CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Montelukast Sandoz, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg montelukastu (Montelukastum) w postaci montelukastu

sodowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 84,7 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Beżowa, kwadratowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z oznakowaniem „10” na jednej

stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Montelukast Sandoz jest wskazany jako lek dodatkowy w leczeniu astmy łagodnej i umiarkowanej u pacjentów, u których nie można uzyskać wystarczającej kontroli objawów za pomocą wziewnych kortykosteroidów oraz doraźnie stosowanych krótko działających beta-agonistów. U pacjentów z astmą, u których istnieją wskazania do zastosowania montelukastu, lek ten może również łagodzićobjawy sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

Montelukast Sandoz jest również wskazany w zapobieganiu astmie, której cechą dominującą jestwysiłkowy skurcz oskrzeli.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecaną dawką dla dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i powyżej z astmą lub z astmą ijednoczesnym sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa jest jedna tabletka 10 mg nadobę, przyjmowana wieczorem.

Zalecenia ogólne

Wpływ leczniczy montelukastu na wskaźniki kontroli astmy występuje w ciągu jednej doby. Produkt Montelukast Sandoz można przyjmować niezależnie od posiłku. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Montelukast Sandoz zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jaki w okresach zaostrzenia choroby.

Produktu Montelukast Sandoz nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami, które zawierają tęsamą substancję czynną (montelukast).

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów

1 UK/H/2199/001/IB/029

z niewydolnością nerek czy z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brakdanych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawka leku jestjednakowa dla kobiet i mężczyzn.

Stosowanie produktu Montelukast Sandoz a inne metody leczenia astmy

Produkt Montelukast Sandoz można dodać do aktualnego schematu leczenia pacjenta.

Kortykosteroidy wziewne

Produkt Montelukast Sandoz można stosować jako lek uzupełniający u pacjentów, u których nie można uzyskać dostatecznej kontroli klinicznej objawów za pomocą kortykosteroidów wziewnychi doraźnie stosowanych krótko działających beta-agonistów.

Nie należy w sposób nagły zastępować wziewnych kortykosteroidów produktem Montelukast Sandoz (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Produktu Montelukast Sandoz nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 15 lat, gdyż nie ustalono jego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia zawierające montelukast o mocy 5 mg.

Dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia zawierające montelukast

o mocy 4 mg.

Dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat dostępny jest granulat zawierający montelukast o mocy 4 mg.

Sposób stosowania Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy ostrzec, aby nigdy nie stosowali montelukastu w postaci doustnej do leczenia ostrych napadów astmy i aby zawsze mieli możliwość szybkiego zastosowania w tym celu odpowiednich leków używanych dotychczas. W razie wystąpienia ostrego napadu astmy należyzastosować preparat wziewny krótko działającego beta-agonisty. Jeśli pacjent potrzebuje więcej inhalacji krótko działających beta-agonistów niż dotychczas, należy jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza.

Montelukastem nie należy w sposób nagły zastępować wziewnych lub doustnych kortykosteroidów.

Brak danych, które wskazywałyby na możliwość zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów

w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych lekami przeciwastmatycznymi, w tym

montelukastem, może występować układowa eozynofilia, niekiedy z klinicznymi cechami zapalenia naczyń, które odpowiadają obrazowi zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki te wiązały się niekiedy ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem doustnych kortykosteroidów. Wprawdzie nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego, lekarze powinni zwracać u swoich pacjentów szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka charakterystyczna dla zapalenia naczyń, zaostrzenie objawów płucnych, powikłania ze strony serca i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których wystąpiąopisane objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować dotychczasowy schemat leczenia.

Leczenie montelukastem nie zwalnia pacjentów z astmą aspirynową z zakazu stosowania kwasu

2 UK/H/2199/001/IB/029

acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Produkt Montelukast Sandoz zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast może być podawany jednocześnie z innymi lekami stosowanymi standardowow zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji lekowych montelukast w zalecanej dawce nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol / noretyndron 35/1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

Pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszało się o około 40% u osób, które otrzymywały jednocześnie fenobarbital. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność (zwłaszcza u dzieci) w przypadku jednoczesnego stosowaniamontelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8. Jednak dane uzyskanew klinicznym badaniu interakcji lekowych z zastosowaniem montelukastu i rozyglitazonu (substratu testowego, reprezentującego leki metabolizowane głównie przez CYP 2C8) wykazały, że w warunkach in vivo montelukast nie hamuje aktywności CYP 2C8. Dlatego nie należy oczekiwać istotnych zmian w biotransformacji leków metabolizowanych przez ten enzym (takich jak paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP2C8 i w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W klinicznym badaniu interakcji leków z zastosowaniem montelukastu i gemfibrozylu (inhibitora zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast. W rutynowej praktyce nie jest konieczne dostosowanie dawkowania montelukastu podawanego jednocześnie z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP2C8, ale lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia częstościdziałań niepożądanych.

