CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levetiracetam NeuroPharma, 250 mg, tabletki powlekane

Levetiracetam NeuroPharma, 500 mg, tabletki powlekane

Levetiracetam NeuroPharma, 750 mg, tabletki powlekane

Levetiracetam NeuroPharma, 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Levetiracetam NeuroPharma, 250 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).

Levetiracetam NeuroPharma, 500 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).

Levetiracetam NeuroPharma, 750 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 0,21 mg żółcieni pomarańczowej (E110).

Levetiracetam NeuroPharma, 1000 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Levetiracetam NeuroPharma, 250 mg, tabletki powlekane:

Niebieskie, podłużne tabletki powlekane z linią podziału po obu stronach, o wymiarach 12,6 ± 0.2 mmx 5,8 ± 0.4 mm x 4,6 mm ± 0,2 mm.

Tabletki powlekane można podzielić na równe dawki.

Levetiracetam NeuroPharma, 500 mg, tabletki powlekane:

Żółte, podłużne tabletki powlekane z trzema liniami podziału po obu stronach, o wymiarach 19,2 ± 0,2mm x 8,2 ± 0,2 mm.

Tabletki powlekane można podzielić na cztery równe dawki.

Levetiracetam NeuroPharma, 750 mg, tabletki powlekane:

Różowe, podłużne tabletki powlekane z linią podziału po obu stronach, o wymiarach 18,7 ± 0,2 mm x8,8 ± 0,2 mm x 7,0 ± 0,2 mm.

page 1 of 19

Tabletki powlekane można podzielić na równe dawki.

Levetiracetam NeuroPharma, 1000 mg, tabletki powlekane:

Białe, podłużne tabletki powlekane z trzema liniami podziału po obu stronach, o wymiarach 23,2 ± 0,2mm x 10,4 ± 0,2 mm.

Tabletki powlekane można podzielić na cztery równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Levetiracetam NeuroPharma jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadówczęściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z noworozpoznaną padaczką.

Produkt Levetiracetam NeuroPharma jest wskazany jako terapia wspomagająca:

- w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką;

- w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą

padaczką miokloniczną;

- w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie:

Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat:

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóchtygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkędobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca: dorośli (w wieku ≥ 18 lat) i młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej:

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki możnarozpocząć w pierwszym dniu leczenia.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwarazy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mgdwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie stosowania leku:

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie [np.

dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co

dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała

poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno być większe niż o 10 mg/kg mc. dwa razy na

dobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku poniżej 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno byćwiększe niż o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie].

page 2 of 19

Szczególne grupy pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat):

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz„Zaburzenia czynności nerek” poniżej).

Zaburzenia czynności nerek:

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystaćz tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr.) w ml/min. Klirens kreatyninyw ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl)

u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

CLkr (ml/min) =

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)

72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) (x 0,85 dla kobiet)

Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

CLkr (ml/min)

CLkr (ml/min/1,73 m²) = Powierzchnia ciała (m²) x 1,73

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną

czynnością nerek:

Grupa Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania

(ml/min/1,73 m²)

Czynność prawidłowa > 80 500 do 1 500 mg dwa razy na dobęNiewielkie zaburzenie czynności 50-79 500 do 1 000 mg dwa razy na dobęUmiarkowane zaburzenie 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobęczynności

Ciężkie zaburzenie czynności < 30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek, - 500 do 1 000 mg jeden raz na dobę (2)pacjenci poddawani dializie (1)

(1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg.

(2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest opartena badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m² można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

CLkr (ml/min/1,73 m²) =

Wzrost (cm) x ks

Stężenie kreatyniny (mg/dl)

ks = 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks = 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks = 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzonączynnością nerek:

Grupa Klirens kreatyniny

(ml/min/1,73 m²)

Dawka i częstość stosowania (1)

Niemowlęta od 1

do poniżej 6

miesięcy

Niemowlęta i

dzieci od 6 do 23

miesięcy, dzieci i

młodzież o masie

page 3 of 19

ciała mniejszej niż 50 kg

Czynność prawidłowa > 80 7 do 21 mg/kg mc. 10 do 30 mg/kg dwa razy na dobę mc. dwa razy na

dobę

Niewielkie zaburzenie czynności 50-79 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg dwa razy na dobę mc. dwa razy na

dobę Umiarkowane zaburzenie 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg 5 do 15 mg/kg mc. czynności mc. dwa razy na dwa razy na dobę

dobę

Ciężkie zaburzenie czynności < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. 5 do 10 mg/kg mc.

dwa razy na dobę dwa razy na dobę Schyłkowa niewydolność nerek, - 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg pacjenci poddawani dializie jeden raz na dobę mc. jeden raz na

(2) (4)

dobę (3) (5)

(1) W przypadku dawek mniejszych niż 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i gdyzalecanej dawki nie można osiagnąć przez przyjęcie kilku tabletek, oraz u pacjentów niezdolnych dopołykania tabletek, należy stosować Levetiracetam NeuroPharma w postaci roztworu doustnego.

(2) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc.

(3) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc.

(4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc.

(5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc.

Zaburzenia czynności wątroby:

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny możenie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zalecasię zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50% w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi<60 ml/min/1,73 m².

Dzieci i młodzież:

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

Produkt leczniczy w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom wwieku poniżej 6 lat. Lewetiracetam NeuroPharma w postaci roztworu doustnego jest postacią produktuleczniczego zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie sąodpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentówniezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkichpowyższych przypadkach należy stosować Levetiracetam NeuroPharmaw postaci roztworu doustnego.

Monoterapia:

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania lewetyracetamu w monoterapii u dzieci

i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

Nie ma dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11

lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg:

Lewetiracetam NeuroPharma, roztwór doustny, jest postacią zalecaną do stosowaniau niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat.

U dzieci w wieku od 6 lat, w przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością

page 4 of 19

250 mg i zalecanej dawki nie można osiagnąć przez przyjęcie kilku tabletek, oraz u pacjentów

niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować Levetiracetam NeuroPharmaw postaci roztworu doustnego. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Dawka początkowau dzieci i młodzieży o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy na dobę, zaś dawkamaksymalna 750 mg dwa razy na dobę.

Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy:

Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny.

Sposób podawania:

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu,z posiłkiem lub bez posiłku.

Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, żółcień pomarańczowąFCF (tylko Levetiracetam NeuroPhamra 750 mg) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowaniaZaburzenia czynności nerek:

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniegodostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynnościnerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek:

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek:

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące zazwyczaj napoczątku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa:

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowaniamyśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

Dzieci i młodzież:

Produkt leczniczy w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom wwieku poniżej 6 lat.

page 5 of 19

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie.Długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie ipotencjalny wpływ na płodność pozostają jednak nieznane.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze:

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych udorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innych stosowanychaktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego,fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe niewpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kgmc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji zinnymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (w wieku od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny iwalproinianu. Dane wskazywały jednak na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest wymagane.

Probenecyd:

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostajeniewielkie.

Metotreksat

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,co z kolei powoduje zwiekszenie stężenia metotreksatu we krwi i (lub) przedłużenie wpływumetotreksatu na organizm do potencjalnie toksycznych wartości. U pacjentów otrzymujących te lekijednocześnie, należy starannie monitorować stężenia metotreksatu i lewetyracetamu.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne:

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawałniezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz zwarfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające:

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlategonie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Żywność i alkohol:

Żywność nie zmieniała stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

page 6 of 19

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkich lekówprzeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem, ponieważ możeto prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą mieć poważnekonsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje się monoterapię,gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się z większym ryzykiemwad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanych dodatkowych lekówprzeciwpadaczkowych.

Ciąża:

Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobietprzyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go wpierwszym trymestrze ciąży) nie wskazują na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wadrozwojowych,

Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapię produktem LevetiracetamNeuroPharma są ograniczone. Jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych lub opóźnienia w rozwoju

Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie touznane za klinicznie konieczne W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznejdawki. Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży.

Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresuwyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnićodpowiednie postępowanie kliniczne.

Karmienie piersią:

Lewetyracetam przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność:

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczaszwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze stronyośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone,zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Nie zaleca sięprowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych, dopóki nie jest znany wpływ nazdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa:

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanych

page 7 of 19

sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo wewszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom.Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamuw otwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dziecii niemowląt w wieku >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżejwedług częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądaneuszeregowano według malejącego stopnia ciężkości, a częstość ich występowania określonow następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja

układów narządów

wg MedDRA

Częstość występowania

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

zapalenie

błony

śluzowej

nosa i

gardła

infekcje

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

małopłytkowość,

leukopenia

pancytopenia,

neutropenia,

agranulocytoza

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

jadłowstręt zmniejszenie masy

ciała, zwiększenie

masy ciała

wysypka polekowa

z eozynofilią i

objawami

narządowymi

(zespół DRESS*),

nadwrażliwość

(w tym obrzęk

naczynioruchowy i

anafilaksja)

hiponatremia

Zaburzenia

psychiczne

depresja,

wrogość/

agresywność, lęk,

bezsenność,

nerwowość/

drażliwość

próby samobójcze,

myśli samobójcze,

zaburzenia

psychotyczne,

zaburzenia

zachowania, omamy,

uczucie złości,

splątanie, napady

paniki, chwiejność

emocjonalna/wahani

samobójstwo,

zaburzenia

osobowości,

zaburzenia

myślenia

page 8 of 19

a nastroju, pobudzenie

Zaburzenia układu

nerwowego

senność,

bóle

głowy

drgawki,

zaburzenia

równowagi,

zawroty głowy

(pochodzenia

ośrodkowego),

ospałość, drżenie

niepamięć,

zaburzenia pamięci

zaburzenia

koordynacji

ruchów/ataksja,

parestezja,

zaburzenia

koncentracji uwagi

choreoatetoza,

dyskineza,

hiperkinezja

zaburzenia chodu

Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i

błędnika

zawroty głowy

(pochodzenia

błędnikowego)

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i

śródpiersia

kaszel

Zaburzenia żołądka

i jelit

ból brzucha,

biegunka,

dyspepsja,

wymioty,

nudności

zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

nieprawidłowe

wyniki testów

wątrobowych

niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

ostre uszkodzenie

nerek

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

wysypka łysienie, wyprysk,

świąd

martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

rumień

wielopostaciowy

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

osłabienie mięśni,

ból mięśni

rabdomioliza i

zwiększenie

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi*

page 9 of 19

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

astenia/

zmęczenie

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

urazy

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii.

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. Te działania niepożadanezazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalnepo przerwaniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamu i topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.

W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (sześćdziesięciuz nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanychplacebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na temat stosowanialewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwastosowania w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Nie zidentyfikowano nowychzagrożeń związanych z bezpieczeństwem stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wiekuponiżej 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowychi zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieciuzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwalewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeńpsychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat, częściejniż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano:wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%),chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%)i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż winnych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilu

bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%).

Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy(ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo,dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produktlewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wyniku testupamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R

page 10 of 19

Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacjizdefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych upacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych,co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia- Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist).U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długoterminowego, otwartego badaniaobserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych iemocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów, dotyczących zachowań agresywnych, nie byłygorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Levetiracetam NeuroPharma, 750 mg, tabletki powlekane zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110),

Żółcień pomarańczowa FCF (E110) może wywoływać reakcje alergiczne.

4.9 Przedawkowanie

Objawy:

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu:

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołaniewymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polegana leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.

page 11 of 19

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe

kod ATC: N03AX14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymio działaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania:

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamującprądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów.Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiążesię z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzykówsynaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzykówi egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogówdo białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennychnapadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiempęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktuleczniczego.

Rezultat działania farmakodynamicznego:

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolitjest nieaktywny.

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jaki uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG naprzerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania:

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów,

u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej,

w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu,a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież:

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach podzielonych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów

page 12 of 19

otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na conajmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) ocenionow badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresemleczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawcedobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematustopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobęstopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca doponiżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę wprzypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa byłapodawana w dwóch dawkach podzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥ 50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezwyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, uktórych przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne w całejgrupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentów napady niewystępowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez conajmniej rok. 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lekw kontrolowanych placebo badaniach klinicznych; jedynie 13 spośród tych niemowląt było w wiekuponiżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów

w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnychnapadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentówprzydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lublewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależnościod reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonychlewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnicabezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat

z młodzieńczą padaczką miokloniczną

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymiróżnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkęmiokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono

page 13 of 19

u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresieleczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6%pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieżyi niewielkiej liczby dzieci cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionyminapadami toniczno-klonicznymi (PGTC, ang. Primarily Generalized Tonic-Clonic seizures),odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczejpadaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczcez napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkachpodzielonych.

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonychlewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczeniastwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4%pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu,nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą

i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotnikówi u pacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała.Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu(stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież:

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w staniestacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę.

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, a popodawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 μg/ml.

Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi.

page 14 of 19

Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(< 10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona docałkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24%dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucbL057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupyacetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jestnieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ naCYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4.Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksynąi warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo. Dlategointerakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z Levetiracetam NeuroPharmasą mało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kgmc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następowąreabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywnewydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku:

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związaneze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek:

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerekzaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej Levetiracetam NeuroPharma, napodstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

page 15 of 19

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwaniawynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy.

Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby:

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmianyklirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirenslewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek(patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież:

Dzieci (w wieku od 4 do 12 lat):

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkęokres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30%większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dlastężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin.Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat):

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym napadaczkę (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężeniemaksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badańfarmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych(7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz zewzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efektten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lattracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnegoszczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działanianiepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie wpraktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj.zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

page 16 of 19

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samici samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) wprzeliczeniu na mg/m²] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym zdwóch badań EFD po zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszeniemasy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowościszkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wadrozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No ObservedAdverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotnośćmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, po zastosowaniu dawek200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotnątoksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstościąwystępowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAELwyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD wprzeliczeniu na mg/m²).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów po zastosowaniudawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kgmc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończeniażywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwojulub dojrzewania, po stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHDw przeliczeniu na mg/m²).

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza, proszek

Skrobia kukurydziana

Kopowidon

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka Levetiracetam NeuroPharma, 250 mg, tabletki powlekane:

Opadry II Blue:

Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Indygotyna, lak (E 132)

Otoczka Levetiracetam NeuroPharma, 500 mg, tabletki powlekane:

Opadry II Yellow:

page 17 of 19

Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Otoczka Levetiracetam NeuroPharma, 750 mg, tabletki powlekane:

Opadry II Orange:

Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Żółcień pomarańczowa (E 110)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Otoczka Levetiracetam NeuroPharma, 1000 mg, tabletki powlekane:

Opadry II White:

Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PCV/Aluminium w tekturowych pudełkach.

10, 20, 30, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 160, 180, 200 i 1000 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

page 18 of 19

Niemcy

Tel. +(49) 2173 / 1060 - 0

Faks +(49) 2173 / 1060 – 333

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Levetiracetam NeuroPharma, 250 mg, tabletki powlekane: 19881

Levetiracetam NeuroPharma, 500 mg, tabletki powlekane:

19882

Levetiracetam NeuroPharma, 750 mg, tabletki powlekane:

19883

Levetiracetam NeuroPharma, 1000 mg, tabletki powlekane:

19884

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 marca 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

25.01.2019

page 19 of 19