, a działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych związane z jego podawaniem były łagodne lubumiarkowane.

Z powodu wystąpienia działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiempiersi, u których prowadzono leczenie uzupełniające eksemestanem po uprzednim podawaniutamoksifenu. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (22%),bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%).

Z powodu wystąpienia działań niepożądanych leczenie przerwało 2,8% kobiet z populacji zzaawansowanym rakiem piersi. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi byłyuderzenia gorąca (14%) i nudności (12%).

Większość działań niepożądanych można przypisać farmakologicznym skutkom obniżenia aktywnościestrogenów (np. uderzenia gorąca).

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Rodzaj Bardzo często

(≥1/10)

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

Często

(≥1/100 do <1/10)

Niezbyt

często

(≥1/1000

do <1/100)

Leukopenia

(**)

Rzadko

(≥1/10 000

do <1/1000)

Trombocyto

penia (**)

Bardzo rzadko

(<1/10 000)

Cżęstość

nieznana

Limfopenia

(**)

3/12

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

żołądka i jelit

Jadłowstręt

Bezsenność Depresja

Bóle głowy Zespół cieśni

kanału nadgarstka,

parestezje,

zawroty głowy

Uderzenia

gorąca

Nudności Wymioty,

biegunka,

zaparcia,

dyspepsja,

bóle brzucha,

Nadwrażli-

wość (**)

Senność

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zapalenie

wątroby(†),

cholestaty-

czne

zapalenie

wątroby(†),

zwiększeni

a

aktywności

enzymów

wątrobowy

ch(†),

zwiększeni

e stężenia

bilirubiny

we krwi(†),

zwiększeni

e

aktywności

fosfatazy

zasadowej

we krwi(†)

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zwiększona

potliwość

Łysienie, wysypka,

pokrzywka, świąd

Ostra

uogólniona

osutka

kriostkowa(

†)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Bóle stawów i

bóle mięśniowo-

szkieletowe (*)

Uczucie

nadmiernego

zmęczenia

Złamania,

osteoporoza.

Obrzęki

obwodowe, ból

Osłabienie

(*) W tym ból stawów, a rzadziej występujące bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, ból mięśni i sztywność stawów.

4/12

(**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię.Sporadyczne zmniejszenie ilości limfocytów we krwi odnotowano u około 20% pacjentek,szczególnie u osób z limfopenią występującą przed leczeniem, jakkolwiek średnia liczba limfocytów utych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstościwspółwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonychwe wczesnych stadiach rozwoju raka piersi.

(†) Częstość obliczona na podstawie reguły trzech sigm 3/X

W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względuna ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (Intergroup Exemestane Study - IES),stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu.

Działania niepożądane i choroby Eksemestan Tamoksyfen

(N = 2249) (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%)Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%)Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%)Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%)Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%)Ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%)Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%)Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%)Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%)Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%)Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%)Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%)Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%)Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%)Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%)Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%)

Podczas badania IES niedokrwienne incydenty sercowe stwierdzono u 4,5% pacjentek otrzymujących eksemestan oraz u 4,2% otrzymujących tamoksifen. Nie odnotowano również różnic w częstości występowania jakichkolwiek pojedynczych incydentów sercowych włącznie z przypadkaminadciśnienia (odpowiednio 9,9% i 8,4%), zawałów mięśnia sercowego (0,6% i 0,2%) orazniewydolności serca (1,1% i 0,7%).

Podczas badania IES u pacjentek otrzymujących eksemestan zauważono więcej przypadków hipercholesterolemii w porównaniu do grupy otrzymującej tamoksifen (3,7% i 2,1%). Podczas 24-miesięcznego, oddzielnego, randomizowanego badania, z udziałem kobiet po menopauzie z wczesnymi stadiami raka piersi (N=73) wobec podwójnej ślepej próby i grupy kontrolnej otrzymującej placebo (N=73) stwierdzono obniżenie stężenia frakcji HDL cholesterolu w osoczu krwi o przeciętnie 7-9%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo zauważono wzrost o 1%. Ponadto u pacjentek otrzymujących eksemestan stwierdzono obniżenie o 5-6% stężenia apolipoproteiny A1 w porównaniu do 0-2% w grupie otrzymującej placebo. Wpływ na inneparametry gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu, trójgliceridów, apolipoproteiny-B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach pacjentek. Nie jest jasne znaczenie kliniczne uzyskanych wyników.