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcjileku ze słabszymi inhibitorami CYP2C8 (np. trimetoprimem). Jednoczesne podawanie montelukastuz itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, nie zwiększało znacząco ogólnoustrojowej ekspozycjina montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodkai (lub) płodu.

Ograniczone dane dotyczące zastosowania leku w okresie ciąży nie sugerują związku przyczynowego między przyjmowaniem produktu Montelukast Sandoz a występowaniem wad rozwojowych (np. wadkończyn), rzadko opisywanych w skali całego świata po wprowadzeniu leku do obrotu.

Produkt Montelukast Sandoz można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie touznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo,czy montelukast i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

3 UK/H/2199/001/IB/029

Produkt Montelukast Sandoz można stosować w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Montelukast nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci zgłaszali senność lub zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast był oceniany w badaniach klinicznych w następujący sposób:

▪ tabletki powlekane 10 mg u około 4000 dorosłych i młodzieży z astmą (w wieku 15 lat

i starszych);

▪ tabletki powlekane 10 mg u około 400 dorosłych i młodzieży z astmą i z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (w wieku 15 lat i starszych);

▪ tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci z astmą w wieku od 6 do 14 lat; ▪ tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat; ▪ granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat.

Montelukast był oceniany w następującym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z astmąokresową:

▪ granulat i tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

Następujące polekowe działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych były zgłaszane często (1/100 do <1/10) przez pacjentów z astmą leczonych montelukastem i występowały częściejniż u pacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Dorośli pacjenci Dzieci w wieku Dzieci w wieku Dzieci

w wieku 15 lat i od 6 do 14 lat od 2 do 5 lat w wieku od

starsi (jedno badanie (jedno badanie 6 miesięcy do

(dwa badania 8-tygodniowe; 12-tygodniowe; 2 lat

12-tygodniowe; n=201); n=461); (jedno badanie

n=795) (dwa badania (jedno badanie 6-tygodniowe;

56-tygodniowe; 48-tygodniowe; n=175)

n=615) n=278)

ból głowy ból głowy hiperkinezja

astma

ból brzucha ból brzucha biegunka

wypryskowe

zapalenie skóry,

wysypka

pragnienie

Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia w ramach badań klinicznychu ograniczonej liczby pacjentów: przez okres do 2 lat u dorosłych i do 12 miesięcy u dzieci w wiekuod 6 do 14 lat.

4 UK/H/2199/001/IB/029

Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat było leczonych montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat nie zmieniał się podczas leczeniatrwającego do 3 miesięcy.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane notowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wymieniono w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstości działań niepożądanychokreślono na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Kategoria częstości*Zakażenia i zarażenia Zakażenie górnych dróg oddechowych§ Bardzo często pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu Zwiększona skłonność do krwawień Rzadkochłonnego

Zaburzenia układu Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja Niezbyt częstoimmunologicznego Nacieki eozynofilowe w wątrobie Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne Niezwykłe marzenia senne (w tym koszmary Niezbyt często senne), bezsenność, lunatykowanie, lęk,

pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogość, depresja, nadmierna aktywność psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie**)

Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci Rzadko Omamy, dezorientacja, myśli i zachowania Bardzo rzadko samobójcze (skłonności samobójcze)

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, parestezje i (lub) Niezbyt często

niedoczulica, napady drgawkowe

Zaburzenia serca Kołatanie serca Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, Krwawienie z nosa Niezbyt częstoklatki piersiowej i śródpiersia Zespół Churga-Strauss (CSS) (patrz punkt Bardzo rzadko 4.4), eozynofilia płucna

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka§§, nudności§§, wymioty§§ Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność Niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg Zwiększona aktywność aminotransferaz w Często żółciowych surowicy (AlAT, AspAT)

Zapalenie wątroby (również cholestatyczne, Bardzo rzadko wątrobowo-komórkowe i mieszane

uszkodzenie wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki Wysypka§§ Częstopodskórnej Powstawanie siniaków, pokrzywka, świąd Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko

Rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo- Bóle stawów, bole mięśni w tym kurcze Niezbyt często szkieletowe i tkanki łącznej mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w Gorączka§§ Częstomiejscu podania Astenia/uczucie zmęczenia, złe Niezbyt często samopoczucie, obrzęk

* Częstość: zdefiniowana dla każdego działania niepożądanego na podstawie częstości notowanej w badaniach klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000)

§ To działanie niepożądane zgłaszane bardzo często u pacjentów otrzymujących montelukast notowano również bardzo często u pacjentów otrzymujących placebo w trakcie badań klinicznych.

§§ To działanie niepożądane zgłaszane często u pacjentów otrzymujących montelukast notowano również często u

5 UK/H/2199/001/IB/029

pacjentów otrzymujących placebo w trakcie badań klinicznych.** Kategoria częstości: rzadko

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach dotyczących przewlekłej astmy oskrzelowej montelukast podawany był pacjentom przez22 tygodnie w dawkach do 200 mg na dobę, a w badaniach krótkotrwałych przez okres około tygodnia w dawkach do 900 mg na dobę, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu montelukastu w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w badaniach klinicznych. Dotyczyły one dawek do 1000 mg u osób dorosłych i dzieci (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodnez profilem bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie odnotowano działań niepożądanych.

Objawy przedawkowania

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastui obejmowały bóle brzucha, senność, pragnienie, bóle głowy, wymioty i wzmożoną aktywnośćpsychoruchową.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Brak dostępnych szczegółowych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania wewnętrznego. Antagoniści receptora leukotrienowego.Kod ATC: R03DC03

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi przez różne komórki, w tym komórki tuczne i granulocyty kwasochłonne. Te ważne mediatory sprzyjające rozwojowi astmy oskrzelowej wiążą się z receptorami dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) występuje w drogach oddechowych człowieka (m.in. w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach) i na powierzchni innych komórek prozapalnych (w tym granulocytów kwasochłonnych i niektórych komórek macierzystych szpiku). CysLT mają związek z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie oskrzelowej działania zależne od leukotrienów obejmują skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych i napływ granulocytów kwasochłonnych. W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane przez błonę śluzową jamy nosowej po ekspozycji na alergen zarówno w reakcji wczesnej, jak i w późnej fazy, i są związane z występowaniem objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Wewnątrznosowytest prowokacji z zastosowaniem CysLT wykazał zwiększenie oporu w przewodach nosowych

6 UK/H/2199/001/IB/029

z objawami niedrożności nosa.

Działania farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym i wybiórczym powinowactwie do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast już w małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego. Działanie rozszerzające oskrzeli spowodowane podaniem beta-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej pacjentów dorosłych i dzieci. W osobnym badaniu wykazano, że leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę granulocytów kwasochłonnych w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwiobwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach u osób dorosłych montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę porannych wartości FEV1 (zmiana w stosunku dowartości początkowej: 10,4% vs. 2,7%), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR; zmiana w stosunku do wartości początkowej: 24,5 l/min vs. 3,3 l/min) oraz znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty (zmiana w stosunku do wartości początkowej: -26,1% vs. -4,6%). Złagodzenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy w ocenie pacjentów było istotnie większe w porównaniu z placebo.

Badania u osób dorosłych wykazały, że montelukast może uzupełniać działanie kliniczne wziewnych kortykosteroidów (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania beklometazonu w postaci wziewnej z montelukastem w porównaniu do stosowania samego beklometazonu wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 5,43% vs. 1,04%, zużycie beta-agonistów: -8,70% vs. 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, z zastosowaniem komory inhalacyjnej) montelukast wywoływał szybszą odpowiedź początkową, choć podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastuw porównaniu z beklometazonem wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 7,49% vs. 13,3%, zużycie beta- agonistów: -28,28% vs. -43,89%). Jednak w porównaniu z beklometazonem duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem uzyskiwał podobną odpowiedź terapeutyczną (np. 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej. Taką samą odpowiedź uzyskiwało w przybliżeniu 42% pacjentów leczonych montelukastem).

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w objawowym leczeniu sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u dorosłych i młodzieży (w wieku 15 lat i starszych) z astmą i z występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W badaniu tym montelukast w postaci tabletek 10 mg podawany raz na dobę wykazywał statystycznie istotną poprawę w skali dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo. Wynik w skali dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest wartością średnią dla objawów występujących w ciągu dnia (średni obrzęk błony śluzowej nosa, wydzielina z nosa, kichanie, świąd nosa) i w nocy (średni obrzęk błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu i liczba przebudzeń w ciągu nocy). Ogólna ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa przez pacjentów i lekarzy była znacznie lepsza w porównaniu z placebo. Ocena skuteczności leczenia astmy nie była głównym celem tego badania.

