CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lovasterol, 10 mg, tabletkiLovasterol, 20 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera: 10 mg lub 20 mg lowastatyny (Lovastatinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki okrągłe, obustronnie wypukłe, barwy białej

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii (hiperlipoproteinemia typu IIa i IIb) u pacjentów, u których dieta z ograniczoną ilością nasyconych tłuszczów i cholesterolu oraz inne niefarmakologiczne metody leczenia nie były skuteczne.

 Spowolnienie rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową w kompleksowym leczeniu zmierzającym do zmniejszenia stężenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu-LDL.

Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem diety.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie zależne jest od stanu pacjenta i oczekiwanego efektu leczenia.W czasie leczenia należy stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu.Produkt leczniczy należy przyjmować w czasie posiłku.

Zwykle zaleca się następujące dawkowanie:

Pacjenci z nasiloną hipercholesterolemią, początkowo 20 mg na dobę, jednorazowo, podczas

wieczornego posiłku. Wykazano, że produkt przyjmowany o tej porze jest bardziej skuteczny niżzażywany w tej samej dawce podczas posiłku porannego.

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną hipercholesterolemią, początkowo 10 mg na dobę,

jednorazowo, podczas wieczornego posiłku.

Nie należy stosować dawki większej niż 80 mg na dobę. Dawkę tę podaje się jednorazowo lubw dwóch dawkach podzielonych - podczas porannego i wieczornego posiłku. Dawki podzielone (tzn.podawane dwa razy na dobę) są nieco bardziej skuteczne niż dawka podawana jeden raz na dobę.Nie należy zmieniać dawkowania częściej niż co 4 tygodnie.

Pacjenci stosujący leki immunosupresyjne powinni rozpoczynać leczenie lowastatyną w dawce

10 mg na dobę i nie powinni stosować dawki większej niż 20 mg na dobę.Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu w surowicy krwi. Dawkęproduktu leczniczego należy zmniejszyć, jeśli stężenie cholesterolu-LDL spadnie poniżej75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) lub stężenie całkowitego cholesterolu spadnie poniżej 140 mg/100 ml(3,6 mmol/l).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Lowastatyna w niewielkim stopniu (ok. 10%) jest wydalana z moczem i dlatego nie ma potrzebyzmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.) nie powinni w zasadziestosować lowastatyny w dawkach większych niż 20 mg/dobę. Jeśli u tych pacjentów zastosowaniedużych dawek lowastatyny jest konieczne, produkt leczniczy należy stosować bardzo ostrożnie(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dziecii młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczącychdawkowania.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1.

- Czynna choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.- Ciąża lub okres karmienia piersią.

- Ciężka niewydolność nerek.

- Choroby mięśni szkieletowych (miopatia). - Utrudniony odpływ żółci (cholestaza).

- Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP 3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

- Jednoczesne stosowanie z mibefradilem, lekiem blokującym kanał wapniowy z grupy

pochodnych tetralolowych (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia lowastatyną należy prowadzić leczenie niefarmakologicznez zachowaniem odpowiedniej diety, zwiększeniem aktywności fizycznej, zmniejszeniem masyciała.

Zaleca się okresowe przerwanie leczenia lowastatyną w takich przypadkach jak: ciężkie infekcje,niedociśnienie, urazy, poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe,duże zabiegi chirurgiczne (produkt leczniczy należy odstawić na kilka dni przed planowanymidużymi zabiegami chirurgicznymi), w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby o ostrymprzebiegu, w której konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego, a takżeprzy niekontrolowanych skurczach mięśni.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogąpowodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nadtym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju choróbnaczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentówz grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddaćkontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Wpływ na mięśnie

Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wywołać miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywnościkinazy kreatynowej (CK), nawet dziesięciokrotnie przekraczającej górną granicę wartościprawidłowych. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerekspowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorówreduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje sięjednocześnie z następującymi substancjami:

Silne inhibitory CYP3A4:

Cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna,inhibitory proteazy wirusa HIV lub nefazodon - zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny(patrz punkty 4.5 i 5.1).

