CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lorista HL, 100 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg losartanu potasowego (Losartanum kalicum), coodpowiada 91,52 mg losartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 83,98 mg laktozy/tabletka

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane. Wymiary tabletki: 13 mm x 8 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Lorista HL wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego upacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapiilosartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Skojarzenie losartanu z hydrochlorotiazydem dostępne jest w trzech dawkach: Lorista H, 50 mg + 12,5 mg, Lorista HL, 100 mg + 12,5 mg oraz Lorista HD, 100 mg + 25 mg.

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Losartanu z hydrochlorotiazydem (HCTZ) nie należy stosować jako leczenia początkowego, lecz upacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas leczenia samymlosartanem potasowym lub samym hydrochlorotiazydem.

Zalecane jest stopniowe zwiększanie dawki pojedynczych substancji czynnych (losartanu i hydrochlorotiazydu).

W razie istnienia wskazań klinicznych u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jestwystarczająco kontrolowane można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenieskojarzone ustalonymi dawkami.

Zwykle dawką podtrzymującą produktu złożonego zawierającego losartan i hydrochlorotiazyd jestjedna tabletka 50 mg +12,5 mg leku Lorista H (losartan 50 mg + HCTZ 12,5 mg) raz na dobę. Upacjentów, u których nie uzyskano dostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem Lorista H, 50 mg+12,5 mg, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki 100 mg +25 mg leku Lorista HD (losartan 100

mg +HCTZ 25 mg) raz na dobę. Dawką maksymalną jest jedna tabletka 100 mg +25 mg leku Lorista HD raz na dobę.

Zazwyczaj działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu trzech do czterech tygodni odrozpoczęcia leczenia.

Produkt leczniczy Lorista HL, 100 mg + 12,5 mg (losartan 100 mg + HCTZ 12,5 mg) jestprzeznaczony dla tych pacjentów, którym zwiększono dawkę do 100 mg losartanu i którzy wymagajądodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego krwi.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów poddawanych

hemodializoterapii

Dostosowanie początkowego dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (tj. klirens kreatyniny 30-50 ml/min) nie jest konieczne.

Skojarzenie losartanu z hydrochlorotiazydem nie jest zalecane do stosowania u pacjentówpoddawanych hemodializoterapii. Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt

4.3).

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Lorista HL należy wyrównać niedobór płynów i (lub) sodu.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt leczniczy Lorista HL jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zazwyczaj nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (< 18 lat)

Brak doświadczeń u dzieci i młodzieży. Dlatego losartanu/hydrochlorotiazydu nie należy stosowaću dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Lorista HL może być stosowany z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody.

Produkt leczniczy Lorista HL można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na losartan, pochodne sulfonamidów (jak hydrochlorotiazyd) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.- Oporna na leczenie hipokaliemia lub hiperkalcemia.

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby; zastój żółci oraz obturacja dróg żółciowych. - Oporna na leczenie hiponatremia.

- Objawowa hiperurykemia/dna moczanowa.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). - Bezmocz.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lorista HL z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Losartan

Obrzęk naczynioruchowy

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka)powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutekintensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów,może wystąpić objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki. Takie niedoborynależy wyrównać przed podaniem produktu leczniczego Lorista HL (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, częstowystępują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. Dlatego też stężeniepotasu jak również wartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściśle kontrolować. Szczególnieuważnie należy obserwować pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny od 30 do50 ml/min.

Jednoczesne stosowanie losartanu/hydrochlorotiazydu i leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu oraz zamienników soli kuchennej zawierających potas nie jest zalecane (patrzpunkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

W oparciu o dane farmakokinetyczne wykazujące znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu upacjentów z marskością wątroby, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Lorista HL upacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brakdoświadczeń terapeutycznych w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby, dlatego też, produkt leczniczy Lorista HL jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowanozaburzenia czynności nerek, z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u którychczynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak pacjenci zciężką niewydolnością serca lub wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek).Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron,obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika we krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi upacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krewdo jedynej nerki. Zaburzenia czynności nerek mogą ustępować po odstawieniu produktu leczniczego.Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lubzwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej nerki.