W trwającym 8 tygodni badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę znacząco poprawiał czynność układu oddechowego w porównaniu z placebo (zmiana względem wartości początkowej: FEV1 8,71% vs. 4,16%; poranny PEFR 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) orazzmniejszał zużycie beta-agonisty stosowanego doraźnie (-11,7% vs. +8,2% względem wartościpoczątkowej).

Znaczące zmniejszenie nasilenia powysiłkowego skurczu oskrzeli (ang. exercise-induced

7 UK/H/2199/001/IB/029

bronchoconstriction - EIB) wykazano w 12-tygodniowym badaniu u dorosłych (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% dla montelukastu i 32,40% dla placebo; czas powrotuFEV1 do wartości stanowiącej 5% wartości początkowej wynosił 44,22 min vs. 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie wartości EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu u dzieci (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% vs. 26,11%; czas powrotu FEV1 do wartości stanowiącej 5% wartości początkowej wynosił 17,76 min vs. 27,98 min). W obu badaniach wynik leczenia był stwierdzany pod koniec okresu między kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę).

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy w postaci wziewnej i (lub) doustnej, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana względem wartości początkowej:FEV1: 8,55% vs. -1,74%, całkowite zużycie beta-agonisty -27,78% vs. 2,09).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskiwano po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność po podaniu doustnym ani na wartość Cmax. Bezpieczeństwo stosowania i skutecznośćleku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnieod pory posiłku.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia o mocy 5 mg maksymalne stężenie(Cmax) uzyskuje się po 2 godzinach. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% po spożyciu standardowego posiłku.

Dystrybucja

Montelukast jest związany z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 8 do 11 litrów. Badania na szczurach, którym podawano montelukast znakowany radioizotopem, wykazują minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenia materiału radioaktywnego po 24 godzinach po podaniu dawki we wszystkich innychtkankach były minimalne.

Metabolizm

Montelukast jest w znacznym stopniu metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek leczniczych stężenia metabolitów montelukastu w stanie stacjonarnym w osoczu u dorosłych i u dziecibyły niewykrywalne.

Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu jest CYP450 2C8. Mniejszy jest udział izoenzymów CYP3A4 i 2C9, chociaż wykazano, że itrakonazol (inhibitor CYP3A4) nie zmienia parametrów farmakokinetycznych montelukastu u zdrowych osób otrzymujących lek w dawce 10 mg na dobę. Na podstawie wyników badań in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej ustalono, że stężenia terapeutyczne montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4,2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu leczniczym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min u zdrowych osób dorosłych. Po podaniu dawki doustnej montelukastu znakowanego radioizotopem, 86% radioaktywności wykrywano w kale z 5-dobowej zbiórki, a mniej niż 0,2% w moczu. W połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, dane te wskazują, że montelukast i jegometabolity są wydalane prawie wyłącznie drogą żółciową.

Charakterystyka leku w różnych grupach pacjentów

Dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z lekką do umiarkowanej

8 UK/H/2199/001/IB/029

niewydolnością wątroby nie jest konieczne. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 w skaliChilda-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Działania tego nie stwierdzanopodczas stosowania dawki zalecanej, wynoszącej 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego działania u zwierząt obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność AlAT, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami działania toksycznego u zwierząt było zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Występowały onepo podaniu dawek, przy których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu dawek od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy wartościach ekspozycji ogólnoustrojowa ponad 24-krotnie większych niż w przypadku dawek klinicznych.

W badaniu płodności samic szczura zastosowanie dawki 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) spowodowało nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach obserwowano większą częstość niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskowąi przenika do mleka zwierząt.

U myszy i szczurów nie stwierdzono zgonów po podaniu montelukastu sodowego w pojedynczej dawce doustnej do 5000 mg/kg mc. (odpowiednio, 15 000 mg/m2 pc. i 30 000 mg/m2 pc.). Dawka ta odpowiada dawce 25 tysięcy razy większej od zalecanej dawki dobowej u dorosłych (dla pacjentao masie ciała 50 kg).

Stwierdzono, że w dawkach do 500 mg/kg mc. u myszy (ekspozycja ogólnoustrojowa w przybliżeniuponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) montelukast nie wykazuje działaniafototoksycznego w zakresie widma UVA, UVB i światła widzialnego.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani nie działał rakotwórczo u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza (typ EF)Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka – Opadry Beige

Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171)

9 UK/H/2199/001/IB/029

Makrogol 400

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią .

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium:

7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 16762

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4.05.2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08.07.2016 r.

10 UK/H/2199/001/IB/029