CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ketilept Retard, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKetilept Retard, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKetilept Retard, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKetilept Retard, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKetilept Retard, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka Ketilept Retard, 50 mg zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 14 mg laktozy (bezwodnej).Jedna tabletka Ketilept Retard, 150 mg zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 42 mg laktozy (bezwodnej).Jedna tabletka Ketilept Retard, 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 56 mg laktozy (bezwodnej).Jedna tabletka Ketilept Retard, 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 85 mg laktozy (bezwodnej).Jedna tabletka Ketilept Retard, 400 mg zawiera 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 113 mg laktozy (bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Ketilept Retard, 50 mg: białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 7,1 mm igrubości 3,2 mm z wytłoczeniem „50” po jednej stronie.

Ketilept Retard, 150 mg: białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o długości 13,6 mm, szerokości 6,6 mm i grubości 4,2 mm z wytłoczeniem „150” po jednej stronie.

Ketilept Retard, 200 mg: białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o długości 15,2 mm, szerokości 7,7 mm i grubości 4,8 mm z wytłoczeniem „200” po jednej stronie.

Ketilept Retard, 300 mg: białe lub białawe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o długości 18,2 mm, szerokości 8,2 mm i grubości 5,4 mm z wytłoczeniem „300” po jednej stronie.

Ketilept Retard, 400 mg: białe lub białawe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o długości 20,7 mm, szerokości 10,2 mm i grubości 6,3 mm z wytłoczeniem „400” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Ketilept Retard jest wskazany:  w leczeniu schizofrenii

 w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego:

- w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i dużym nasileniu w przebiegu

1

zaburzenia afektywnego dwubiegunowego

- w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego - w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych i depresji u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u których uzyskano wcześniej reakcję na leczenie kwetiapiną. w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, jako terapia wspomagająca, jeśli odpowiedź na monoterapię przeciwdepresyjną była niewystarczająca (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjenci otrzymali dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla ich choroby.

Dorośli

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do dużego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego

Ketilept Retard należy podawać przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowapoczątkowa to 300 mg dnia 1. i 600 mg dnia 2. Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednak wklinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawka powinnabyć dostosowana, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg dobę, zależnie od odpowiedziklinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas terapiipodtrzymującej w schizofrenii.

Leczenie epizodów ciężkiej depresji związanych z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowymKetilept Retard należy stosować przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawkidobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień) i300 mg (czwarty dzień). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nieobserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu w grupie przyjmującej dawki 600 mg wporównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystnejest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzydoświadczonych w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. U niektórych pacjentów, wprzypadku tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawkido dawki minimalnej 200 mg.

Zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowymPacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem Ketilept Retard zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego, powinni kontynuować przyjmowanie produktu Ketilept Retard w tejsamej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i depresyjnych. Dawka produktu Ketilept Retard może być dostosowana w zależności ododpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważnejest, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiej depresji u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym

Ketilept Retard powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa początkowa wynosi 50 mg dnia

1. i 2. oraz 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjneobserwowano po dawkach 150 mg i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną,bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną iwenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii w krótkoterminowych badaniach.Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu produktu w większych dawkach.

2

Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od50 mg na dobę. Decyzja o zwiększeniu dawki ze 150 mg do 300 mg na dobę powinna być oparta naindywidualnej ocenie stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu:

W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu wdawkach podzielonych możliwa jest zmiana terapii na produkt Ketilept Retard podając równoważnośćcałkowitej dawki dobowej raz na dobę.

Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Osoby w podeszłym wieku:

Podobnie jak inne produkty przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, Ketilept Retard należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowymokresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu Ketilept Retard istosowanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u młodszych pacjentów.Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50%w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wiekuleczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Następnie dawkę możnazwiększyć o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej itolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzeniadepresyjnego leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą dawkę skuteczną,zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta konieczne jestzwiększenie dawki do 300 mg na dobę, nie powinno to nastąpić przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.

Dzieci i młodzież

Ketilept Retard nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, zewzględu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dane uzyskane wbadaniach klinicznych kontrolowanych placebo zostały przedstawione w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Ketilept Retard należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,szczególnie w początkowej fazie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenienależy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę, ażdo dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta naleczenie.

Sposób stosowania

Ketilept Retard należy stosować raz na dobę, bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

3

punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV,azolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ Ketilept Retard stosowany jest w różnych wskazaniach, profil bezpieczeństwa powinien być określany w oparciu o indywidualne rozpoznanie u pacjenta i podawaną dawkę.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającymu pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo udorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie madanych przemawiających za stosowaniem leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, żeoprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u osób dorosłych (patrz punkt 4.8), niektórezdarzenia niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych(zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowejnosa i omdlenia) lub mogą mieć różne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe idrażliwość), stwierdzono też jeden objaw uprzednio nie obserwowany w badaniach u osób dorosłych(zwiększenie ciśnienia krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniachczynności tarczycy.

Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niżprzez 26 tygodni. Nie są znane długotrwałe skutki leczenia w odniesieniu do rozwoju poznawczego ibehawioralnego.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapinywiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych w porównaniu z otrzymującymiplacebo pacjentami ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstw(zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnejremisji. W związku z tym, że w ciągu kilku lub kilkunastu pierwszych tygodni leczenia może nie byćpoprawy, pacjentów należy starannie obserwować do czasu, aż poprawa nastąpi. Ogólnedoświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnej faziezdrowienia.

Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzykazwiązanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane zezwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimizaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeńpsychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamidepresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia

4

myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych, stosowanych udorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo)ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących lekiprzeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowanialub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, okonieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym obserwowano zwiększoneryzyko zdarzeń związanych z samobójstwami u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat),leczonych kwetiapiną w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). Upacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi biorących udział w badaniach klinicznych ryzykowystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25. roku życia) wynosiło 2,1%(3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zostały zgłoszone przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Należy zachować ostrożnośćprzy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w wywiadzie.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy (hiperglikemia) i lipidów we krwi, co stwierdzano w badaniach klinicznych, wmomencie rozpoczynania leczenia należy sprawdzić parametry metaboliczne pacjentów i regularniekontrolować zmiany tych parametrów w czasie trwania leczenia. W razie pogorszenia wartości tychparametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne (patrz również punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapinybyło związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang.Extrapyramidal Syndrome EPS) w porównaniu do grupy placebo u pacjentów leczonych z powoduciężkich epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkichzaburzeń depresyjnych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnieodczuwanym, nieprzyjemnym lub przykrym uczucie pobudzenia psychoruchowego, które częstozwiązane jest z niemożnością siedzenia lub stania w bezruchu. Objawy te są bardziej prawdopodobnew pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększeniedawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lubrozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