Stan po przeszczepieniu nerki

Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe,działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca sięstosowania produktu leczniczego Lorista HL w tej grupie pacjentów.

Choroba niedokrwienna serca i choroba naczyniowa mózgu

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyń mózgowych możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez nich,istnieje (tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna) ryzykociężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ciężkich) zaburzeń czynności nerek.Zwężenie zastawki aortalnej, dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływuTak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanieszczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej, dwudzielnej lub kardiomiopatiąprzerostową z zawężeniem drogi odpływu.

Rasa

Podobnie jak w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inne leki z grupyantagonistów receptora angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi uosób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania niskiejaktywności reninowej osocza w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRAs w okresie ciąży. O ile kontynuacja leczenia AIIRAs nie jestniezbędna, u pacjentek planujących ciążę leki te należy zmienić na inne leki przeciwnadciśnieniowe oustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży, należynatychmiast przerwać stosowanie AIIRAs i jeżeli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne(patrz punkty 4.3 i 4.6).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Hydrochlorotiazyd

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, u niektórychpacjentów może wystąpić objawowe niedociśnienie. Pacjentów należy obserwować pod kątemwystąpienia klinicznych objawów zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, jak zmniejszenieobjętości krwi krążącej, hiponatremia, zasadowica hipochloremiczna, hipomagnezemia lubhipokaliemia, które mogą wystąpić przy współistniejącej biegunce lub wymiotach. U tych pacjentównależy odpowiednio często przeprowadzać kontrolę stężenia elektrolitów w surowicy krwi. Upacjentów z obrzękami, podczas upalnej pogody może wystąpić hiponatremia z rozcieńczenia.

Wpływ na metabolizm i układ wewnątrzwydzielniczy

Stosowanie tiazydów może powodować pogorszenie tolerancji glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (patrz punkt 4.5). Podczas leczeniatiazydami może ujawnić się cukrzyca utajona.

Tiazydy mogą powodować zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz mogą powodowaćprzejściowy i niewielki wzrost stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może byćobjawem utajonej nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzaniem badań czynności przytarczyc,należy zaprzestać stosowania leków tiazydowych.

Stosowanie moczopędnych leków tiazydowych może powodować wzrost stężenia cholesterolu itrójglicerydów.

U niektórych pacjentów leczenie tiazydami może spowodować hiperurykemię i (lub) napady dnymoczanowej. Ponieważ losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi,zastosowany w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem zmniejsza wywołaną nim hiperurykemię.

Zaburzenia czynności wątroby

Leki z grupy tiazydów należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lubpostępującą chorobą wątroby, ponieważ mogą powodować wewnątrzwątrobowy zastój żółci oraz zuwagi na możliwość spowodowania śpiączki wątrobowej na skutek nawet niewielkich zmianrównowagi wodno-elektrolitowej.

Produkt leczniczy Lorista HL jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Inne

U pacjentów przyjmujących leki tiazydowe mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, zarówno wprzypadku obecności jak i braku reakcji uczuleniowych lub astmy oskrzelowej w wywiadzie. U osóbstosujących tiazydy, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub wystąpienia układowego toczniarumieniowatego.

Produkt leczniczy Lorista HL zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego (patrz punkt 6.1).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Losartan

Stwierdzono, że ryfampicyna i flukonazol powodowały zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu wekrwi. Kliniczne znaczenie tych interakcji nie zostało ustalone.

Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub efekty jej działania,jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, (np. spironolakton,triamteren, amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas,może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się leczenia skojarzonegotego typu.

