CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu (Mycophenolas mofetil).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 0,037 mmol (0,85 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Kapsułki żelatynowe twarde (wielkość 1) z niebieskim nieprzezroczystym wieczkiemi pomarańczowym, nieprzezroczystym korpusem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Mykofenolan mofetylu wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z cyklosporynąi kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów nerki, serca lub wątroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzytransplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.

Dawkowanie

Stosowanie po przeszczepieniu nerki

Dorośli

Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji.Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawany dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat)

Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m2 pc. podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Mykofenolan mofetylu należy stosować tylko u pacjentów o powierzchni ciała co najmniej 1,25 m2. Pacjentom o powierzchni ciała od 1,25 m2 do 1,5 m2 można przepisać mykofenolan mofetylu w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g), a pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m2 w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Ponieważ niektóre działania niepożądane występują częściej w tej grupie wiekowej niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwaniepodawania leku. W takich sytuacjach należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym

1 DE/H/6092/001/IB/038

nasilenie reakcji.

Dzieci (w wieku <2 lat)

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone.Dane te są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania i dlatego stosowanie leku w tejgrupie wiekowej nie jest zalecane.

Stosowanie po przeszczepieniu serca

Dorośli

Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby

Dorośli

Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, a podawanie doustne należy rozpocząć tak szybko, jak tylko to może być tolerowane.Zalecana dawka doustna u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę(dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka 1 g podawana dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razyna dobę pacjentom po przeszczepieniu serca lub wątroby jest odpowiednia dla pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m2), należy unikać dawek większych niż 1 g dwa razy na dobę (z wyjątkiem okresu bezpośrednio po transplantacji). Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów, u których występuje opóźnienie podjęcia czynności przez przeszczepioną nerkę w okresie pooperacyjnym (patrz punkt 5.2). Brakdanych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłąniewydolnością nerek.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkimśródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów poprzeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem wątroby.

Leczenie podczas epizodów odrzucania przeszczepu

Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanieprzeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania mykofenolanu mofetylu. Nie ma także podstaw do zmiany jego dawkowania po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

Sposób stosowania

Podanie doustne.

2 DE/H/6092/001/IB/038

Środki ostrożności, jakie należy podjąć przed przygotowaniem do podania lub podaniem produktu leczniczego

Ze względu na to, że u szczurów i królików wykazano teratogenne działanie mykofenolan mofetylu, kapsułek produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde nie należy otwierać lub rozgniatać, aby uniknąć wdychania lub bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z proszkiem zawartym w kapsułkach. W razie takiego kontaktu skórę należy dokładnieumyć wodą z mydłem, a oczy obmyć czystą wodą.

4.3 Przeciwwskazania

 Mykofenolanu mofetylu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.8). Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

 W celu wykluczenia ryzyka niezamierzonego stosowania produktu leczniczego w czasie ciąży, leczenia mykofenolanem mofetylu nie należy rozpoczynać kobiet w wieku rozrodczym przed otrzymaniem ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.6).

 Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie jest możliwy inny rodzaj terapii w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (patrz punkt 4.6).

 Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nowotwory

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tymmykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko to wydaje się być związane raczej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem określonego leku. Ogólną zasadą w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV przez używanie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony.

Zakażenia

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacjelatentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub Coraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępującawieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacjiwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekamiimmunosupresyjnymi. Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniemimmunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarzpowinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u którychstwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii z nawracającymi zakażeniami u pacjentówotrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.W niektórych wypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjnypowodowała powrót stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające zakażenia, należy oznaczyć stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadkach utrzymującej się, istotnej klinicznie hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B.

Istnieją doniesienia o występowaniu rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących

3 DE/H/6092/001/IB/038

mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny spowodowała poprawę funkcji układu oddechowego. Ryzyko rozstrzenia oskrzeli może być związane

z hipogammaglobulinemią lub z bezpośrednim działaniem na płuca. Odnotowano również pojedynczeprzypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt

4.8). Zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów, u których rozwijają się uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność.

Krew i układ immunologiczny

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować, czy nie występuje u nich neutropenia, która może być związana z działaniem samego mykofenolanu mofetylu, z leczeniem skojarzonym, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu pełne badanie morfologiczne krwi należy wykonywać w pierwszym miesiącu leczenia raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu aż do końca pierwszego roku leczenia. Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <1,3 x 103/μl), właściwe może być przerwanie lub zakończenieleczenia mykofenolanem mofetylu.

Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie jest znany mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko dokładnie obserwując biorców przeszczepu, abyzminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszaliwszelkie objawy zakażenia, niespodziewane powstawanie siniaków, krwawienie lub jakiekolwiek inneobjawy zahamowania czynności szpiku kostnego.