Produkty lecznicze zmniejszające stężenie lipidów (same mogą spowodować miopatię):

Gemfibrozyl i inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g na dobę)zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkt 4.5).

Inne produkty lecznicze:

Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych produktów blokujących kanałwapniowy) z dużymi dawkami produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoAzwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.5).

Nie wolno stosować lowastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowolub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanieogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać naczas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymniektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowymi statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiekobjawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasufusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowegoprzez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie lowastatyny i kwasufusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzoremlekarza.

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki.

W badaniach klinicznych (EXCEL), w trakcie których pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nieotrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje, stwierdzono jedenprzypadek miopatii wśród 4933 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej lowastatynęw dawce 20-40 mg na dobę przez 48 tygodni i 4 przypadki w grupie 1649 pacjentów przyjmującychlowastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Wnioski:

1. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem.

Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną czy telitromycyną jestnieuniknione należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania leczenia. Jednoczesnestosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnegostosowania lowastatyny z innymi produktami leczniczymi, które w dawkach terapeutycznychwywierają silny hamujący wpływ na CYP3A4, chyba że korzyści z leczenia skojarzonego

przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii.

2. Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę).

Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba że spodziewanekorzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii.Stosowanie tych produktów jednocześnie z lowastatyną powoduje zwykle tylko niewielkie dodatkowezmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, można natomiast osiągnąć dalsze zmniejszenie stężeniatrójglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.

Analiza opisanych w literaturze przypadków rabdomiolizy po zastosowaniu fibratów wykazała, żerabdomioliza występuje najczęściej po jednoczesnym zastosowaniu fibratów i statyn,a w szczególności lowastatyny.

3. Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów

otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil.

Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobęz amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą ryzykowystąpienia miopatii.

4. Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i polecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny.

Stwierdzenie objawów ze strony mięśni i (lub) zwiększenia aktywności CK co najmniejdziesięciokrotnie większej od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową oznacza wystąpieniemiopatii. W większości przypadków po szybkim odstawieniu produktu objawy ze strony mięśniustępowały i zmniejszała się aktywność CK.

Można rozważyć przeprowadzanie okresowych badań aktywności CK u pacjentów rozpoczynającychleczenie lowastatyną, lub u których zwiększana jest dawka produktu leczniczego. Nie gwarantuje tojednak uniknięcia wystąpienia miopatii.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

5. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność nerek będącą zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy należy zachować ostrożność podczas leczenia lowastatyną. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy.

Wpływ lowastatyny na wątrobę

Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartościprawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Odchylenia tewystępowały najczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny. Nie stwierdzono przy tymżółtaczki, ani innych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie występowałyobjawy nadwrażliwości. U jednego z tych pacjentów wykonano biopsję wątroby, która wykazałałagodne ogniskowe zapalenie wątroby. Niektórzy spośród badanych mieli nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątroby jeszcze przed zastosowaniem lowastatyny i (lub) spożywali znaczne ilościalkoholu. W przypadku pacjentów, u których przerwano podawanie leku z powodu zwiększenia

aktywności aminotransferaz, w tym u pacjenta, u którego wykonano biopsję wątroby, aktywnośćaminotransferaz powoli wracała do wartości sprzed leczenia.

W szerokich badaniach klinicznych lowastatyny (EXCEL) trwających 48 tygodni, z udziałem8245 pacjentów, znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,1% badanych w grupieotrzymującej placebo, u 0,1% w grupie przyjmującej 20 mg lowastatyny na dobę, u 0,9% w grupieprzyjmującej 40 mg lowastatyny na dobę oraz u 1,5% w grupie przyjmującej 80 mg lowastatyny nadobę.

Zaleca się oznaczanie aktywności aminotransferaz u pacjentów przed zastosowaniem lowastatynyoraz okresową kontrolę tych aktywności w czasie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z nieprawidłowymiwynikami testów czynnościowych wątroby lub spożywających znaczne ilości alkoholu orazu pacjentów, u których dawka zwiększona została do 40 mg na dobę lub więcej.

Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy, należyrozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy ponownie szybko oznaczyć aktywnośćaminotransferaz. Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, należy lek odstawić.Lowastatyna, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, powodowała niekiedyumiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (poniżej trzykrotnej wartościgórnej granicy normy) (patrz punkt 4.8). Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenialowastatyną, zwykle były przemijające i nie towarzyszyły im żadne objawy chorobowe; odstawienieproduktu leczniczego nie było konieczne.

Lowastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli choroby wątroby. Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.3).

Wpływ lowastatyny na narząd wzroku

Nawet u osób nie stosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wynikidługotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewkiu ludzi.

Stosowanie lowastatyny u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu klinicznym poświęconym stosowaniu lowastatyny u pacjentów powyżej 60 latstwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego jak u pacjentów młodszych oraz niestwierdzono zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych ani odchyleń w wynikachbadań laboratoryjnych.

Dzieci i młodzież

W kontrolowanych badaniach (patrz punkty 4.8 i 5.1), nie wykazano mierzalnego wpływu na wzrosti dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.Dorastające dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży w trakcieleczenia lowastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Lowastatyna nie została odpowiednio przebadanau niedojrzałych płciowo dzieci lub dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania, ani u pacjentówponiżej 10 lat.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką. Lowastatyna jest w tychprzypadkach mniej skuteczna. Prawdopodobną przyczyną jest brak aktywnych receptorów LDL.U osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lowastatyna częściej powoduje zwiększenieaktywności aminotransferaz w surowicy (patrz punkt 4.8).

Hipertrójglicerydemia

Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie trójglicerydów i nie jest zalecana do leczeniazaburzeń, których głównym objawem jest hipertrójglicerydemia (tzn. hiperlipidemii typu I, IV i V).

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych niektórymi statynami (szczególnie podczasdługotrwałego leczenia) występowała śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.8). Objawami mogąbyć duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszeniemasy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta istnieje podejrzenie wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc,

leczenie statynami należy przerwać.

Substancje pomocnicze Produkt zawiera laktozę.

Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z izoenzymem CYP3A4

Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, ale nie działa hamująco na ten izoenzym. Należywięc oczekiwać, że nie będzie wpływała na stężenia innych leków metabolizowanych przez CYP3A4w osoczu. Substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatiipoprzez zmniejszanie wydalania lowastatyny. Do nich należą: mibefradil, itrakonazol, ketokonazol,erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, nefazodon,cyklosporyna, danazol (patrz również punkty 4.4 i 5.2).

Interakcje z produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenia lipidów we krwi (same mogą spowodować wystąpienie miopatii).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone podczas stosowania następujących produktówleczniczych zmniejszających stężenie lipidów we krwi: gemfibrozyl, inne fibraty, niacyna (kwasnikotynowy) (≥1 g na dobę).

Produkty te nie są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, ale stosowane w monoterapii mogąspowodować wystąpienie miopatii. Patrz również punkt 4.4.

Interakcje z innymi produktami

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniakwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czyma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jaki farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymzakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim połączeniem. U pacjentów, u którychpodawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie lowastatyną należyprzerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz także punkt 4.4).

Inne rodzaje interakcji

Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej związków, które hamują CYP3A4. Mogą zatem zwiększaćosoczowe stężenia produktów metabolizowanych przez ten izoenzym. Spożywanie niewielkich ilościsoku grejpfrutowego (250 ml na dobę - 1 szklanka) w minimalnym stopniu wpływa na czynnąaktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (zwiększenie o 34% mierzone jako pole podkrzywą [AUC] zależności stężenia od czasu) i nie ma to znaczenia klinicznego. Jednakże, bardzoduże ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,1 litra na dobę) spożywane podczas leczenia lowastatynąznacząco zwiększają aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA. Z tego powodu należy unikać piciadużych ilości soku grejpfrutowego w czasie leczenia lowastatyną.