Podobnie jak w przypadku innych leków, które wpływają na wydalanie sodu, może wystąpićzmniejszenie wydalania litu. Dlatego należy ściśle kontrolować stężenia litu w surowicy krwi, jeślisole litu mają być stosowane jednocześnie z antagonistami receptora angiotensyny II.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkachprzeciwzapalnych) oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, może wystąpićosłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny IIlub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może zwiększać ryzykopogorszenia czynności nerek, w tym możliwość ciężkiej niewydolności nerek oraz zwiększać stężeniepotasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi zaburzeniamiczynności nerek. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek ściśle kontrolowana po rozpoczęciuleczenia skojarzonego, oraz w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia.

U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych niesteroidowymi lekamiprzeciwzapalnymi, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, jednoczesne stosowanieantagonistów receptora angiotensyny II może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek.To działanie niepożądane jest zazwyczaj odwracalne.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Inne substancje powodujące niedociśnienie, takie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lekiprzeciwpsychotyczne, baklofen, amifostyna: jednoczesne stosowanie z tymi lekami, których głównymdziałaniem lub działaniem niepożądanym jest zmniejszenie ciśnienia krwi, mogą zwiększyć ryzykoniedociśnienia.

Hydrochlorotiazyd

Wymienione poniżej leki mogą wchodzić w interakcje z podanymi jednocześnie tiazydowymi lekamimoczopędnymi:

Alkohol, barbiturany, leki narkotyczne lub przeciwdepresyjne Może dojść do nasilenia niedociśnienia ortostatycznego.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina)

Leczenie tiazydami może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawkileków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie, z uwagi na ryzyko kwasicymleczanowej związanej z możliwością czynnościowej niewydolności nerek spowodowanejhydrochlorotiazydem.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe Działanie addycyjne.

Żywice jonowymienne: kolestyramina i kolestypol

Obecność żywic anionowymiennych utrudnia wchłanianie hydrochlorotiazydu. Pojedyncze dawkikolestyraminy lub kolestypolu wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianie w przewodziepokarmowym do odpowiednio 85% i 43%.

Kortykosteroidy, ACTH

Nasilenie niedoboru elektrolitów, szczególnie niedoboru potasu we krwi (hipokaliemia).

Aminy presyjne (np. adrenalina)

Możliwa osłabiona reakcja na aminy presyjne, jednakże nie w stopniu, który wykluczałby ich stosowanie.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna) Możliwe zwiększenie reakcji na leki zwiotczające mięśnie.

Lit

Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działańtoksycznych litu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)Ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi, może byćkonieczna modyfikacja dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Możebyć konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne stosowanie ztiazydowymi lekami moczopędnymi może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwościna allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)

Zwiększenie dostępności biologicznej tiazydowych leków moczopędnych poprzez zmniejszeniemotoryki przewodu pokarmowego oraz częstości opróżniania żołądka.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie przez nerki leków cytotoksycznych oraz nasilać ich działanie hamujące czynność szpiku.

Salicylany

W przypadku dużych dawek salicylanów, hydrochlorotiazyd może zwiększać toksyczne działaniesalicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.

Metyldopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występujące przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii oraz wystąpienia dny moczanowej.

Glikozydy naparstnicy

Powodowany przez tiazydowe leki moczopędne niedobór potasu lub magnezu we krwi, może sprzyjaćwystąpieniu arytmii wywoływanych przez glikozydy naparstnicy.

Leki, na które wpływają zaburzenia równowagi potasu w surowicy krwi

Zalecane jest okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz badanie EKG wprzypadku stosowania losartanu/hydrochlorotiazydu z lekami, na które wpływają zaburzeniarównowagi potasu w surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekami przeciwarytmicznymi) orazz następującymi lekami (w tym niektórymi lekami przeciwarytmicznymi) powodującymi arytmię typutorsades de pointes (wielokształtny częstoskurcz komorowy), przy występującym niedoborze potasuwe krwi, gdyż hipokalemia jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu tego typu częstoskurczu:- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid),- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid),- niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpiryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol),

- inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winkamina iv.).

Sole wapnia

Tiazydowe leki moczopędne mogą powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi zpowodu jego zmniejszonego wydalania. W przypadku konieczności stosowania suplementów wapnia,należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednio dostosować dawkowaniewapnia.