5

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną było związane z sennością oraz innymi objawami, takimi jak uspokojenie (patrzpunkt 4.8). W badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji wzaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i ciężkich zaburzeniach depresyjnych objawy tewystępowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały głównie łagodne doumiarkowanego nasilenie. Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowegooraz pacjenci z ciężkimi epizodami depresji w ciężkich zaburzeniach depresyjnych, u którychwystępuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt lekarskich podczaspierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności, lub do czasu poprawy, a rozważenie przerwanialeczenia może być konieczne.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększaniadawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów wpodeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż czasupoznania reakcji organizmu na możliwe działania leku.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyniowymi mózgu lub innymi stanami mogącymi predysponować doniedociśnienia. W razie wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszeniedawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu śródsennego(ZBS). Lek powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów otrzymujących równolegle inne lekidziałające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób, u których w wywiadzie stwierdzanopodwyższone ryzyko ZBS (zaliczamy tu mężczyzn oraz osoby z nadwagą/otyłe).

Napady drgawkowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie stwierdzano różnicy w częstości występowanianapadów drgawkowych u osób otrzymujących kwetiapinę lub placebo. Brak danych na temat takichnapadów u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innychleków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z napadamidrgawkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny:

Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tymrównież kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanupsychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego i zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatyniny. W razie ich wystąpienia należy przerwać terapię kwetiapiną i zastosowaćodpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

6

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciuterapii kwetiapiną. Brak wyraźnej zależności od dawki. Z doświadczenia po wprowadzeniu leku doobrotu wynika, że niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Prawdopodobnymi czynnikami ryzykaneutropenii są: mała liczba białych krwinek (ang. White Blood Cell WBC) przed rozpoczęciemleczenia oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny,jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpieniaobjawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki ichliczba nie przekroczy 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów zgłaszających się z infekcją lub gorączką należy wziąć pod uwagę neutropenię,szczególnie przy braku ewidentnych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiedniepostępowanie kliniczne.

Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali występowanie objawów, które mogłybyświadczyć o agranulocytozie lub zakażeniu (np. gorączka, osłabienie, senność lub ból gardła) wjakimkolwiek momencie terapii kwetiapiną. U takich chorych należy bezzwłocznie zbadać liczbębiałych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofilów (absolute neutrophil count; ANC), szczególnie przybraku czynników predysponujących.

Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe):

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo dowielu podtypów receptorów muskarynowych. Ma to swój udział w działaniach niepożądanychobserwowanych przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach ale równolegle z innymi lekami odziałaniu antycholinergicznym, jak również przy przedawkowaniu. Kwetiapina powinna byćstosowana ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu anty-cholinergicznym (na receptorymuskarynowe), jak również u tych z rozpoznaniem zatrzymania moczu, istotnego klinicznie przerostustercza, niedrożności/podniedrożności jelit, podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą zwąskim kątem przesączania obecnie lub w wywiadzie. (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9.)

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jakkarbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątroboweterapię kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyści wynikające ze stosowaniakwetiapiny przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorów enzymówwątrobowych. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywanebyły stopniowo, i, jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych(np. walproinian sodu).

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy kontrolowaćmasę ciała pacjentów i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowanialeków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju bądź nasilenia cukrzycy, której czasemtowarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem (patrzpunkt 4.8). Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiempredysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z wytycznymidotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lekprzeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak iobjawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie) a pacjenci z cukrzycą

7

lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów,cholesterolu LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrzpunkt 4.8). W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego niestwierdzano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego z podawaniem kwetiapiny. Powprowadzeniu do obrotu obserwowano wydłużenie odcinka QT w przypadku stosowania dawekterapeutycznych ( patrz punkt 4.8) i w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Podobnie jak wprzypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapinazalecana jest pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT wwywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również, jeśli kwetiapina stosowana jest jednocześniez innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów wpodeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinowąniewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt

4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia serca

Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego opisywano w badaniach klinicznych i powprowadzeniu leku do obrotu, jednak związek przyczynowo-skutkowy z kwetiapiną nie zostałustalony. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należyzweryfikować zasadność leczenia kwetiapiną.

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny obserwowano wystąpienie ostrych objawówodstawienia, takich jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy idrażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóchtygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennychKwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z zastosowaniem niektórychatypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z otępieniemobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układunaczyniowego mózgu. Mechanizm wpływający na zwiększenie ryzyka nie jest znany. Nie możnawykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innychgrupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów zczynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wiekuz objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje zwiększone ryzyko zgonu wporównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednakże, w dwóch 10-tygodniowych badaniachdotyczących stosowania kwetiapiny kontrolowanych placebo przeprowadzonych w takiej samej grupiepacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) śmiertelność w grupie stosującejkwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo 3,2%. Przyczyny śmierci pacjentów wtrakcie badań klinicznych były różne, zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji.

Zaburzenia połykania

8

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny opisywanowystępowanie zaparć i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane), w tym przypadkizakończone zgonem u chorych zagrożonych zwiększonym ryzykiem niedrożności jelit, między innymiu osób, które otrzymują wiele leków spowalniających perystaltykę jelit i (lub) mogą nie zgłaszaćobjawów związanych z zaparciami. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania ipilnego leczenia.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych raportowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne częstowystępują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należy zidentyfikować wszystkiemożliwe czynniki ryzyka ŻChZZ przed i podczas terapii kwetiapiną oraz podjąć działaniazapobiegające wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano zapalenie trzustki. Wśródzgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu, (choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikamiryzyka) u wielu pacjentów stwierdzano czynniki o znanym związku z zapaleniem trzustki, takie jakzwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamicę żółciową i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrychepizodach manii o umiarkowanym i dużym nasileniu są ograniczone. Jednakże skojarzona terapia byładobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. Tygodniu leczenia.

Laktoza

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Ketilept Retard zawierają laktozę. W związku z tym pacjenci zrzadko występującą dziedziczna nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, należy zachowaćostrożność podczas podawania kwetiapiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymidziałającymi na ośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (na receptory muskarynowe) (patrz punkt 4.4).