Pochodne kumaryny

Podczas jednoczesnego stosowania lowastatyny i pochodnych kumaryny może nastąpić u niektórychpacjentów wydłużenie czasu protrombinowego. Jeśli wskazane jest u tych pacjentów stosowanieleków przeciwzakrzepowych, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawanialowastatyny, a potem okresowo w czasie leczenia, w celu upewnienia się, że nie nastąpiła istotnazmiana czasu protrombinowego. Gdy czas ten jest stabilny, można go kontrolować w takichodstępach, jakie są zwykle zalecane u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowymi pochodnymikumaryny. Taką samą procedurę należy powtórzyć, jeśli zmienia się dawkę lowastatyny. Leczenie

lowastatyną nie jest związane z występowaniem krwawień lub ze zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Bezpieczeństwo stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży nie zostało określone. Nieprzeprowadzano badań klinicznych dotyczących stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży.Stwierdzono rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u noworodków matek, którew czasie ciąży przyjmowały inhibitory reduktazy HMG-CoA.

Analiza około 200 prospektywnie obserwowanych przypadków ciąży wśród kobiet przyjmującychprzez pierwszy trymestr ciąży lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnejbudowie wykazała, że częstość występowania wad rozwojowych u noworodków jest porównywalnaz obserwowaną w populacji ogólnej.

Liczba odnotowanych przypadków ciąży jest wystarczająca do wykluczenia ≥2,5-krotnegozwiększenia liczby wad rozwojowych u płodów w porównaniu z populacją ogólną.Nie ma dowodów świadczących o tym, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwamatek stosujących lowastatynę lub inne inhibitory reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie, różnisię w porównaniu z populacją ogólną. Jednak stosowanie lowastatyny przez kobiety w ciąży możespowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) we krwipłodu.

Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i odstawienie leków obniżających stężenie lipidów w okresie ciążyma mały wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego powoduproduktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży, kobiet podejrzewających, że mogą byćw ciąży i kobiet próbujących zajść w ciążę. Stosowanie produktu należy przerwać na czas ciąży,a w przypadku podejrzewania ciąży, do momentu jej wykluczenia.

Karmienie piersią

Brak badań dotyczących przenikania lowastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiet karmiących, dlatego w czasie karmienia piersią lek należy odstawić (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z uwagi na występowanie po lowastatynie działań niepożądanych takich jak: zawroty głowy,należy poinformować pacjenta o niebezpieczeństwie związanym z prowadzeniem pojazdówi obsługiwaniem maszyn. Należy zachować ostrożność szczególnie w początkowym okresieleczenia.

4.8 Działania niepożądane

Lowastatyna jest na ogół dobrze tolerowana. Większość objawów niepożądanych ma charakterłagodny i przemijający.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność działania lowastatyny (10, 20 i 40 mg na dobę) u 100 dzieciw wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanychbadaniach klinicznych trwających 48 tygodni u dorastających chłopców i 24 tygodnie u dziewcząt,które miesiączkowały przynajmniej od roku. Dawki powyżej 40 mg nie były badane w tejpopulacji.

Profil bezpieczeństwa dla lowastatyny oznaczony w tych kontrolowanych badaniach klinicznychbył podobny do profilu u osób dorosłych, z wyjątkiem statystycznie istotnego obniżenia poziomuLH u dorastających dziewcząt przyjmujących lowastatynę. Nie wykazano żadnego mierzalnegowpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długość trwania cyklumiesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania:

Bardzo często (1/10) Często (1/100 do <1/10)

Niezbyt często (1/1 000 do <1/100)Rzadko (1/10 000 do <1/1 000)Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowy

Niezbyt często: bezsenność, zaburzenia snu, parestezje

Zaburzenia oka

Często: zaburzenia widzenia Niezbyt często: podrażnienie oczu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: bóle w klatce piersiowej

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: bóle brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudnościNiezbyt często: zgaga, wymioty, suchość w jamie ustnej, zaburzenia smaku

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Niezbyt często: świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: mimowolne skurcze mięśni, bóle mięśniowe

Niezbyt często: bóle kończyn dolnych, bóle ramion, bóle stawówRzadko: miopatia i rabdomioliza, z lub bez ostrej niewydolności nerekCzęstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zmniejszenie popędu płciowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: osłabienie

Niezbyt często: uczucie zmęczenia, wypadanie włosów

Badania diagnostyczne

Rzadko: znaczny i trwały wzrost aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny; zwykle nieznaczne i przemijające podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy.