Podczas badania IES odnotowano zwiększoną liczbę przypadków owrzodzeń żołądka (0,7% wgrupie pacjentek otrzymujących eksemestan i <0,1% w grupie otrzymującej tamoksifen). Większość pacjentek otrzymujących eksemestan, u których stwierdzono owrzodzenie żołądka otrzymywała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne lub wcześniej zgłaszała przebytą chorobę wrzodową żołądka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

5/12

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,

e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Stwierdzono, że zdrowe ochotniczki dobrze tolerują jednorazowe podanie do 800 mg eksemestanu, akobiety po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi, dobrze tolerują dawki dobowe do 600 mg.Nie jest znana wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażająceżyciu. Jednorazowa doustna dawka śmiertelna eksemestanu dla szczurów i psów przekraczaodpowiednio 2 000 i 4 000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m2 powierzchni ciała. Brakswoistej odtrutki, w razie przedawkowania eksemestanu stosuje się leczenie objawowe (wskazane jestogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniempodstawowych parametrów życiowych).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy,kod ATC: L02BG06

Mechanizm działania

Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie donaturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane główniew tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy.Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy stanowi skuteczny i wybiórczy sposóbleczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestanod dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję(>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi,leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.

Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej. Po podaniu wysokichdawek eksemestanu obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie zdziałaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. Podczas badań klinicznych, gdy eksemestan podawanowielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezękortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH, co świadczy o wybiórczymdziałaniu na inne enzymy uczestniczące w procesie steroidogenezy.

Dlatego nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet popodaniu małych dawek produktu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeńLH i FSH w surowicy, jednakże jest to spodziewany efekt farmakologiczny występujący po podaniusubstancji z tej grupy farmakologicznej, wynikający prawdopodobnie ze sprzężenia zwrotnego napoziomie przysadki, wskutek którego zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielaniegonadotropin również u kobiet po menopauzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

6/12

Leczenie uzupełniające wczesnych stadiów raka piersi

Podczas wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego wobecpodwójnie ślepej próby (Intergroup Exemestane Study - IES), wykonanego na grupie 4724 pacjentekpo menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorówestrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającymtamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) lubtamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił5 lat.

52-miesięczny (mediana) okres obserwacji podczas badania IES

Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresieobserwacji stwierdzono, że sekwencyjne podawane eksemestanu po 2 do 3 latach leczeniauzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresuprzeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszałoryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76;p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widocznyniezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywaławcześniej chemioterapię, czy nie.

Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57 p=0,04158).

W momencie przeprowadzania analizy ogólne przeżycie w obu grupach nie różniło się istotnie statystycznie: w grupie stosującej eksemestan stwierdzono 222 zgony, a w grupie leczonej tamoksyfenem – 262 (współczynnik ryzyka: 0,85; logarytmiczny test rang p=0,07362), co wskazuje na 15% obniżenie ryzyka zgonu w przypadku leczenia eksemestanem. Po uwzględnieniu nieokreślanych z góry czynników prognostycznych (np. stanu receptorów estrogenowych, węzłów chłonnych, prowadzenia hormonalnej terapii zastępczej lub podawania bifosfonianów), w grupie otrzymującej eksemestan zauważono statystycznie istotne obniżenie o 23% ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka: 0,77 p=0,0069; w porównaniu do grupy otrzymującej tamoksifen), po uwzględnieniu wcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnejterapii zastępczej i bisfosfonianów).

W tabeli poniżej przedstawiono podstawowe dane dotyczące skuteczności terapii eksamestanem uwszystkich pacjentek (populacja wybrana zgodnie z zamiarem leczenia - ITT) i pacjentek u którychstwierdzono obecność receptorów estrogenowych po 52 miesiącach:

Punkt końcowy Eksemestan Tamoksyfen Współczynnik ryzykaPoziom istotności

Populacja Zdarzenia/N (%) Zdarzenia /N (%) (95% CI) (p)*

Przeżycie bez objawów chorobya

Wszystkie pacjentki 354 /2352 (15,1%)453 /2372 (19,1%)0.76 (0,67-0.88) 0,00015

Pacjentki ER+ 289 /2023 (14,3%)370 /2021 (18,3%)0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi

Wszystkie pacjentki20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158Pacjentki ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048Przeżycie bez raka piersib