Za metabolizm kwetiapiny odpowiedzialny jest głównie izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450.W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapiny w dawce 25 mg iketokonazolu – inhibitora CYP3A4, powodowało 5-8-krotne zwiększenie wartości AUC kwetiapiny.Z tego względu jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane.Nie zaleca się też spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.

W badaniach z wielokrotnym stosowaniem dawek leku, oceniających farmakokinetykę kwetiapinypodawanej przed leczeniem i w czasie leczenia karbamazepiną (znany induktor enzymówwątrobowych), jednoczesne podawanie karbamazepiny w sposób istotny zwiększało klirenskwetiapiny. Zwiększenie klirensu zmniejszało układową ekspozycję na kwetiapinę (ocenioną napodstawie pola pod krzywą stężenia leku w czasie [AUC]) do około 13 % ekspozycji stwierdzanej w

9

czasie podawania samej kwetiapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze silniejszyefekt. W wyniku tych interakcji, stężenie leku w osoczu może się zmniejszyć, co może wpływać naskuteczność terapii kwetiapiną. Równoczesne podawanie kwetiapiny razem z fenytoiną (innyminduktorem enzymów mikrosomalnych) prowadziło do znacznego zwiększenia klirensu kwetiapiny ookoło 450%. U pacjentów otrzymujących lek o działaniu indukującym enzymy wątrobowe,rozpoczęcie terapii kwetiapiną powinno następować wyłącznie wówczas, jeżeli lekarz uzna, żekorzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia induktora enzymówwątrobowych. Ważne, aby jakąkolwiek zmianę substancji indukującej wprowadzać stopniowo, a jeżelito konieczne, należy ją zamienić na substancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu)(patrz punkt 4.4).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco w przypadku jednoczesnego zastosowanialeku przeciwdepresyjnego imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 iCYP 2D6).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się istotnie w przypadku jednoczesnego zastosowanialeków przeciwpsychotycznych, tj. rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny itiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.

Farmakokinetyka litu nie zmieniała się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W trwającym 6 tygodni badaniu z randomizacją, porównującym lit i kwetiapinę z placebo i kwetiapinąu dorosłych pacjentów z ostrą manią obserwowano częstsze występowanie objawówpozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności i zwiększenia masy ciała w grupie otrzymującejkwetiapinę i lit w porównaniu z grupą, w której kwestiapina była stosowana z placebo (patrz punkt

5.1).

Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie ulegały znaczącym klinicznie zmianom przyjednoczesnym podawaniu tych leków. W retrospektywnym badaniu obejmującym dzieci i młodzież, uktórych stosowano walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, stwierdzono większą częstośćwystępowania leukopenii i neutropenii w grupie terapii skojarzonej w porównaniu z grupamiotrzymującymi monoterapię.

Nie prowadzono badań interakcji z lekami zwykle stosowanymi w leczeniu zaburzeń układu sercowo- naczyniowego.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami mogącymipowodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunoenzymatycznych, wykrywającychmetadon i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne u pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zaleca siępotwierdzenie wątpliwych wyników przesiewowych testów immunoenzymatycznych odpowiedniąmetodą chromatograficzną.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana ilość opublikowanych danych dotyczących ekspozycji na lek w czasie ciąży (tj. między300 a 1000 ukończonych ciąż), w tym raporty indywidualne i badania obserwacyjne nie wskazują nazwiększone ryzyko wad rozwojowych na skutek leczenia. Na podstawie wszystkich dostępnychdanych nie można jednak wyciągnąć ostatecznych wniosków. Badania na zwierzętach wykazywałytoksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym kwetiapinę w czasie ciąży

10

można stosować tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają możliwe ryzyko.

Trzeci trymestr

Noworodki matek stosujących leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę) w trzecim trymestrzeciąży są w grupie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i(lub) objawów odstawienia, o różnym nasileniu i czasie trwania po urodzeniu. Obserwowanopobudzenie, wzmożone lub osłabione napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub trudności w karmieniu. W związku z powyższym noworodki powinny być uważniekontrolowane.

Karmienie piersią

Bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień okazały się niejednoznaczne w odniesieniu doprzenikania kwetiapiny stosowanej w dawkach leczniczych do mleka kobiecego. Wobec brakujednoznacznych danych należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy przerwaćterapię kwetiapiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dlakobiety.

Płodność

Nie oceniano wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi. Obserwowano objawy związane zezwiększonymi stężeniami prolaktyny u szczurów, ale nie odnoszą się one bezpośrednio do ludzi (patrzpunkt 5.3 Dane przedkliniczne).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanieczynności wymagających skupienia uwagi. Dlatego też należy ostrzec pacjentów, aby nie prowadzilipojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualna wrażliwość pacjenta na lek.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi polekowymi reakcjami niepożądanymi (Adverse Drug Reactions; ADR) przystosowaniu kwetiapiny (≥10%) są:

senność, bóle głowy, zawroty głowy, suchość w ustach, objawy z odstawienia (po przerwaniuleczenia), zwiększone stężenia triglicerydów w surowicy, zwiększone stężenia cholesterolucałkowitego (głównie cholesterolu LDL), zmniejszone stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masyciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Częstość działań niepożądanych związanych z terapią kwetiapiną przedstawiono w tabeli poniżej(tabela 1.) według formatu zalecanego przez Radę Międzynarodowych Towarzystw Medycznych(Council for International Organizations of Medical Sciences; CIOMS III) (Grupa Robocza CIOMSIII 1995).

Tabela 1. Reakcje niepożądane związane z terapią kwetiapiną

Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania kwetiapiny wymieniono następująco:bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1000 do <1/100 ); rzadko

(>1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można określić częstości na

podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacj Bardzo często Często Niezbyt Rzadko Bardzo Niezna

11

a układowo-

narządowa

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologic

znego

Zaburzenia

endokrynolo

giczne

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zmniejszenie

stężenia

hemoglobiny22

Zwiększenie

stężenia

triglicerydów w

osoczu10,30

Zwiększenie

całkowitego

cholesterolu

(głównie

cholesterolu

LDL)11,30

Zmniejszenie

cholesterolu

HDL , 17,30

zwiększenie

masy ciała 8,30

Leukope

nia1,28

zmniejszona

liczba

neutrofilów,

zwiększona

liczba

eozynofilów

27

Hiperpro

laktyne

mia15

zmniejszenie

stężenia

całkowitej

T424, wolnej

T424,

całkowitej

T324,

zwiększenie

stężenia

TSH24

Zwiększone

łaknienie,

zwiększenie

stężenia

glukozy we

krwi do

wartości

hiperglikemi

cznych6,30

często rzadko na

Neutropeni

a1,

Trombocyt

openia

Niedokrwi

stość

Zmniejszen

ie liczby

płytek13

Nadwrażli

wość (w

tym

alergiczne

reakcje

skórne)

Zmniejsze

nie stężenia

wolnej T324,

Niedoczyn

ność

tarczycy21

Agranulo-

cytoza26

Reakcja

anafilaktyc

zna5

Nieprawidł

owe

wydziela

nie

hormonu

antydiurety

cznego

Hiponatrem

ia19,cukrzy

ca1,5,

Zaostrzenie

wcześniej

istniejącej

cukrzycy

Zespół

metabolicz

ny29

Zaburzenia

psychiczne

Dziwne sny i

koszmary

senne, myśli

i zachowania

samobójcze20

Somnambu

lizm i

powiązane

z nim

reakcje

takie jak

mówienie

przez sen i

12

zespół jedzenianocnego

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zawroty

głowy4,16,

senność 2,16, bóle

głowy, objawy

pozapiramidowe

1,21

Dyzartia Drgawki1

zespół

niespokojn

ych nóg,

późne

dyskinezy1,

5, omdlenie

4,16

Zaburzenia

oka

Niewyraźne

widzenie

Zaburzenia

serca

Tachykardia

3, kołatanie23

Wydłużeni

e odstępu

QT1,12,18,

bradykardia

32

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnien

ie

ortostatyczne

4,16

Żylna

choroba

zakrzepow

o-zatorowa

1

Zaburzenia

układu

oddechowe

go, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Duszność23 Zapalenie

błony

śluzowej

nosa

Zaburzenia

żołądka i

jelit

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Suchość błony

śluzowej jamy

ustnej

Zaparcia,

niestrawność

,wymioty25

Zwiększenie

aktywności

aminotransfer

azy

alaninowej

(AlAT)3

Zwiększenie

aktywności

gamma

glutamylotra

nsferazy we

krwi 3

Zaburzenia

połykania7

Zwiększeni

e

aktywności

aminotransf

erazy

asparginow

ej

(AspAT)3

Zapalenie

trzustki1,

zaparcia,

niedrożnoś

ć jelit

Żółtaczka5,

zapalenie

wątroby

Zaburzenia

skóry i

tkanki

podskórnej

Obrzęk

naczynio-

ruchowy5,

zespół

Toksycz

ne

martwic

ze

oddziela

13

Stevensa-

Johnsona5

nie się

naskórk

a,

rumień

wielopo

staciow

y;

Wysypk

a z

eozynof

ilią i

objawa

mi

układo

wymi

(DRES

S)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki

łącznej

Rabdomioli

za

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Ciąża, połóg

i okres

poporodowy

Zatrzymani

e moczu

Zespół

odstawi

enia u

noworo

dka31

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

seksualne

Priapizm,

mlekotok,

obrzęk

piersi,

zaburzenia

miesiączko

wania

Zaburzenia

ogólne i

stany w

miejscu

podania

Objawy

odstawienne1,9

Niewielkie

osłabienie,

obrzęki

obwodowe,

rozdrażnienie

, gorączka

Złośliwy

zespół

neuroleptyc

zny1,

hipotermia

Badania

diagnostycz

ne

Zwiększeni

e

aktywności

kinazy

fosfokreaty

nowej we

krwi14

14

(1) Patrz punkt 4.4.

(2) W ciągu pierwszych dwóch tygodni może wystąpić senność, która najczęściej ustępuje w ciągudalszego leczenia kwetiapiną.

(3) U niektórych pacjentów, którym podawano kwetiapinę, obserwowano zwiększenie (od wartościprawidłowych do ≥3 x górnej granicy normy [GGN] w dowolnym czasie) aktywnościaminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-GT w surowicy. Zmiany te zwykle ustępowały podczasdalszego leczenia kwetiapiną.

(4) Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych o działaniu blokującym receptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina często wywołuje objawy niedociśnienia ortostatycznego, przebiegającego zuczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniem, w szczególności wtrakcie wstępnego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

(5) Częstości tych działań niepożądanych obliczono wyłącznie na podstawie danych z okresu powprowadzeniu kwetiapiny do obrotu i dotyczących leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.(6) Przynajmniej jeden pomiar - stężenie glukozy na czczo ≥ 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) lub po posiłku ≥

200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

(7) Nasilenie częstości zaburzeń połykania w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do grupyplacebo obserwowano wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym.

(8) Na podstawie >7% zwiększenia masy ciała od masy wyjściowej. Występuje głównie w pierwszychtygodniach terapii u dorosłych.

(9) Poniższe objawy odstawienia obserwowano najczęściej w krótkoterminowych, kontrolowanychplacebo badaniach klinicznych dotyczących monoterapii, które oceniały objawy z odstawienia:bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstośćwystępowania tych działań niepożądanych w sposób znaczący zmniejszała się po 1 tygodniu odprzerwania podawania leku.

(10)Triglicerydy >200 mg/dl (≥2,258 mmol/l (pacjenci >18 lat) lub >150 mg/dl (≥1,694 mmol/l

(pacjenci <18 lat) przynajmniej jeden raz.

(11) Cholesterol >240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l (pacjenci ≥18 lat) lub ≥ 200 mg/dl (≥5,172 mmol/l

(pacjenci <18 lat) co najmniej w jednym badaniu. Bardzo często obserwowano zwiększenie stężeniacholesterolu LDL >30 mg/dl ( ≥0,769 mmol/l. Średnia zmiana wśród pacjentów, którzy mieli takie

zwiększenie wynosiła 41,7 mg/dl ( ≥1,07 mmol/l).

(12) Patrz tekst poniżej.

(13) Płytki krwi ≤100 x 109/l w co najmniej w jednym badaniu.

(14) Na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych, zwiększenie aktywnościkinazy fosfokreatynowej we krwi niezwiązany ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18 lat):>20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >30 μg/l (>1304,34pmol/l) kobiety; w każdym czasie. (16) Może prowadzić do upadków.

(17) Cholesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) kobiety, wkażdym czasie.

(18) Częstość występowania u pacjentów, u których następuje wydłużenie odstępu QT z <450milisekund do ≥450 milisekund z ≥30 milisekundowym wzrostem. W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość u pacjentów zklinicznie znaczącym przesunięciem odcinka QT były podobne w grupach przyjmujących kwetiapinę iplacebo.

(19) Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l(20) Podczas terapii kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadkiwyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

(21) Patrz punkt 5.1.

(22) U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną,zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalnezmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.

15

(23) Te doniesienia często dotyczą sytuacji, w których dochodzi do tachykardii, zawrotów głowy,ortostatycznych spadków ciśnienia i (lub) w przypadku wcześniej istniejących chorób serca lub układuoddechowego.

(24) W oparciu o odchylenia od prawidłowych wartości wyjściowych do potencjalnie istotnychklinicznie wartości w dowolnym czasie od punktu wyjściowego we wszystkich badaniach. Zmiany wstężeniu całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 określane są jako <0,8 x LLN (dolnejgranicy normy w pmol/L) a zmiany w stężeniu TSH jako >5 mIU/L w dowolnym momencie.(25) W oparciu o zwiększoną częstość wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat).(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofili z >=1,5 x 10^9/l wyjściowo do <0,5 x 10^9/l w dowolnymmomencie w trakcie leczenia i na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) izakażeniem we wszystkich badaniach klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

(27) W oparciu o odchylenia od prawidłowych wartości wyjściowych do potencjalnie istotnychklinicznie wartości w dowolnym czasie od punktu wyjściowego we wszystkich badaniach. Zmianyliczby eozynofilów określa się jako >1 x 109 komórek/L w dowolnym momencie.

(28) W oparciu o odchylenia od prawidłowych wartości wyjściowych do potencjalnie istotnychklinicznie wartości w dowolnym czasie od punktu wyjściowego we wszystkich badaniach. Zmianyliczby białych krwinek określa się jako ≤3 x 109 komórek/L w dowolnym momencie.(29) W oparciu o zgłoszenia działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego ze wszystkichbadań klinicznych z kwetiapiną.

(30) W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano pogorszenie więcej niż jednego zparametrów metabolicznych, takich jak masa ciała, stężenie glukozy i lipidów (patrz punkt 4.4).(31) Patrz punkt 4.6.

(32) Może występować w momencie lub wkrótce po włączeniu leczenia i wiązać się z hipotonią i/lubomdleniem. Częstość występowania określono na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych ocharakterze bradykardii i zdarzeń pokrewnych we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

Podczas stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca i torsadesde pointes, które są uznane za charakterystyczne dla tej grupy leków.

Dzieci i młodzież

Te same działania niepożądane opisane powyżej dla pacjentów dorosłych należy uwzględnić u dzieci imłodzieży. Poniżej przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych występujących z większączęstością u dzieci i młodzieży (10-17 lat) niż u pacjentów dorosłych oraz działania niepożądane,które nie zostały zidentyfikowane u dorosłych.

Tabela 2. Polekowe reakcje niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną,występujące z większą częstością niż u dorosłych lub niestwierdzane w populacji dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano następująco: bardzo często (1/10),często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000)

Klasyfikacja układów i Bardzo często Często narządów

Zaburzenia endokrynologiczne zwiększenie stężenia

prolaktyny1Zaburzenia metabolizmu i zwiększone łaknienieodżywiania

Zaburzenia układu nerwowego objawy pozapiramidowe 3,4 Omdlenie

Zaburzenia naczyniowe Zwiększone ciśnienie krwi2

16

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Zapalenie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Drażliwość3

(1) Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >26 μg/l (>1130,428pmol/l) kobiety; w każdym czasie. Zwiększenie stężenia prolaktyny >100 μg/l występował u mniejniż 1% pacjentów.

(2) Na podstawie przesunięcia klinicznie istotnych wartości progowych (według kryteriów NarodowychInstytutów Zdrowia - National Institutes of Health) lub zwiększenia >20 mmHg dla skurczowego lub>10 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi w każdym czasie w dwóch krótkich (3-6 tygodni)badaniach z grupą kontrolną placebo u dzieci i młodzieży.

(3) Uwaga: częstość jest zgodna z obserwowaną wśród osób dorosłych, ale drażliwość może miećodmienne implikacje kliniczne u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami.(4) Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Generalnie zgłaszane objawy podmiotowe i przedmiotowe były to objawy wynikające z nasileniaznanego farmakologicznego działania substancji, takie jak senność, nadmierne uspokojenie,tachykardia, hipotonia i działanie antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego,rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia oraz (lub) pobudzenia,śpiączki i zgonu.

Pacjenci, u których występuje ciężka choroba układu sercowo-naczyniowego mogą być bardziejnarażeni na skutki przedawkowania. (Patrz punkt 4.4: niedociśnienie ortostatyczne).Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno

występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu

kwetiapiny w postaci IR.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w

żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów

powstałych po przedawkowaniu leku.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie ma swoistej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia zawsze należy rozważaćmożliwość przedawkowania kilku różnych produktów leczniczych. Zaleca się leczenie w oddzialeintensywnej opieki medycznej z uzyskaniem i utrzymaniem drożności dróg oddechowych,zapewnieniem właściwej wentylacji i utlenowania, monitorowaniem i podtrzymywaniem czynności

17

układu krążenia.

Na podstawie ogólnie dostępnego piśmiennictwa, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem orazwyraźnym zespołem przeciwcholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą w dawce 1-2 mg (wwarunkach ciągłego monitorowania EKG).

Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe z uwagi na potencjalny niekorzystny wpływfizostygminy na przewodzenie w sercu. Fizostygminę można zastosować, jeśli nie stwierdza się zmianw EKG. Nie należy podawać fizostygminy w przypadkach zaburzeń rytmu serca, bloku sercajakiegokolwiek stopnia lub poszerzenia zespołu QRS.

Chociaż nie badano, jak zapobiegać wchłanianiu po przedawkowaniu leku, płukanie żołądka może byćwskazane w ciężkich zatruciach, przeprowadzane, jeśli to możliwe, w ciągu jednej godziny od zażycialeku. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.

Oporną na leczenie hipotonię w przypadkach przedawkowania kwetiapiny należy opanowywaćodpowiednimi metodami, takimi jak podanie płynów dożylnych i (lub) leki sympatykomimetyczne.Należy unikać adrenaliny i dopaminy, ponieważ w warunkach indukowanej kwetiapiną blokadyreceptorów alfa pobudzenie receptorów beta może nasilać hipotonię.

Ścisły nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; pochodne diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod

Kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej czynny metabolit worganizmie człowieka, norkwetiapina, oddziałują z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi.Kwetiapina oraz norkwetiapina charakteryzują się powinowactwem do receptorów mózgowychserotoniny (5HT2) oraz dopaminy (D1 i D2). To połączenie antagonistycznego oddziaływania nareceptory z bardziej wybiórczym działaniem na receptory 5HT2 niż receptory D2, jak się uważa,przyczynia się do klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych i nieznacznego tylko, wporównaniu do typowych leków przeciwpsychotycznych, działania niepożądanego (w postaciwywoływania zaburzeń pozapiramidowych) kwetiapiny. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazująznaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale mają duże powinowactwo doreceptorów histaminergicznych i alfa1-adrenergicznych oraz umiarkowane powinowactwo doreceptorów alfa2-adrenergicznych.Kwetiapina ma również co najwyżej niewielkie powinowactwo dokilku typów receptorów muskarynowych, za to norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lubznacznym, co może wyjaśniać działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe). Hamowanieczynnika transportującego noradrenalinę (norepinephrine transporter; NET) i działanie częściowoagonistyczne w miejscach 5HT1 wywierane przez norkwetiapinę mogą przyczyniać się doskuteczności terapeutycznej kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu jako leku przeciwdepresyjnego.

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach na aktywność przeciwpsychotyczną, takich jak testodruchu unikania. Hamuje również działanie agonistów dopaminy, co mierzono metodamibehawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, oraz prowadzi do zwiększonego stężenia metabolitówdopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

W badaniach przedklinicznych, oceniających czynniki predykcyjne objawów pozapiramidowych, kwetiapina nie przypomina standardowych leków przeciwpsychotycznych i charakteryzuje się

18

atypowym profilem działania. Kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorówdopaminergicznych D2 po długotrwałym podawaniu. Kwetiapina w dawkach skutecznie blokującychreceptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny. Po długotrwałym podawaniuhamuje wybiórczo przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadędepolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie neuronów układu nigrostriatalnego. Ponadtozarówno po doraźnym, jak i w przewlekłym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniu wywołujeobjawy dystonii u małp Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków podawaniem haloperydolu(patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniuklinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów ze schizofrenią spełniających kryteria DSM-IV orazjednym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, gdzie kwetiapinę wpostaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinę w postaci tabletki oprzedłużonym uwalnianiu.

W badaniu kontrolowanym placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmianaoceny w skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączeniado badania. Stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach400 mg/dobę, 600 mg/dobę i 800 mg/dobę skutkowało istotnym statystycznie zmniejszeniem objawówpsychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek600 mg i 800 mg w porównaniu z grupą otrzymującą 400 mg. W 6-tygodniowym kontrolowanymbadaniu klinicznym oceniającym zmianę produktu z tabletki o natychmiastowym uwalnianiu natabletkę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetekpacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np. którzy przerwali udział w badaniu zpowodu braku skuteczności lub dla których całościowa ocena w skali PANSS zwiększyła się o 20%lub więcej od wizyty randomizacyjnej w porównaniu do którejkolwiek wizyty. U pacjentów, którychstan ustabilizowano stosując produkt kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wdawkach od 400 do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie na równorzędną dawkędobową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowaną raz na dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym ustabilizowanych pacjentów ze schizofrenią pozostających przez16 tygodni na terapii podtrzymującej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu,wykazano większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawkaleku stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowanożadnych nowych działań niepożądanych. Szczególnie podczas długotrwałego stosowania kwetiapinyw postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie wzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanychdotyczących zespołu pozapiramidowego i zwiększenia masy ciała.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazano większą skuteczność niżplacebo w redukcji objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącąskuteczność stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu zplacebo wykazano w kolejnym trzytygodniowym badaniu stosowania kwetiapiny w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu podawanej w dawkach z zakresu od 400 do 800 mg/dobę, gdzie średniadawka wynosiła 600 mg/dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litemw leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 i 6 tygodni sąograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badańklinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt addycyjny. Kolejne badanie kliniczne niewykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia.

19

W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego I lub II typu, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszeniu wartości w skali MADRS.

W dodatkowych czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, wprzebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postacitabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było znacząco skuteczniejsze niżplacebo w odniesieniu do odpowiednich wartości: średnia poprawa według skali MADRS i odpowiedźzdefiniowana jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS wporównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzygrupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wdawce 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu doobjawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W trwającym 6 tygodni badaniu z randomizacją, oceniającym lit i kwetiapinę w porównaniu z placeboi kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią różnica między grupą kwetiapiny i litu a grupąkwetiapiny i placebo dotycząca poprawy średniego wyniku YMRS (Young Mania Rating Scale; skalaoceny manii Younga) wyniosła 2,8 punktów a różnica dotycząca odsetka pacjentów odpowiadającychna leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako 50% poprawa wyniku YMRS względem stanuwyjściowego) wyniosła 11% (79% w grupie kwetiapiny stosowanej dodatkowo do litu w porównaniuz 68% w grupie kwetiapiny stosowanej dodatkowo do placebo).

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę wskojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymilub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrójstosowane w monoterapii do nawrotu epizodu manii, depresji lub mieszanego. Kwetiapinę podawanow dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w skojarzeniu z litem lubwalproinianem.

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom upacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większąskuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu. Zmianynastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów(51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, u których wystąpiłaodpowiedź na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapiną do zmiany terapii zkwetiapiny na lit, nie wydaje się by tej zmianie terapii towarzyszyło wydłużenie czasu do nawrotuzmienionego nastroju.

Epizody ciężkiej depresji w przebiegu ciężkiego zaburzenia depresyjnego

Do dwóch krótkotrwałych (6 tygodni) badań włączono pacjentów, u których nie uzyskanoodpowiedniej odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym lekiem przeciwdepresyjnym. Kwetiapina wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jakoleczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion,cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna)wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w zmniejszaniu objawówdepresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs.Placebo: 2-3,3 punktu).

20

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów zciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Długoterminowa skuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapiizostały ustalone u pacjentów dorosłych (patrz poniżej).

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu w monoterapii, jednak należy podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym.

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny wmonoterapii u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu stosowana w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepsząskuteczność niż placebo w zmniejszaniu objawów depresyjnych, ocenioną przez redukcje punktacjiogólnej w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo 2-4 punktów).

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii, pacjenci z epizodami depresyjnymiustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiuprzez przynajmniej 12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub grupy placebo przez okres do 52 tygodni. Średniadawka kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy randomizowanejwynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz 34,4% w grupie placebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66 –89 lat) bez choroby otępiennej, ale z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu dawkowana w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę wykazaławiększą skuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawęogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo – 7,54). W tym badaniu pacjenciprzydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywali kwetiapinę w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg/dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do100 mg/dobę w dniu 4. oraz do 150 mg/dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana i do300 mg/dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka dobowakwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosiła 160 mg. Tolerancja kwetiapiny wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowanej raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku,z pominięciem objawów pozapiramidowych (patrz punkt 4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne” poniżej),była porównywalna do tej obserwowanej u osób dorosłych (18-65 lat). Odsetek pacjentówrandomizowanych powyżej 75 roku życia wynosił 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, skumulowanaczęstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% wprzypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej:11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). W krótkotrwałych badaniachkontrolowanych z grupą placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniamidepresyjnymi i epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowegowiększy odsetek objawów pozapiramidowych był obserwowany u pacjentów leczonych kwetiapinąniż u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanychplacebo wśród pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupiestosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie z placebo. W krótkotrwałych badaniachklinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii w ciężkich zaburzeniach depresyjnych,skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w przypadku placebo. W krótkotrwałym badaniuklinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym monoterapii u pacjentów podeszłym wieku zciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła

21

9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% wgrupie z placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego, jak i ciężkich zaburzeń depresyjnych, częstość pojedynczych działańniepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezji, dystonii, niepokoju,mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nieprzekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) zustalonymi dawkami (50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała upacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawkidobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg upacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciałazwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dlapacjentów otrzymujących placebo.

Trwające 6 tygodni badanie z randomizacją, oceniające lit i kwetiapinę w porównaniu z placebo ikwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że skojarzenie kwetiapiny i litu prowadzido większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% w porównaniu z 48% w grupie kwetiapiny iplacebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawówpozapiramidowych, opisywanych u 16,6% pacjentów w grupie z litem i u 6,6% pacjentów w grupie zplacebo, przy czym większość z nich stanowiły drżenia, zgłaszane u 15,6% pacjentów w grupie zlitem i u 4,9% pacjentów w grupie z placebo. Częstość występowania senności była większa w grupiekwetiapiny i litu (12,7%) w porównaniu z grupą kwetiapiny i placebo (5,5%). Dodatkowozwiększenie wagi ciała (≥7%) na koniec leczenia stwierdzano u większego odsetka pacjentówleczonych kwetiapiną i litem (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwetiapinę z placebo(4,7%).

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas któregopacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentówstosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu zwyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo średniezwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresuzrandomizowanego 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupieplacebo.

We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem kwetiapinyw monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstość występowania conajmniej jednego wyniku liczby neutrofilów <1,5 x 109/l wynosiła 1,9% u leczonych kwetiapiną wporównaniu z 1,5% u otrzymujących placebo. Częstość występowania wyników >0,5-<1,0 x 109/l byłataka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną jak u pacjentów otrzymujących placebo. Wewszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, kontrolowanych aktywnymlekiem) u pacjentów leczonych kwetiapiną z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstośćwystępowania co najmniej jednego zmniejszenia liczby neutrofili do <1,5 x 109/l wynosiła 2,9% a do<0,5 x 109/l wynosiła 0,21%.

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężeń hormonów tarczycy.Częstość występowania zmian w stężeniach TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny wporównaniu z 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie,

22

powiązanych ze sobą zmian w stężeniach zarówno T3 i T4 jak i TSH w tych badaniach była niewielkaa obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycowych nie wiązały się z klinicznymi objawaminiedoczynności tarczycy. Zmniejszenie stężeń całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągupierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszych redukcji w toku długoterminowego leczenia.W około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało się z powrotem stężenia całkowitej iwolnej T4 do wartości prawidłowych, bez względu na czas trwania leczenia.

Zaćma (zmętnienie soczewki)

W badaniu klinicznym oceniającym potencjał kwetiapiny do wywoływania zaćmy (w dawce 200 - 800mg na dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg na dobę) u pacjentów ze schizofrenią lubzaburzeniem schizoafektywnym odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki niebył większy w grupie kwetiapiny (4%) niż w grupie rysperydonu (10%), przy czym ocenianopacjentów z ekspozycją trwającą co najmniej 21 miesięcy.

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny badano w 3-tygodniowym dotyczącym leczeniamanii z grupą kontrolną placebo (n= 284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). U około 45%pacjentów rozpoznano dodatkowo ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe badanie dotycząceleczenia schizofrenii z grupą kontrolną placebo (n= 222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). Z udziału wobu badaniach wykluczano pacjentów, którzy nie reagowali na kwetiapinę. Leczenie kwetiapinąrozpoczynano od dawki 50 mg/dobę i 2. dnia zwiększano do 100 mg/dobę; następnie zwiększanodawkę do dawki docelowej (mania 400-600 mg/dobę; schizofrenia 400-800 mg/dobę), stosujączwiększanie dawki o 100 mg/dobę, podawanej dwa do trzech razy na dobę.

W badaniu dotyczącym manii różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej wcałkowitej skali YMRS (czynny lek minus placebo) wynosiła –5,21 dla kwetiapiny w dawce400 mg/dobę i –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa w skaliYMRS >50%) wynosił 64% dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę; 58% dla kwetiapiny w dawce 600mg/dobę i 37% w grupie placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej wcałkowitej skali PANSS (czynny lek minus placebo) wynosiła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400mg/dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani mała (400 mg/dobę), ani duża (800mg/dobę) dawka kwetiapiny nie przewyższała placebo pod względem odsetka pacjentów z uzyskanąodpowiedzią na leczenie, określaną jako ≥30% zmniejszenie względem wartości wyjściowej wcałkowitej skali PANSS. Zarówno w manii, jak i w depresji, większe dawki dawały mniejszy odsetekodpowiedzi na leczenie.

W trzecim krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem kwetiapiny wmonoterapii o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją wprzebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie wykazano skuteczności leku.

Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymywania się działania leku oraz zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkoterminowych badaniach w populacji dzieci i młodzieży, opisanych powyżej, częstośćwystępowania objawów pozapiramidowych w ramieniu aktywnym w porównaniu z ramieniemplacebo wynosiła odpowiednio 12,9% w porównaniu z 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii,3,6% w porównaniu z 1,1% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej i 1,1% w porównaniu z 0%badaniu depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Częstość występowania zwiększeniamasy ciała ≥ 7% masy wyjściowej w ramieniu aktywnym w porównaniu z placebo wynosiła 17% w

23

porównaniu z 2,5% w badaniach schizofrenii i manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym oraz13,7% w porównaniu z 6,8% w badaniu depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym.Częstość zdarzeń powiązanych z samobójstwem w ramieniu aktywnym w porównaniu z ramieniemplacebo wynosiła 1,4% w porównaniu z 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% w porównaniu z 0% wbadaniu manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i 1,1% w porównaniu z 0% w badaniudepresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym j. W dodatkowym okresie obserwacji pozakończeniu leczenia w badaniu depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowegoodnotowano 2 dodatkowe zdarzenie związane z samobójstwem u 2 pacjentów; jeden z pacjentówprzyjmował w tym czasie kwetiapinę.

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania

26-tygodniowe, otwarte badanie, będące przedłużeniem krótkotrwałych badań (n=380 pacjentów), wktórych kwetiapina była podawana w zmiennych dawkach w zakresie od 400 do 800 mg/dobę,dostarczyły dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. U dzieci i młodzieżyobserwowano wysokie ciśnienie tętnicze oraz zwiększony apetyt, częściej niż u pacjentów dorosłychdonoszono też o objawach pozapiramidowych i zwiększeniu stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.4 i

4.8).

Oceniając masę ciała, po skorygowaniu względem prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie czasujako miarę istotnej klinicznie zmiany wykorzystano zwiększenie indeksu masy ciała (body mass index;BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego względem wartości wyjściowej; kryterium tospełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny inorkwetiapiny w osoczu jest osiągane po około 6 godzinach od zastosowania kwetiapiny w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu (Tmax). Maksymalne stężenie molowe czynnego metabolitu,norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki800 mg, podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą AUC dla kwetiapiny w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu, podawanej raz na dobę i takiej samej dawki dobowej kwetiapinyfumaranu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę jest porównywalna,ale maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównująckwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i kwetiapinę w postaci tabletek onatychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą AUC norkwetiapiny jest mniejsze o 18% wprzypadku kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogatyw tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu odpowiednio o 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłkówwysokotłuszczowych na kwetiapinę może być większy. Porównując, lekki posiłek nie wywierałznaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, aby kwetiapinę w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu przyjmować raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanejradioaktywnie kwetiapiny, związek macierzysty w postaci niezmienionej wydalane są z moczem ikałem w mniej niż 5%.

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina jest wytwarzanai eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.

24

Ustalono, że kwetiapina i poszczególne metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitoramiaktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie in vitrocytochromu CYP obserwowane było jedynie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niżobserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W oparciu o wyniki badań invitro, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekamipowodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromuP450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymycytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniamipsychotycznymi nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale.Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowawolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilościwydalanej w moczu.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje różnic u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest o około 30 do 50 % mniejszy niż udorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególnewartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzonąniewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest główniemetabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby można oczekiwać zwiększeniastężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt

4.2).

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne uzyskano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 nastolatków, którzy byli leczenikwetiapiną i uzyskali stan stacjonarny przy dawce 400 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym,normalizowane zależne od dawki stężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci imłodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół zbliżone do występującego u osób dorosłych, chociaż Cmax udzieci było na górnej granicy zakresu stwierdzanego u osób dorosłych. AUC i Cmax czynnegometabolitu, norkwetiapiny, były większe, odpowiednio o 62% i 49% u dzieci (10-12 lat), oraz 28% i14% u młodzieży (13-17 lat), w porównaniu z osobami dorosłymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletki o przedłużonymuwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach dotyczących genotoksyczności nie obserwowano działania genotoksycznego. U zwierząt laboratoryjnych przy poziomie ekspozycji mającym znaczenie

25

kliniczne obserwowano poniższe zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w długotrwałych badaniach.

U szczurów obserwowano złogi barwnikowe w tarczycy; u małp Cynomolgus hipertrofię komórekpęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny izmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek; u psów zmętnienie rogówki i zaćmę. Zaćma(zmętnienie soczewki), patrz punkt 5.1.

W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u królików stwierdzano zwiększoną częstośćwystępowania wygięcia nadgarstka i (lub) kości stępu u płodu. Działanie to występowało przydziałaniach widocznych u matek, takich jak zmniejszony przyrost masy ciała. Objawy występowałyprzy poziomach ekspozycji u matki podobnych lub nieco większych, jak te obserwowane u ludzi pomaksymalnej dawce terapeutycznej. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do człowieka nie jestznane.

W badaniu płodności u szczurów obserwowane nieznaczne zmniejszenie płodności samców oraz ciążerzekome, wydłużone okresy międzyrujowe, wydłużenie czasu przed kojarzeniem się i zmniejszonyodsetek ciąż. Objawy te są związane ze zwiększonymi stężeniami prolaktyny i nie mająbezpośredniego odniesienia do człowieka z uwagi na międzygatunkowe różnice w hormonalnejregulacji rozrodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A

Laktoza bezwodnaMagnezu stearynianMaltoza krystalicznaTalk

Otoczka

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ ATrietylu cytrynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tekturowe pudełko zawierające odpowiednią liczbę białych nieprzezroczystych blistrów z PVC/PCTFE/Aluminium z dołączoną ulotką informacyjną.

Ketilept Retard, 50 mg: 30, 50, 60 i 100 tabletek.

26

Ketilept Retard, 150 mg: 30, 50, 60 i 100 tabletek.Ketilept Retard, 200 mg: 30, 50, 60 i 100 tabletek.Ketilept Retard, 300 mg: 30, 50, 60 i 100 tabletek.Ketilept Retard, 400 mg: 30, 50, 60 i 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapeszt,Keresztúri út 30-38Węgry

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 22482, 22483, 22484, 22485, 22486

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

5.06.2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

30.07.2018

27