Zwiększone stężenie kinazy kreatynowej związane z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i uszkodzeniem nerek, częściej obserwowano u pacjentów po przeszczepach.

W pojedynczych przypadkach obserwowano ostre zapalenie trzustki (nie potwierdzono związkumiędzy wystąpieniem tego działania niepożądanego a stosowaniem lowastatyny).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono występowanie innych objawówniepożądanych: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, anoreksja, neuropatia obwodowa,zaburzenia psychiczne w tym lęki, martwica toksyczno-rozpływna naskórka oraz rumieńwielopostaciowy, w tym zespół Stevensa-Johnsona.

W rzadkich przypadkach stwierdzono zespół nadwrażliwości, w którym występował jeden lub więcej

spośród następujących objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny,wielomięśniowe zapalenie reumatyczne, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie okołonaczyniowe,trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik badania naprzeciwciała przeciwjądrowe, wzrost OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, osłabienie,nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia krwi do głowy, dreszcze, duszność i złe samopoczucie.

Po zastosowaniu niektórych leków z grupy statyn obserwowano występowanie następujących działań niepożądanych:

 Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmarne sny  Utrata pamięci

 Zaburzenia seksualne  Depresja

 W pojedynczych przypadkach śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie podczas długotrwałego

stosowania (patrz punkt 4.4).

 Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

W razie przedawkowania lowastatyny mogą wystąpić objawy wymienione w punkcie 4.8, ale o większym nasileniu.

Największe dawki w jakich została przyjęta lowastatyna wynosiły 5-6 g. Po takich dawkachu pacjentów nie wystąpiły swoiste objawy niepożądane. Wszyscy powrócili do zdrowia.

Leczenie

Brak specyficznej odtrutki w przypadku przedawkowania lowastatyny. Należy zastosować ogólnezasady leczenia ostrych zatruć i monitorować czynność wątroby. Nie wiadomo, czy lowastatyna i jejmetabolity są usuwane z krwi za pomocą dializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10AA02

Lowastatyna jest nieaktywnym farmakologicznie laktonem kwasu hydroksylowego, będącegobardzo silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu; jest środkiem zmniejszającymstężenie cholesterolu.

Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym lowastatyna jest szybko hydrolizowana doβ-hydroksykwasu, który jest inhibitorem kompetycyjnym reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje jeden z początkowych, wpływających na szybkośćsyntezy etapów biosyntezy cholesterolu w organizmie (przemianę HMG-CoA do mewalonianu).W badaniach klinicznych wykazano, że lowastatyna zmniejsza całkowite stężenie cholesteroluw osoczu oraz stężenie cholesterolu zawartego we frakcjach LDL (lipoproteiny o małej gęstości)i VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości). Ponadto lowastatyna w średnim stopniu zwiększastężenie cholesterolu zawartego we frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) oraz zmniejszastężenie trójglicerydów w osoczu.

Aktywna postać lowastatyny jest specyficznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu, którykatalizuje przemianę HMG-CoA do mewalonianu. Przemiana HMG-CoA do mewalonianu jestjednym z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu, co powoduje, że podczas leczenialowastatyną nie trzeba obawiać się gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli.Ponadto HMG-CoA jest szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, który uczestniczyw wielu procesach biosyntezy w organizmie.

Zbadano skuteczność lowastatyny w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii u pacjentów, u którychstosowanie jedynie diety nie było wystarczające. Lowastatyna skutecznie zmniejszała stężeniecholesterolu całkowitego oraz cholesterolu - LDL u pacjentów heterozygotycznychz hipercholesterolemią rodzinną i z innymi postaciami hipercholesterolemii, a takżez hiperlipoproteinemią mieszaną w przypadkach, gdy głównym objawem jest zwiększenie stężeniacholesterolu. Wyraźną poprawę stwierdzano w ciągu 2 tygodni, zaś maksymalny skutek działaniaproduktu leczniczego występował w ciągu 4-6 tygodni. Utrzymywał się on w czasie kontynuowanialeczenia. Po odstawieniu lowastatyny stężenie cholesterolu całkowitego powracało do wartości sprzedleczenia.