Wszystkie pacjentki289 /2352 (12,3%)373 /2372 (15,7%)0,76 (0,65-0,89) 0,00041Pacjentki ER+ 232 /2023 (11,5%)305 /2021 (15,1%)0,73 (0,62-0,87) 0,00038Przeżycie bez nawrotów odległychc

Wszystkie pacjentki248 /2352 (10,5%)297 /2372 (12,5%)0,83 (0,70-0,98) 0,02621

7/12

Pacjentki ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%)0,78 (0,65-0,95) 0,01123Ogólne przeżycied

Wszystkie pacjentki222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%)0,85 (0,71-1,02) 0,07362Pacjentki ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%)0,84 (0,68-1,02) 0,07569

* Logarytmiczny test rang; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów

estrogenowych;

a Przeżycie bez objawów choroby (ang. Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny.

b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi.c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi.d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny.

Podczas dodatkowej oceny podgrupy pacjentek z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorówestrogenowych lub z guzem o nieznanym statusie receptorów estrogenowych nieuregulowanywspółczynnik przeżycia do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny określono na 0,83(logarytmiczny test rang p=0,04250), co oznacza istotne klinicznie i statystycznie obniżenie ryzykazgonu o 17%.

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30 miesiącach leczenia częstość złamań kostnych była większa w grupie otrzymującej eksemestan niż w grupie otrzymującej tamoksifen (odpowiednio 4,5% i 3,3%; p=0,038).

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ produktu na stan błonyśluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia, medianazmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wyniosła 33% w porównaniu do pacjentek leczonychtamoksyfenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błonyśluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania zzastosowaniem produktu Glandex.

87-miesięczny (mediana) okres obserwacji podczas badania IES

Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu znacząco zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 16% w porównaniu do leczenia tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,84; p = 0,002).

Korzystny wpływ eksemestanu na okres przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu od grupy otrzymującej tamoksifen, był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajętebyły węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię lub leczenie hormonalne, czy nie. W kilku podgrupach o malej liczebności pacjentów nie została utrzymana statystycznie znacząca różnica. Wskazuje to na korzystny trend w efektach stosowania eksemestanu u pacjentów z więcej niż 9 zajętymi węzłami chłonnymi lub wcześniejszą chemioterapią z użyciem tzw. CMF (cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu). U pacjentów z nieznanym stanem węzłów chłonnych, oraz o których nie wiadomo, czy byli uprzednio poddani innej chemioterapii lub terapii

8/12

hormonalnej, zaobserwowano statystycznie nieistotny korzystny trend w grupie otrzymującej

tamoksyfen.

Ponadto podawanie eksemestanu wydłużało również istotnie okres przeżycia bez raka piersi (współczynnik ryzyka 0,82, p = 0,00263) oraz przeżycia bez nawrotów odległych (współczynnikryzyka 0,85, p = 0,02425).

Podawanie eksemestanu zmniejszało także ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi, jednak redukcjaryzyka nie była istotna statystycznie w tym okresie obserwacji (współczynnik ryzyka 0,74, p = 0,12983).

W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy okresu przeżycia całkowitego w podgrupie pacjentek otrzymujących eksemestan (373 odnotowane zgony), w porównaniu do podgrupy leczonej tamoksyfenem (420 zgonów), przy współczynniku ryzykawynoszącym 0,89 (test log-rank: p = 0,08972), co stanowi 11% zmniejszenie ryzyka zgonu na korzyść grupy poddanej terapii eksemestanem. W całej badanej populacji zaobserwowano statystycznie znamienną 18% redukcję ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia 0,82; test zgodności Wald chi-kwadrat: p = 0,0082) u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu do podgrupy otrzymującej tamoksyfenem - po uwzględnieniu wcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej i bisfosfonianów).

Wyniki dodatkowej analizy dotyczącej podgrupy pacjentek u których wykazano obecność receptorów estrogenowych lub o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, wskazują, że nieskorygowanywspółczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wyniósł 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), co stanowi klinicznie i statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu o 14%.

Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w którym oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wskazują, że u kobiet leczonych eksemestanem przez 2-3 lata po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu, wystąpiło zmniejszenie gęstości mineralnej kości (średnia zmiana wartości współczynnika mineralnej gęstości kości (BMD- Bone Mineral Density w %) od wartości początkowej, a po 36 miesiącach stwierdzono następujące wartości BMD: -3,37 [kręgosłup], -2,96 [biodra] w przypadku eksemestanu oraz -1,29 [kręgosłup], -2,02 [biodra] w przypadku tamoksyfenu. Jednakże, pod koniec 24-miesięcznego okresu obserwacji tj. już po zakończeniu leczenia, zauważonominimalne różnice dotyczące zmiany gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości początkowej dla obu porównywanych grup. W grupie pacjentek leczonych tamoksyfenem końcowe zmniejszenie wartości współczynnika BMD było nieznacznie większe we wszystkich miejscach (średnia zmiana BMD w %], w porównaniu do wartości początkowej po 24 miesiącach wyniosła: -2,17 [kręgosłup], - 3,06 [biodra] w przypadku eksemestanu oraz -3,44 [kręgosłup], -4,15 [biodra] w przypadku tamoksyfenu).

Liczba zgłoszonych złamań w trakcie leczenia i podczas okresu obserwacji była znacząco wyższa wgrupie pacjentek leczonych eksemestanem niż tamoksyfenem (169 [7,3%] w porównaniu do 122 [5,2%]; p = 0,004), ale nie zauważono żadnej różnicy w liczbie złamań zgłaszanych jako osteoporotyczne.

Leczenie zaawansowanego raka piersi

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego, recenzowanego badania klinicznego wskazują, żeeksemestan podawany w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czasdo wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenianiepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowymleczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiempiersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenieuzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany, a z przewodu pokarmowego wchłania sięznaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociażnajprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego

9/12

rezultacie bezwzględna biodostępność eksemestanu wynosi jedynie 5%. Najwyższe stężenieeksemestanu w osoczu krwi wynoszące 18 ng/ml stwierdzono po 2 godzinach od podaniajednorazowej dawki 25 mg. Podanie eksemestanu wraz z pokarmem zwiększa jego dostępnośćbiologiczną o 40%.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniudoustnym, wynosi ok. 20 000 1. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny.Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity niewiążą się z czerwonymi krwinkami.

Eksemestan nie kumuluje się w sposób nieoczekiwany po wielokrotnym podaniu.

Metabolizm i eliminacja

Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działaniaizoenzymu CYP 3A4 i (lub) poprzez redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę,po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępnośćbiologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h.

Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty.

1% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia popodaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte zorganizmu z moczem i z kałem.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek

Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na produkt Glandex, a wiekiem pacjentek.

Niewydolność nerek

U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ogólnoustrojowe działanieeksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników.

Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.

Niewydolność wątroby

U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanieeksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profilbezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksykologiczne

Wielokrotne podawanie eksemestanu szczurom i psom prowadzi do ujawnienia głównie jego działaniafarmakologicznego i dotyczy wpływu na narządy rozrodcze. Inne skutki toksyczne (wpływ nawątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawekeksemestanu znacznie przekraczających maksymalne podawane ludziom, co wskazuje na niewielkieznaczenie dla klinicznego stosowania eksemestanu.

Mutagenność

Nie wykazano działania genotoksycznego eksemestanu wobec bakterii (test Amesa), na komórkachV79 chińskich chomików, w hodowli hepatocytów szczurów, ani w teście jąderkowym u myszy.Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działaniapodczas dwóch badań in vivo.

10/12

Toksyczny wpływ na rozród

Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podawany w dawce, odpowiadającej 25mg/dobę stosowanej u ludzi. Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu.

Działanie rakotwórcze

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano wystąpieniaprzypadków nowotworów związanych z podawaniem eksemestanu. U samców szczurów badaniezakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. Wdwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstościwystępowania nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450mg/kg m.c./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymówmikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie podczas badań klinicznych. Pozastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg m.c./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększonączęstość występowania gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku iwystępuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej u ludzi. Żadne z zaobserwowanychdziałań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Mannitol Kopowidon (K=28) Krospowidon

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana: Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodnaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Składniki otoczki:

Hypromeloza Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 30 tabletek powlekanych (3 blistry po 10 szt.)

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

11/12

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

„PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCJI FARMACEUTYCZNEJ HASCO-LEK” S.A.51-131 Wrocław, ul. Żmigrodzka 242 E

tel. (71) 352 95 22 fax. (71) 352 76 36

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 17249

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06 września 2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Lipiec 2015 r.

12/12