Interakcje w zakresie badań diagnostycznych

Tiazydowe leki moczopędne mogą wpływać na wyniki badań czynności przytarczyc, ze względu naich wpływ na metabolizm wapnia (patrz punkt 4.4).

Karbamazepina

Ryzyko objawowej hiponatremii. Konieczna jest kliniczna i biologiczna kontrola.

Środki kontrastujące zawierające jod

W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych, istnieje zwiększoneryzyko ciężkiej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadku dużych dawek środków zawierającychjod. Przed podaniem związku zawierającego jod, pacjenta należy nawodnić.

Amfoterycyna B (pozajelitowo), kortykosteroidy, ACTH, leki przeczyszczające pobudzające perystaltykę jelit lub glicyryzyna (występująca w lukrecji)

Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niedobór potasu we krwi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (ang. AIIRAs)

Nie zaleca się stosowania AIIRAs podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). StosowanieAIIRAs jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego po narażeniu nadziałanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie możnawykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pomimo braku kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą leków. Z wyjątkiem sytuacji, w którychkontynuacja leczenia AIIRAs jest uznana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę leki te należyzmienić na inne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasieciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie AIIRAs należy niezwłocznie przerwać i jeżeli towskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że narażenie na AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest czynnikiemuszkadzającym płód ludzki (zaburzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)oraz toksyczny dla noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrzpunkt 5.3).

W przypadku narażenia na AIIRAs począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jestprzeprowadzenie kontrolnego badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.Noworodki, których matki przyjmowały AIIRAs, należy uważnie obserwować, czy nie występuje unich niedociśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające. Hydrochlorotiazydprzenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu,stosowanie go w drugim i trzecim trymestrze może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować u płodu i noworodka żółtaczkę, zaburzenia równowagielektrolitowej i małopłytkowość.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub stanieprzedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzję łożyska, przybraku korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet ciężarnych, zwyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II

Ponieważ nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Hyzaarpodczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Hyzaar podczas karmieniapiersią. Zaleca się podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowaniapodczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Hydrochlorotiazyd:

Hydrochlorotiazyd jest wydzielany w niewielkich ilościach do pokarmu kobiecego. Tiazydy w dużychdawkach powodują zwiększoną diurezę, przez co mogą hamować wydzielanie mleka. Nie zaleca się

stosowania produktu leczniczego Lorista HL podczas karmienia piersią. Jeżeli produkt leczniczyLorista HL jest stosowany podczas karmienia piersią, należy stosować najmniejszą możliwą dawkę.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Lorista HL na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn, należy pamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności,zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układowo - narządowej oraz częstości występowania zgodnie z następującym schematem:

Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10

Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000

Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

W badaniach klinicznych dotyczących skojarzonego leczenia losartanem potasowym ihydrochlorotiazydem, nie stwierdzono występowania specyficznych dla tego skojarzenia działańniepożądanych. Występowały jedynie takie działania niepożądane, jakie opisywano wcześniej wodniesieniu do samego losartanu potasowego i (lub) hydrochlorotiazydu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego,zawroty głowy były jedynym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem leku,występującym z częstością większą niż w grupie placebo, u 1% lub większego odsetka pacjentówleczonych losartanem i hydrochlorotiazydem.

Poza tymi działaniami, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano dalsze, następujące działania niepożądane:

Klasyfikacja układów i

narządów

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Działanie niepożądane Częstość

zapalenie wątroby rzadko

Badania diagnostyczne hiperkaliemia, zwiększenie

aktywności AlAT

rzadko

Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu jednej z substancji czynnych i mogące byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu skojarzenia losartanu potasowego ihydrochlorotiazydu są następujące:

Losartan

W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działanianiepożądane związane ze stosowaniem losartanu:

Klasyfikacja układów i

narządów

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Działanie niepożądane Częstość

niedokrwistość, plamica

Schoenleina-Henocha,

wybroczyny, hemoliza

niezbyt często

małopłytkowość nieznanaZaburzenia serca niedociśnienie, niedociśnienie niezbyt często ortostatyczne, ból za mostkiem, dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, incydenty naczyniowo- mózgowe, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia, tachykardia komorowa, migotanie komór)

Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia niezbyt często

błędnikowego, szum uszny

Zaburzenia oka niewyraźne widzenie, niezbyt często

pieczenie/kłucie w oku, zapalenie spojówek, zmniejszenie ostrości widzenia

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, nudności, często biegunka, niestrawność

zaparcie, ból zębów, suchość niezbyt często błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcie z oddawaniem gazów, nieżyt żołądka, wymioty, brak możliwości wydalenia kału

zapalenie trzustki nieznanaZaburzenia ogólne i stany w osłabienie, zmęczenie, ból w częstomiejscu podania klatce piersiowej obrzęk twarzy, obrzęk, niezbyt często gorączka

objawy grypopodobne, złe nieznana samopoczucie

Zaburzenia wątroby i dróg zaburzenia czynności wątroby nieznanażółciowych

Zaburzenia układu nadwrażliwość: reakcje rzadkoimmunologicznego anafilaktyczne; obrzęk naczynioruchowy, w tym

obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy zgłaszano w przeszłości w związku z podaniem innych leków, np. inhibitorów ACE.

Zaburzenia metabolizmu i jadłowstręt, dna moczanowa niezbyt często odżywiania

Zaburzenia mięśniowo- kurcze mięśni, ból pleców, ból częstoszkieletowe i tkanki łącznej nóg, ból mięśni ból ramion, obrzęk stawów, ból niezbyt często kolana, ból mięśni i kości, ból

barku, sztywność, ból stawów, zapalenie stawów, fibromialgia,

osłabienie siły mięśniowej

rabdomioliza nieznana Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy często nerwowość, parestezja, niezbyt często neuropatia obwodowa, drżenie,

migrena, omdlenie

zaburzenia smaku nieznanaZaburzenia psychiczne bezsenność często niepokój, zaburzenia lękowe, niezbyt często zespół lęku napadowego, splątanie, depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zaburzenia pamięci

Zaburzenia nerek i dróg zaburzenie czynności nerek, częstomoczowych niewydolność nerek oddawanie moczu w nocy, niezbyt często częste oddawanie moczu,

zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego zmniejszony popęd płciowy, niezbyt częstoi piersi zaburzenia erekcji/impotencjaZaburzenia układu kaszel, zakażenie górnych dróg częstooddechowego, klatki piersiowej oddechowych, przekrwieniei śródpiersia błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zaburzenia zatok

dolegliwości ze strony gardła, niezbyt częstozapalenie gardła, zapalenie krtani, duszność, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej nosa, przekrwienie dróg oddechowych

Zaburzenia skóry i tkanki łysienie, zapalenie skóry, niezbyt częstopodskórnej suchość skóry, rumień, uderzenia gorąca z

zaczerwienieniem zwłaszcza twarzy, uczulenie na światło, świąd, wysypka, pokrzywka, nadmierna potliwość

Zaburzenia naczyń zapalenie naczyń niezbyt często

niedociśnienie ortostatyczne nieznana zależne od dawki

Badania diagnostyczne hiperkaliemia, niewielkie często

zmniejszenie hematokrytu i stężenia hemoglobiny, hipoglikemia

niewielkie zwiększenie stężenie niezbyt często mocznika i kreatyniny w

surowicy krwi

zwiększenie aktywności bardzo rzadko enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny

hiponatremia nieznana

Hydrochlorotiazyd

Klasyfikacja układów i

narządów

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Działanie niepożądane Częstość

agranulocytoza, niedokrwistość niezbyt często

aplastyczna, niedokrwistość

hemolityczna, leukopenia,

plamica, małopłytkowość

reakcja anafilaktyczna rzadko

Zaburzenia metabolizmu i jadłowstręt, hiperglikemia, niezbyt częstoodżywiania hiperurykemia, hipokaliemia, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne bezsenność niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często

Zaburzenia oka przemijające niewyraźne niezbyt często

widzenie, widzenie na żółto

Zaburzenia naczyń martwicze zapalenie naczyń niezbyt często (zapalenie naczyń, zapalenie

naczyń skóry)

Zaburzenia układu zaburzenia oddechowe, w tym niezbyt częstooddechowego, klatki piersiowej zapalenie płuc oraz obrzęk płuci śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie ślinianki, skurcze, niezbyt często

podrażnienie żołądka, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia

Zaburzenia wątroby i dróg żółtaczka (cholestaza niezbyt częstożółciowych wewnątrzwątrobowa), zapalenie trzustki

Zaburzenia skóry i tkanki uczulenie na światło, niezbyt częstopodskórnej pokrzywka, toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka

skórna postać tocznia nieznana rumieniowatego

Zaburzenia mięśniowo- kurcze mięśni niezbyt często szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

cukromocz, śródmiąższowe niezbyt często

zapalenie nerek, zaburzenia

czynności nerek, niewydolność

nerek

gorączka, zawroty głowy niezbyt często

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak specyficznych danych dotyczących leczenia przedawkowania produktu leczniczego Lorista HL.Leczenie ma charakter objawowy i podtrzymujący. Należy odstawić produkt leczniczy Lorista HL istarannie obserwować pacjenta. Sugerowane środki zaradcze obejmują wywołanie wymiotów, jeśliprzedawkowanie nastąpiło niedawno oraz odpowiednie nawodnienie, wyrównanie zaburzeńrównowagi elektrolitowej, leczenie śpiączki wątrobowej i niedociśnienia ustalonymi metodamipostępowania.

Losartan

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnymi objawamiprzedawkowania są obniżenie ciśnienia krwi i tachykardia; z powodu pobudzenia układuprzywspółczulnego (nerwu błędnego) może wystąpić bradykardia. W razie wystąpienia objawowegoniedociśnienia należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Losartanu ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

Hydrochlorotiazyd

Najczęściej występują objawy wywołane utratą elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia,hiponatremia) oraz odwodnieniem, spowodowanym nadmiernym działaniem moczopędnym. Jeślijednocześnie podawane są preparaty naparstnicy, hipokaliemia może nasilać zaburzenia rytmu serca.

Nie ustalono, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora angiotensyny II oraz leki moczopędne; Kod ATC: C09DA01

Losartan-Hydrochlorotiazyd

Wykazano, że substancje czynne produktu leczniczego Lorista HL działają addycyjnie i zmniejszająciśnienie tętnicze krwi w większym stopniu niż każda z tych substancji osobno. Uważa się, że takiedziałanie jest wynikiem uzupełniającego się działania obu substancji. Ponadto w wyniku działaniamoczopędnego, hydrochlorotiazyd zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielaniealdosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy oraz zwiększa stężenie angiotensyny II. Podanielosartanu hamuje fizjologiczne działania angiotensyny II, a poprzez hamowanie wydzielaniaaldosteronu może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem leku moczopędnego.

Wykazano, że losartan ma łagodne i przemijające działanie urykozuryczne, natomiasthydrochlorotiazyd powoduje niewielkie zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy.Leczenie skojarzone losartanem i hydrochlorotiazydem zmniejsza hiperurykemię spowodowaną przezlek moczopędny.

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Lorista HL utrzymuje się przez 24 godziny. Wbadaniach klinicznych trwających co najmniej rok, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymywało siępodczas długotrwałej terapii. Pomimo znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi, podawanie produktuleczniczego Lorista HL nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca. Wbadaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu,zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło średnio do 13,2 mmHg.

Produkt leczniczy Lorista HL skutecznie zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi u mężczyzn i kobiet, osóbrasy czarnej i innych ras oraz u pacjentów młodszych (<65 lat) i w wieku podeszłym (≥65 lat), a takżejest skuteczny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia.

Losartan

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, substancja o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne, jest głównymaktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział wpatofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 występującym wwielu tkankach (np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje szeregistotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna IIpobudza także proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E-3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościACE (kininaza II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nie nasilają siędziałania niepożądane związane z aktywnością bradykininy.

Podczas podawania losartanu zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II iwydzielaniem reniny, powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (ang. plasma-renin activity- PRA). Zwiększenie aktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny IIw osoczu. Jednak pomimo tego, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronuw osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.Po zakończeniu leczenia losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu 3 dnido wartości początkowych.

Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo doreceptora AT1, niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej aktywny niżlosartan, przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.

W badaniu zaprojektowanym w celu określenia częstości występowania kaszlu u pacjentów leczonychlosartanem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami ACE, częstość występowania kaszluzgłaszanego przez pacjentów leczonych losartanem lub hydrochlorotiazydem była podobna i byłaznacząco mniejsza, niż w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE. Ponadto w łącznej analizie16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 4131 pacjentów, częstość spontanicznegozgłaszania kaszlu w grupie pacjentów leczonych losartanem była podobna (3,1%), jak w grupiepacjentów leczonych placebo (2,6%) lub w grupie przyjmującej hydrochlorotiazyd (4,1%), podczasgdy w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE wynosiła 8,8%.

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem, bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanupotasowego powodowało istotne zmniejszenie białkomoczu, wydalania frakcji IgG globulin i albuminw moczu. Losartan nie wpływa na wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcjęfiltracyjną. Losartan zazwyczaj powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy(zwykle <0,4 mg/dl), które utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania.

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego i stężenie noradrenaliny w osoczu krwi.

U pacjentów z niewydolnością lewokomorową serca losartan podawany w dawce 25 mg lub 50 mgpowodował korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące sięzwiększeniem wskaźnika sercowego, zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej,zmniejszeniem układowego oporu naczyniowego, średniego ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcjiserca oraz zmniejszeniem stężenia aldosteronu i noradrenaliny we krwi.

U pacjentów z niewydolnością serca wystąpienie niedociśnienia zależy od dawki leku.

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamiennezmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczegomierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciuwykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytmdobowy był zachowany. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi pod koniec przerwy między dawkamistanowiło około 70 do 80% działania stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powodowało nagłego zwiększeniaciśnienia tętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi,podawanie losartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem tętniczym.

Badanie LIFE

Badanie o akronimie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byłobadaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którymuczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym wEKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobęlosartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nieuzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), w pierwszej kolejności dodawanohydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololudo 100 mg raz na dobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematuleczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II czy leków beta-adrenolitycznych.

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punk końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodówsercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów zprzyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. Ciśnienie tętnicze krwizmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziłodo 13% zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,021,95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem. Było to głównie wynikiemzmniejszenia częstości występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udarumózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89).Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonychgrupach nie różniły się znacząco.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,

przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działaniaprzeciwnadciśnieniowego tiazydowych leków moczopędnych nie jest całkowicie poznany. Tiazydywpływają na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych bezpośredniozwiększając wydalanie sodu i chlorków, w przybliżeniu w równych ilościach. Moczopędne działaniehydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność reniny w osoczu oraz zwiększawydzielanie aldosteronu, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia wydalania potasu i dwuwęglanóww moczu oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy krwi. Angiotensyna II stanowi ogniwopośredniczące układu renina-aldosteron, toteż jednoczesne stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II zmniejsza utratę potasu związaną z moczopędnym działaniem diuretykówtiazydowych.

Po podaniu doustnym działanie moczopędne leku rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, działaniemaksymalne występuje po około 4 godzinach i trwa od 6 do 12 godzin. Działanieprzeciwnadciśnieniowe leku utrzymuje się do 24 godzin.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Losartan

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i po pierwszym przejściu przez wątrobę tworzyaktywny metabolit - kwas karboksylowy oraz inne, nieaktywne metabolity. Ogólnoustrojowabiodostępność losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalnelosartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3 do 4 godzin. Niewystępowały istotne klinicznie zmiany w profilu stężenia losartanu w osoczu, gdy podawany był zestandardowym posiłkiem.

Dystrybucja

Losartan

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥99% związane z białkami osocza, głównie zalbuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania na szczurachwykazały, że losartan przejawia jedynie nieznaczną, jeśli w ogóle, zdolność do przenikania barierykrew-mózg.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg oraz jest wydzielany z mlekiem.

Metabolizm

Losartan

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w aktywny metabolit.Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem 14C, aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.U około jednego procenta badanych stwierdzono znikome przekształcenie losartanu w aktywnymetabolit.

Oprócz aktywnego metabolitu powstają metabolity nieaktywne, w tym dwa główne, powstające wwyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz jeden o mniejszym znaczeniu,N-2 tetrazologlukuronid.

Wydalanie

Losartan

Klirens osoczowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio około 600 ml/mini 50 ml/min. Klirens nerkowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu, około 4% dawki jest wydalane w moczu wpostaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci aktywnego metabolitu.Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu ma przebieg liniowy w zakresie dawki aż do200 mg losartanu potasowego podawanego doustnie.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają sięwielowykładniczo, a ich końcowe okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godziny i 6-9godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji wosoczu ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu.

Losartan i jego metabolity są wydalane z żółcią jak również z moczem. Po doustnym podaniulosartanu znakowanego węglem 14C, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się wmoczu, natomiast 58% w kale.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, lecz szybko wydalany przez nerki. W badaniach, wktórych oznaczano stężenie w osoczu przez co najmniej 24 godziny stwierdzono, że okres półtrwaniawynosi od 5,6 do 14,8 godzin. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaciniezmienionej w ciągu 24 godzin.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Losartan-hydrochlorotiazyd

Stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u osób wpodeszłym wieku z nadciśnieniem nie różnią się w sposób istotny od odpowiednich wartości umłodszych osób z nadciśnieniem tętniczym.

Losartan

Po podaniu doustnym losartanu pacjentom z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskościąwątroby, stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razywiększe, niż u młodych ochotników płci męskiej.

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano różnicy pomiędzy wartościami AUC dla losartanuw grupie zdrowych osób płci męskiej z Japonii i w grupie spoza Japonii. Wydaje się natomiast, że takaróżnica istnieje w przypadku wartości AUC dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego (E-3174)z wartością u mieszkańców Japonii około 1,5 razy większą od wartości u osób spoza Japonii.Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane.

Losartanu ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności orazrakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Potencjał toksyczności skojarzenialosartan/hydrochlorotiazyd oceniano w badaniach toksyczności przewlekłej przez okres do sześciumiesięcy u szczurów i psów po podaniu doustnym. Zmiany obserwowane w tych badaniach byłygłownie wywoływane przez losartan. Podawanie skojarzenia losartan/hydrochlorotiazyd powodowałozmniejszenie wartości parametrów krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny,wartości hematokrytu), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadyczniezwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie,nadżerki, krwawienia). Nie było dowodów teratogennego działania u szczurów lub królikówleczonych skojarzeniem losartan/hydrochlorotiazyd. Toksyczność u płodów szczurzych polegająca nanieznacznym zwiększeniu nadliczbowych żeber w pokoleniu F1 obserwowana była, gdy samiceotrzymywały lek przed ciążą oraz przez cały okres ciąży. Tak jak obserwowano w badaniachdotyczących stosowania tylko losartanu działania niepożądane dotyczące płodu i nowonarodzonychosobników w tym toksyczność nerkowa oraz śmierć płodowa wystąpiły, gdy ciężarna samica szczuraleczona była połączeniem losartan/hydrochlorotiazyd w późnym okresie ciąży i (lub) laktacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Skrobia żelowana, kukurydzianaCeluloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 4000Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Aluminium/PVC/PVDC, w pudełku tekturowym

Opakowania: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 112 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.