Lowastatyna jest skuteczna u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których występujerównież cukrzyca typu I (insulinozależna) wyrównana przez insulinoterapię lub cukrzyca typu II(insulinoniezależna). Zmniejszenie stężenia lipidów w osoczu było porównywalne do notowanegou pacjentów bez cukrzycy. Lowastatyna nie wpływała na stężenie glukozy we krwi.W badaniach klinicznych lowastatyna stosowana w skojarzeniu z kolestypolem lub w monoterapiihamowała rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych.

Skuteczność leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych lowastatyną określono w trzech, trwających2-2,5 roku, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą.U wszystkich pacjentów występowała miażdżyca tętnic wieńcowych stwierdzona w angiogramachwykonanych techniką ilościowej angiografii wieńcowej ocenianej komputerowo (QCA). W badaniach pod nazwą ACAPS oceniano wpływ leczenia lowastatyną na miażdżycę tętnic szyjnych ocenianą ultrasonograficznie (B-mode) u pacjentów z wczesnymi zmianami bez objawów klinicznych, ze średnim stężeniem cholesterolu całkowitego w surowicy wynoszącym 235 mg/dl (6,1 mmol/l) i bez stwierdzonej choroby niedokrwiennej serca. Badaniem ultrasonograficznym oceniano średnią zmianę maksymalnej grubości błony środkowo-wewnętrznej 12 segmentów tętnic szyjnych u każdego pacjenta po 3 latach leczenia w stosunku do początku badania. Stwierdzono istotną regresję zmian w tętnicach szyjnych u pacjentów przyjmujących lowastatynę w porównaniu do grupy kontrolnej przyjmującej placebo. Wśród pacjentów leczonych lowastatyną stwierdzono o 64% mniejszą liczbę przypadków poważnych zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1,1% i 3,0%; p = 0,04) oraz o 88% zmniejszenie całkowitej liczby zgonów (odpowiednio 0,2 % i 1,7%; p = 0,02).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, 132 chłopcówpomiędzy 10 a 17 rokiem życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowypoziom LDL-C 189-500 mg/dL) otrzymywało losowo lowastatynę (n=67) lub placebo (n=65) przez48 tygodni. Dawka lowastatyny podawana raz na dobę, wieczorem wynosiła 10 mg przez pierwsze8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni i następnie 40 mg. Lowastatyna znacząco obniżyła średniewyjściowe stężenie całkowitego cholesterolu o 19,3%, LDL-C (lipoproteiny o niskiej gęstości)o 24,2% i apolipoproteiny B o 21%.

Podobnie w innym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą,

54 dziewczynki pomiędzy 10 a 17 rokiem życia, u których pierwsza miesiączka wystąpiła conajmniej rok wcześniej, z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowy poziomLDL-C 160-400 mg/dL) zostały przydzielone do grupy przyjmującej lowastatynę (n=35) alboplacebo (n=19) przez 24 tygodnie. Dawka lowastatyny podawana jeden raz na dobę, wieczoremwynosiła 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 40 mg. Lowastatyna znacząco obniżyłastężenie wyjściowe cholesterolu całkowitego o 22,4%, średni poziom LDL-C (lipoproteiny o niskiejgęstości) o 29,2%, średni poziom apolipoproteiny B o 24,4% i trójglicerydów o 22,7%.Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę nie były badane u dzieci.Długoterminowa skuteczność terapii lowastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszeniazachorowalności i umieralności w wieku dorosłym nie została ustalona.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lowastatyna jest laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu,silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hamowanie reduktazy HMG-CoA stanowi podstawę doprzeprowadzania badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jakoczynne inhibitory. Po hydrolizie zasadowej bada się ogólną aktywność inhibitorów (suma inhibitorówczynnych oraz ukrytych) w osoczu po podaniu lowastatyny.

Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej 14C, 10% dawki jest wydalane z moczem i 83% z kałem.Ten ostatni wskaźnik odpowiada wchłoniętym metabolitom leku wydalanym z żółcią oraz lekowiniewchłoniętemu. Na czterech gatunkach zwierząt przeprowadzono testy, które wykazały, żewchłanianiu ulega około 30% dawki doustnej w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.Badania na psach wykazały, że dostępność wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jestograniczona na skutek znacznego wychwytu lowastatyny w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) -pierwotnym miejscu działania produktu i w następstwie wydalania metabolitów leku z żółcią.W badaniu z udziałem 4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lowastatynę w pojedynczejdawce stwierdzono, że mniej niż 5% dawki doustnej lowastatyny przenika do krążenia ogólnego jakoczynne inhibitory. Lowastatyna i jej metabolit - β-hydroksykwas, są w znacznym stopniu wiązanez białkami osocza (powyżej 95%). Badania na zwierzętach wykazały, że lowastatyna przenika przezbarierę krew-mózg i przez łożysko.

Głównymi czynnymi metabolitami lowastatyny występującymi w osoczu krwi u człowieka są:β-hydroksykwas lowastatyny oraz jego pochodne 6'-hydroksy, 6'-hydroksymetylo oraz 6'-eksometyleno. Maksymalne stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stwierdzano po2 - 4 godzinach od przyjęcia dawki. Stężenie inhibitorów w osoczu wykazywało zależność liniowąw zakresie dawek lowastatyny do 120 mg. W przypadku podawania pacjentom lowastatyny raz nadobę stężenie w stanie stacjonarnym występowało pomiędzy 2 a 3 dniem stosowania produktu,a stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 1,5 wartości uzyskiwanych popodaniu pojedynczej dawki lowastatyny. Po podaniu lowastatyny na czczo osoczowe stężeniainhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 2/3 wartości stężeń uzyskiwanychw przypadku podania lowastatyny bezpośrednio po standardowym posiłku.

Po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirenskreatyniny 10-30 ml/min) stwierdzono około dwukrotnie większe stężenie inhibitorów ogółemw porównaniu z osobami zdrowymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie karcynogenne

W badaniach nad działaniem karcynogennym na myszach, którym podawano lowastatynę przez21 miesięcy w dawce 500 mg/kg mc./dobę (dawka znacznie wyższa niż zwykle stosowana u ludzi),o wiele częściej obserwowano występowanie nowotworów i włókniaków wątroby (zarówno u samcówjak i samic).

Znacznie częściej występowały również włókniaki płuc u samic myszy, po dawkach czterokrotniewiększych od zwykle stosowanych u ludzi.

Obserwowano częstsze występowanie brodawczaka niegruczołowej części śluzówki żołądkau myszy, którym podawano lowastatynę w dawce początkowej od jedno do dwukrotnie większejod stosowanej u ludzi.

W badaniach na szczurach, którym podawano lowastatynę przez 24 miesiące, w dawkach od dwu-do siedmiokrotnie większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, u samców obserwowanoczęstsze występowanie nowotworów wątroby.

Działanie mutagenne

W teście mutagennym mikrobiologicznym wykonanym na szczepie Salmonella typhimurium nieobserwowano działania mutagennego lowastatyny. W badaniach in vitro z zastosowaniemhepatocytów myszy oraz in vivo w teście aberracji chromosomalnej szpiku kostnego, niewystępowało uszkodzenie materiału genetycznego.

Wpływ na płodność

U psów otrzymujących lowastatynę w dawkach 20 mg/kg mc./dobę obserwowano zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy, degenerację spermatocytów i tworzenie się komórek olbrzymich.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza proszek Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kwas stearynowy Butylohydroksyanizol

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Lovasterol tabletki 10 mg jest pakowany po 30 tabletek w blistry z folii Aluminium/PVC wraz z ulotką w tekturowe pudełko.

Produkt Lovasterol tabletki 20 mg jest pakowany po 28 tabletek w fiolki polipropylenowe lub w blistry z folii Aluminium/PVC wraz z ulotką w tekturowe pudełko.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański