CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Letrozole Bluefish, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.

Każda tabletka powlekana zawiera 61,5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy 6,1 mm (± 0,2 mm).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie uzupełniające raka piersi z receptorami dla hormonów we wczesnym stadium

zaawansowania, u kobiet po menopauzie.

• Przedłużenie leczenia uzupełniającego hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi, po standardowym

leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat, u kobiet po menopauzie.

• Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.• Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie fizjologicznej lub wywołanej sztucznie, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby nowotworowej, a które wcześniej były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym.

• Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności stosowania leku u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu Letrozole Bluefish wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest konieczne dostosowaniedawki u pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem LetrozoleBluefish należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o wyraźnej progresji procesunowotworowego.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, leczenie produktem Letrozole Bluefishnależy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu nowotworu, w zależności od tego, które z tychzdarzeń nastąpi jako pierwsze.

1

W leczeniu uzupełniającym można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem Letrozole Bluefish może być kontynuowane przez 4 do8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi,należy zaprzestać leczenia produktem Letrozole Bluefish oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić zpacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież

Produkt Letrozole Bluefish nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określonobezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Letrozole Bluefish u dzieci i młodzieży w wieku do17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Letrozole Bluefish u pacjentek z niewydolnościąnerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min.

Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu Letrozole Bluefish u pacjentek z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczającychdanych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i

5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Letrozole Bluefish należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Należy przyjąć pominiętą dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednakże, jeśli zbliżasię pora przyjęcia następnej dawki (np. pozostały 2 lub 3 godziny) należy opuścić pominiętą dawkęi powrócić do zwykłego schemata dawkowania. Nie należy stosować podwójnej dawki, ponieważ pozastosowaniu dawek większych, niż zalecana dawka 2,5 mg obserwowano większe niż proporcjonalnezwiększenie ekspozycji układowej (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Stan endokrynologiczny przed menopauzą. Ciąża (patrz punkt 4.6).

 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciemleczenia produktem Letrozole Bluefish należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonufolikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt Letrozole Bluefish mogą otrzymywać wyłącznie kobietypo menopauzie.

2

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym,niż 10 ml/min. Przed podaniem produktu Letrozole Bluefish należy dokładnie rozważyć u tych pacjentekpotencjalny stosunek ryzyka do korzyści.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwaniaw końcowej fazie eliminacji były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowychochotników. Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości

Produkt Letrozole Bluefish jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety z osteoporozą i(lub) złamaniami w wywiadzie lub też będące w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny miećobowiązkowo wykonane badanie gęstości kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lubprzedłużenia leczenia uzupełniającego, a w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia letrozolem powinnybyć monitorowane. Kiedy to właściwe, należy wdrożyć i uważnie monitorować odpowiednie leczenie lubprofilaktykę osteoporozy. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczeniasekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności odprofilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Letrozole Bluefish z tamoksyfenem, innymi lekamiprzeciwestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działaniefarmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, produkt Letrozole Bluefish nie powinien być stosowany u pacjentekz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływsilnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lubinnymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne lekiprzeciwestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu.Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszeniestężenia letrozolu w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami.

Letrozol hamuje w warunkach in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 i, umiarkowanie, izoenzym 2C19,ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadkujednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są eliminowane głównie przez te izoenzymy i któremają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

3

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub rozrodczym

Produkt Letrozole Bluefish powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których jednoznaczniepotwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynnościjajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo jednoznacznie stwierdzonego stanupomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiedniemetody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

Ciąża

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wadrozwojowych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt Letrozole Bluefish możepowodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Letrozole Bluefish jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży (patrz punkt 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyćzagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

Produkt Letrozole Bluefish jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanieaktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnymzwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrostpęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Letrozole Bluefish wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważpodczas stosowania letrozolu obserwowano zmęczenie i zawroty głowy oraz niezbyt często zgłaszanosenność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozolw leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek poddanych leczeniu uzupełniającemui przedłużonemu leczeniu uzupełniającemu. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilkupierwszych tygodni leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hypercholesterolemia, bóle stawów, zmęczenie, nasilone pocenie i nudności.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym

4

zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działanianiepożądane, wymienione w Tabeli 1:

Tabela 1

Reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania (najczęstsze działaniawymieniono w pierwszej kolejności). Zastosowano następującą skalę: bardzo często: ≥10%; często: od ≥1%do <10%; niezbyt często: od ≥ 0,1% do < 1%; rzadko: od ≥ 0,01% do <0,1%; bardzo rzadko: < 0,01%,częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipercholesterolemia

Często: jadłowstret, wzmożony apetyt

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja

Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, zawroty głowy

Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar naczyniowo-mózgowy, zespół cieśni nadgarstka

Zaburzenia oka

Niezbyt często zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Często: kołatania serca1

Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dławicy piersiowej, dławica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył, w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych

i głębokich,

Rzadko: zator płuc, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu

5

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, niestrawność1, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymiotyNiezbyt często: suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia i żółtaczka Nie znane: zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększone pocenie

Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, grudkowo-krostkowa,

łuszczycopodobna i pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: świąd, pokrzywka

Nie znane: obrzęk naczynioruchowy, toksyczna martwica naskórka,

rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawowe

Często: bóle mięśniowe, bóle kostne1, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawówNieznana: palec trzaskający

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zwiększona częstość oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienie z pochwy

Niezbyt często: upławy, suchość pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: zmęczenie (w tym osłabienie, złe samopoczucie ogólne) Często: obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej

Niezbyt często: obrzęki uogólnione, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie, gorączka

Badania

Często: zwiększenie masy ciałaNiezbyt często: zmniejszenie masy ciała

1

Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym.W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działańniepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymitamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem -tamoksyfenem:

Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem –zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość występowania

N= 2448

Podczas leczenia W jakimkolwiek

(Mediana czasu czasie po

obserwacji 5 lat) randomizacji

(Mediana czasu

Tamoksyfen, częstość występowania

N= 2447

Podczas leczenia W jakimkolwiek

(Mediana czasu czasie po

obserwacji 5 lat) randomizacji

(Mediana czasu

6

obserwacji 8 lat) obserwacji 8 lat)Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%Zdarzenia 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%zakrzepowo- zatorowe

Zawał mięśnia 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% sercowego

Hiperplazja 0,2% 0,4% 2,3% 2.9%endometrium /rak endometrium

Uwaga: „Podczas leczenia“ obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „W jakimkolwiek czasie po randomizacji“ obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu badania po jego zaprzestaniu.

Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądanewykazujące istotne różnice

Monoterapia Letrozol ->tamoksyfen Tamoksyfen-> letrozol letrozolem

N=1535 N=1527 N=1541 5 lat 2 lata->3 lat 2 lata->3 lat

Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%Zaburzenia 0,7% 3,4%** 1,7%**proliferacyjne endometrium

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**Krwawienia z dróg 6,3% 9,6%** 12.7%**rodnych

* Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem

** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem

Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące serca

W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenianiepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej60 miesięcy plus 30 dni): dławica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%);niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udarnaczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat)i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dławicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8%w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dławicy lub nasilenie istniejącej dławicy (1,4% w porównaniuz 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* (0,9%w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.

7

Działania niepożądane w obrębie kośćca

Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolemwystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentekz grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadkuletrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano jedynie pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie istnieje swoiste postępowanie w przypadku przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitor aromatazy. Kod ATC: L02B G04

Działanie farmakodynamiczne

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem wstępnym odpowiedzi na leczeniew przypadkach, gdy tkanka nowotworowa jest zależna od obecności estrogenów i gdy stosuje się leczenieendokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymuaromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe – przede wszystkim androstenedion i testosteron –w estron i estradiolu. W związku z tym zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowychi w samej tkance nowotworowej może być osiągnięte przez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę poprzez konkurencyjnewiązanie się z hemem aromatazy-cytochromu P450, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenuwe wszystkich tkankach, w których jest obecny.

U zdrowych kobiet po menopauzie podawanie pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg, i 2,5 mg letrozoluprowadzi do zmniejszenia stężenia estronu i estradiolu w surowicy o odpowiednio 75%, 78% i 78%w stosunku do początkowych. Maksymalne zmniejszenie uzyskuje się w ciągu 48–78 godzin.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszająstężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75–95% w porównaniu do stanu początkowegou wszystkich leczonych pacjentek. Po dawkach 0,5 mg i większych w wielu przypadkach oznaczanewartości stężenia estronu i siarczanu estronu nie osiągały granicy wykrywalności, co wskazuje na większystopień zahamowania syntezy estrogenów po stosowaniu tych dawek. Zahamowanie syntezy estrogenówutrzymywało się w całym okresie leczenia u wszystkich tych pacjentek.

8

Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenianadnerczowej produkcji steroidów. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian stężenia kortyzolu,aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksy-progesteronu i ACTH w osoczu lub aktywności reninowejosocza wśród pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg. Teststymulacji ACTH wykonany po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg,1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wskazywał jakiekolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu lub kortyzolu.W związku z tym nie jest konieczna suplementacja glikokortykosteroidów i mineralkortykosteroidów.

Nie stwierdzono zmian stężenia androgenów (androstenedionu i testosteronu) w osoczu, u zdrowych kobietpo menopauzie, po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu ani zmian stężeniaandrostenedionu w osoczu wśród pacjentek po menopauzie leczonych dawkami dobowymi od 0,1 mg do5 mg leku, co wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorówandrogenów. U pacjentek letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu ani czynności tarczycy ocenianejna podstawie oznaczeń TSH i T4 oraz testu wychwytu T3.

Leczenie uzupełniające

Badanie BIG 1-98

Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem,w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie, z wczesnym rakiem piersi, posiadającym receptory dlahormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii:

A. tamoksyfen przez 5 lat B. letrozol przez 5 lat

C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lataD. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival);drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. - Time to distantmetastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival - DDFS),przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemicdisease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy

W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danychz grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tęprzeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianiewynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacjio medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita poczasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej60 miesięcy (populacja ITT)

Przeżycie bez

choroby

Pierwszorzędowa Analiza Główna

Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy

Letrozol Tamoksyfen Współczynnik Letrozol Tamoksyfen Współczynnik

ryzyka1 ryzyka1

N=4003 N=4007 (95% CI) N=4003 N=4007 (95% CI)

p p

351 428 0,81 585 664 0,86

(0,70, 0,93) (0,77, 0,96)

9

(pierwszorzędowy)

- zdarzenia

(definicja

protokołu)2

Przeżywalność

całkowita

(drugorzędowy)

0,003 0,008

166 192 0,86

(0,70, 1,06)

330 374 0,87

(0,75, 1.01)

CI = Przedział ufności

1Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)

2Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotnynowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny, niepoprzedzonywystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 73 miesiące (tylko grupy monoterapii)

W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolemw porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang.Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy czasieobserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

Letrozol

N=2463

Tamoksyfen

N=2459

Współczynnik

ryzyka1

(95% CI)

Wartość p

Zdarzenia DFS 626 698 0,87

(pierwszorzędowy)2

(0,78, 0,97)

Czas do odległych 301 342 0,86

przerzutów (0,74, 1,01)

(drugorzędowy)

Przeżywalność 393 436 0,89

całkowita (0,77, 1,02)

(drugorzędowy) -

zgony

Analiza ucięta 626 649 0,83

DFS3

(0,74, 0,92)

Analiza ucięta OS3 393 419 0,81

(0,70, 0.93)

0,01

0,06

0,08

1Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)

2Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotnynowotwór złośliwy (narządu innego,niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny, niepoprzedzonywystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

3Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA)

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawionew badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii.Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS, związanych ze zmianąleczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

10

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA)

n Liczba Współczynnik (95% przedział Wartość p

zdarzeń1 ryzyka2 ufności) w modelu

Coxa[Letrozol 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72→]Tamoksyfen

Letrozol 1464 249

1Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie innym,niż pierś, po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach

2Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol → Tamoksyfen Letrozol

Liczba pacjentek 1540 1546Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS 330 319(definicja protokołu)

Współczynnik ryzyka1 (99% CI) 1.04 (0.85, 1.27)

Letrozol → Tamoksyfen TamoksyfenLiczba pacjentek 1540 1548Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS 330 353(definicja protokołu)

2

Współczynnik ryzyka1(99% CI) 0.92 (0.75, 1.12)

1Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie)

2626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407

Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania,prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie produktu leczniczego do obrotu, w celuporównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości(BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenialetrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktukońcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu,w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9) wystąpiłaosteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego,jednak różnice były mniej wyraźne.

11

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań -15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksifen, mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnychwizytach , aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol, mediana stężenia cholesterolu całkowitegobyła względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyśćtamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)

W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniukontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersiz receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniu terapiiuzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującejletrozol lub placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzyrandomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiejpiersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącejokoło 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenieletrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo(współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnieod stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: (letrozol51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19).

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostałoodkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienićterapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia(bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Doostatecznej analizy włączono 1551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po (mediana)31 miesięcach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Medianaczasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)

Mediana czasu obserwacji 28 miesięcy Mediana czasu obserwacji 62 miesiąceLetrozol Placebo HR Letrozol Placebo HR n=2582

n=2586 (95% CI)2

(95% CI)2 n=2582 n=2586

wartość p wartość p Przeżycie bez choroby3

Zdarzenia 92 155 0,58 209 286 0,75 (3,6%) (6,0%) (0,45, 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63, 0,89) 0,00003

Wskaźnik 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% 4-letniego DFS

Przeżycie bez choroby3 w tym zgony z jakiejkolwiek przyczynyZdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (7,5%) (0,49, 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77, 1,03)Wskaźnik 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%5-letniego DFS

12

Odległe przerzuty

Zdarzenia 57 93 0,61 142

(2,2%) (3,6%) (0,44, 0,84) (5,5%)

Przeżywalność całkowita

Zgony 51 62 0,82 236

(2,0%) (2,4%) (0,56, 1,19) (9,1%)

Zgony4 2365

(9,1%)

169

(6,5%)

232

(9,0%)

1706

(6,6%)

0,88

(0,70, 1,10)

1,13

(0,95, 1,36)

0,78

(0,64, 0.96)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności

1W chwili odkodowania badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60%pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenieletrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględnionoselektywnych zmian leczenia.

2 Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapiiuzupełniającej.

3Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, odległe przerzuty lub rak drugiej piersi.

4Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo.

5Mediana czasu obserwacji 62 miesiące.

6Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D,zmniejszenie wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującejletrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latachi dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupieotrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującąletrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcjilipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzyleczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnymz obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymującychletrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia)objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziejdokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściejw grupie otrzymującej letrozol, niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe

Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie zrakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiącelub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkichpacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub)PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Napodstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w

13

porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki tezostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%,p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45%pacjentek z grupy otrzymującej produkt leczniczy letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupyotrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś). W okresieprzedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentekleczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, kontrolowane badanie kliniczne, z podwójnie ślepą próbą, porównujące letrozolw dawce 2,5 mg i tamoksyfen w dawce 20 mg w terapii pierwszego rzutu u kobiet po menopauziez zaawansowanym rakiem piersi. U 907 kobiet letrozol przewyższał tamoksyfen w zakresie następującychparametrów: czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy), całkowitejodpowiedzi obiektywnej, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9 Wyniki po okresie obserwacji, którego mediana wynosi 32 miesiące

Zmienna Statystyka Letrozol Tamoksyfen n=453 n=454

Czas do progresji Mediana 9,4 miesiąca 6,0 miesięcy (95% CI) (8,9; 11,6 miesiąca) (5,4; 6,3 miesiąca)

Współczynnik 0,72

ryzyka (HR)

(95% CI) (0,62; 0,83)

Poziom istotności p <0,0001Wskaźnik obiektywnej CR + PR 145 (32%) 95 (21%)odpowiedzi

(95% CI1) (28; 36%) (17; 25%)Iloraz szans 1,78

(95% CI) (1,32; 2,40)

p = 0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy i wskaźnik obiektywnej reakcji na leczenie był istotniewiększy podczas stosowania letrozolu, niezależnie od tego, czy zastosowano uzupełniające leczenieprzeciwestrogenowe, czy nie. Czas do progresji choroby był także istotnie dłuższy w przypadku stosowanialetrozolu, niezależnie od głównej lokalizacji przerzutów. Mediana czasu do progresji wynosiła 12,1 miesiącaw grupie letrozolu i 6,4 miesiąca w grupie tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanekmiękkich oraz 8,3 miesiąca w grupie letrozolu i 4,6 miesiąca w grupie tamoksyfenu u pacjentekz przerzutami do narządów trzewnych.

Schemat badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub rezygnację z udziału w badaniu w przypadkuprogresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnego ramienia badania, a zmiany zostałyrzeczywiście zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia z letrozolu na tamoksyfenwynosiła 17 miesięcy i 13 miesięcy z tamoksyfenu na letrozol.

Stosowanie letrozolu jako leczenia pierwszego rzutu w zaawansowanym raku piersi skutkowało34-miesięcznym okresem przeżycia całkowitego (mediana) w porównaniu do 30 miesięcy po użyciutamoksyfenu (logarytmiczny test rang p= 0,53, nieistotne). Brak korzystnego wpływu letrozolu na przeżyciecałkowite można wyjaśnić schematem badania, który pozwalał na zmianę leku.

14

Leczenie drugiego rzutu

Przeprowadzono dwa dobrze kontrolowane badania kliniczne, w których porównywano dwie dawkiletrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem u kobiet po menopauziez zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej przeciwestrogenami.

Czas do progresji choroby w grupie przyjmującej letrozol w dawce 2,5 mg i w grupie otrzymującej octanmegestrolu (p=0,07) nie różnił się znamiennie. Obserwowano statystycznie istotną różnicę, wskazującą naprzewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu, w całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza naleczenie (24% w porównaniu do 16%, p=0,04) i czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego(p=0,04). Brak było istotnych różnic w przeżyciu całkowitym między badanymi ramionami (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie różnił się znamiennie między letrozolem 2,5 mg,a aminoglutetimidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nadaminoglutetimidem w zakresie czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienianiepowodzenia terapeutycznego (p=0,003) i przeżycia całkowitego (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn

Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z układu pokarmowego. Średnia bezwzględna dostępnośćbiologiczna wynosi 99,9%. Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania leku (mediana tmax:1 godzina na czczo wobec 2 godzin po posiłku i średnie Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na czczo w porównaniu do98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku) jednak nie stwierdza się zmiany wielkości wchłaniania (AUC). Niewielkiegowpływu na szybkość wchłaniania nie uważa się za istotny klinicznie, dlatego letrozol może byćprzyjmowany bez względu na posiłki.

Dystrybucja

Stopień wiązania się letrozolu z białkami osocza wynosi około 60%, przy czym lek wiąże się główniez albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu2,5 mg letrozolu znakowanego węglem 14C około 82% radioaktywności stanowił niezmieniony związek.Dlatego też ogólny wpływ metabolitów na organizm jest niewielki. Letrozol ulega szybkiej i w dużymstopniu dystrybucji do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około1,87 ± 0,47 l/kg mc.

Metabolizm

Główną drogą eliminacji letrozolu jest klirens metaboliczny do nieczynnego farmakologicznie metabolitukarbinolu (CLm= 2,1 l/h), jednak jest on względnie powolny w porównaniu z przepływem krwi przezwątrobę (około 90 l/h). Stwierdzono, że zdolność do przekształcania letrozolu do tego metabolitu wykazująizoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450. Powstawanie mniej istotnych, niezidentyfikowanych metabolitówi bezpośrednie wydalanie z moczem i z kałem odgrywają jedynie mało istotną rolę w całkowitej eliminacjiletrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego węglem 14C zdrowym ochotniczkompo menopauzie 88,2 ± 7,6% radioaktywności wykrywano w moczu i 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75%radioaktywności wykrytej w moczu w okresie do 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) przypisywanoglukuronidowi metabolitu karbinolowego, około 9% - dwóm niezidentyfikowanym metabolitom, a 6% -niezmienionemu letrozolowi.

Eliminacja

Pozorny końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 2 dni. Po codziennympodawaniu dawki 2,5 mg stan równowagi stacjonarnej jest osiągany w ciągu 2–6 tygodni. Wartości stężenia

15

w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczejdawki 2,5 mg i od 1,5 do 2 razy większe niż wartości w stanie stacjonarnym przewidywane na podstawieoznaczeń stężenia po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na niewielką nieliniowość farmakokinetykiletrozolu po codziennym podawaniu go w dawce 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężeniautrzymują się przez cały czas, można stąd wywnioskować, że nie występuje ciągła kumulacja letrozolu.

Liniowość/nieliniowość

Framakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu doustnym pojedynczych dawek do10 mg (zakres dawek: od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres dawek: od0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg wystąpiło nieznacznie ponad proporcjonalnezwiększenie wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki wynika prawdopodobnie z nasyceniametabolicznych procesów eliminacji. Wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane były po1 do 2 miesięcy dla wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5 mg)

Szczególne grupy pacjentów

Pacjentki w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu obejmującym 19 ochotników z różnymi stopniami wydolności nerek (z całodobowym klirensemkreatyniny wynoszącym od 9 do 116 ml/min) nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę letrozolu popodaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W uzupełnieniu do powyższego badania, oceniającego wpływzaburzenia czynności nerek na letrozol, przeprowadzono analizę zmienności na podstawie danych z dwóchgłównych badań (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLkr) [zakresw badaniu AR/BC2: od 19 do 187 ml/min; zakres w badaniu AR/BC3: od 10 do 180 ml/min] nie wykazywałstatystycznie istotnego związku z minimalnymi steżeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin).Ponadto, dane uzyskane z badań AR/BC2 i AR/BC3 dotyczących leczeniu drugiego rzutu raka piersiz przerzutami nie wykazały niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr lub zaburzenie czynności nerek.W związku z tym, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek(klirens kreatyniny ≥10 ml/min). Dostępna jest niewielka ilość informacji na temat pacjentów z ciężkimzaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).

Zaburzenie czynności wątroby

W podobnym badaniu obejmującym osoby z różnymi stopniami wydolności wątroby, średnie wartości AUCu ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby (B według Childa-Pugh) były 37% większe, niżu zdrowych osób, choć utrzymywały się w zakresie stwierdzanym u osób z prawidłową czynnością wątroby.Porównanie farmakokinetyki letrozolu po jednorazowym podaniu doustnym 8 mężczyznom z marskościąwątroby i ciężką niewydolnością wątroby (C według Child-Pugh) z farmakokinetyką tego leku u zdrowychochotników (n=8) wykazało zwiększenie AUC i okresu półtrwania o odpowiednio 95% i 187%. W związkuz tym, letrozol powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątrobyi po rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści u każdego z pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnych badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonych nastandardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o toksyczności ogólnoustrojowejlub specyficznej toksyczności narządowej leku.

W badaniu toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc.stwierdzono mały stopień toksyczności. U psów, letrozol powodował objawy umiarkowanej toksycznościw dawce 100 mg/kg mc.

16

W badaniach toksyczności wielokrotnie podawanych dawek przez okres do 12 miesięcy przeprowadzonychu szczurów i psów, najważniejsze obserwacje można przypisać działaniu farmakologicznemu związku. Dlaobu gatunków wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level – graniczna dawka, nie powodująca działańniepożądanych) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Doustne podanie letrozolu samicom szczura powodowało zmniejszenie liczby kryć i występowania ciążyoraz zwiększenie częstości utraty ciąży przed zagnieżdżeniem się zarodka.

Zarówno badania in vitro, jak i w badania in vivo nad potencjałem mutagennym letrozolu nie ujawniły żadnych oznak genotoksyczności.

W trwającym 104 tygodnie badaniu nad rakotwórczością przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzonowystępowania u samców jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniem letrozolu.U samic stwierdzono natomiast zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych guzów sutkadla wszystkich dawek letrozolu.

W trwającym 104 tygodnie badaniu nad rakotwórczością przeprowadzonym na myszach nie stwierdzonowystępowania u samców jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniem letrozolu.U samic stwierdzono natomiast zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów warstwy ziarnistejosłonki jajników dla wszystkich dawek letrozolu. Uważa się, że guzy te są związane z farmakologicznymhamowaniem syntezy estrogenu i mogą być spowodowane zwiększonym stężeniem hormonuluteinizującego, wynikającym ze ze zmniejszenia stężenia krążących estrogenów.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniudawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstościwystępowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonówkręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Niewiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów)czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Obserwacje niekliniczne zostały ograniczone do tych, które wiążą się z uznanym działaniemfarmakologicznym leku, gdyż spośród badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te miały znaczenie dlabezpieczeństwa stosowania u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka Opadry 02B38014:Makrogol 4000 Hypromeloza 5 cP

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek żółty (E 172)Żelaza tlenek czerwony (E 172)

17

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium

Wielkości opakowań: 30 i 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals AB, P.O. Box 49013, 100 28 Stockholm, Szwecja.

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17025

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.06.2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17.07.2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

08.03.2018

18