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu szczepienia mogą byćmniej skuteczne i należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkt 4.5). Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne. Lekarz powinien zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie.

Przewód pokarmowy

Ponieważ stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działańniepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia,krwawienia i perforacji, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobąprzewodu pokarmowego.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlategonależy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), takim jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny wpływający na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np.z cyklosporyny na inne leki pozbawione tego wpływu (takie jak takrolimus, syrolimus, belatacept) lub odwrotnie, gdyż może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. kolestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.5). Podczas zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) może być wskazane kontrolowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym (takim jak ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami).

4 DE/H/6092/001/IB/038

Nie należy podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzonepodawanie nie było badane.

Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu zsyrolimusem (patrz także punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku może być większe niż u osób młodszych ryzyko działańniepożądanych, takich jak pewne zakażenia (w tym narządowa postać zakażenia wirusem CMV),krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc (patrz punkt 4.8).

Działanie teratogenne

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMFw czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wadywrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt Mycophenolate mofetil Sandoz250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnejmetody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży.

Antykoncepcja (patrz punkt 4.6)

Ze względu przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych,jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścićdo zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.

Materiały edukacyjne

W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia narażenia płodu na działanie mykofenolanu mofetylui dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podmiotodpowiedzialny udostępni fachowym pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne. Mają onena celu podkreślenie ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu mofetylu, dostarczenieinformacji o antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i konieczności wykonywania testówciążowych. Lekarz powinien przedstawić kobietom w wieku rozrodczym i, jeśli to wskazane,mężczyznom pełną informację o ryzyku działania teratogennego i metodach zapobiegania ciąży.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po odstawieniu mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenialub przez 90 dni po odstawieniu mykofenolanu mofetylu.

Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za„wolny od sodu”.

5 DE/H/6092/001/IB/038

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Acyklowir

Podczas podawania mykofenolanu mofetylu razem z acyklowirem obserwowano większe stężeniaacyklowiru w osoczu niż wtedy, gdy podawano sam acyklowir. Zmiany farmakokinetyki MPAG (zwiększenie o 8% stężenia MPAG - fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie są uważane za klinicznie istotne. Ponieważ w przypadku zaburzeń czynności nerek stężenia MPAG, podobnie jak stężenia acyklowiru, w osoczu zwiększają się, mykofenolan mofetylu i acyklowir (lub jego prolek, np. walacyklowir) mogą konkurować o wydzielanie kanalikowe i wystąpić może dalsze zwiększenie stężeń obu substancji.

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku i inhibitory pompy protonowej

Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków zobojętniających (takich jakwodorotlenki magnezu i glinu) oraz inhibitorów pompy protonowej (w tym lanzoprazolui pantoprazolu) obserwowano zmniejszenie ekspozycji na MPA. Odsetek odrzuceń przeszczepu lubutraty przeszczepu nie różnił się znacząco u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetyluz inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające, gdyż redukcja ekspozycji po jednoczesnym podaniu mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsza niż po podaniu mykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej.

Produkty lecznicze wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe (np. kolestyramina, cyklosporyna A,

antybiotyki)

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych wpływających na krążeniejelitowo-wątrobowe ze względu na możliwość zmniejszenia przez nie skuteczności mykofenolanumofetylu.

Kolestyramina

Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniejotrzymywali kolestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, następowało zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obu leków ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Cyklosporyna A

Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną należy spodziewać się zwiększeniao około 30% wartości AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, copowoduje zmniejszenie o 30-50% ekspozycji na MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonychmykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi syrolimus lub belatacepti podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.4). I odwrotnie, zmian ekspozycji naMPA należy spodziewać się po zmianie CsA na inny lek immunosupresyjny, który nie wpływa nakrążenie jelitowo-wątrobowe MPA.

Antybiotyki, które eliminują bakterie wytwarzające beta-glukuronidazę w jelicie (np. aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny), mogą wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA, powodując w ten sposób zmniejszenie ekspozycji układowej na MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:

Cyprofloksacyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym

Obserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniuz kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępowałw ciągu kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany stężenia minimalnego nie muszą dokładnie odpowiadaćzmianom w całkowitej ekspozycji na MPA. Dlatego zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowaniamykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynnościprzeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz

6 DE/H/6092/001/IB/038

przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.

Norfloksacyna i metronidazol

U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji podczas jednoczesnego podaniamykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub z metronidazolem. Jednak skojarzenie norfloksacynyz metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na MPA o około 30% po podaniupojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Trimetoprym/sulfametoksazol

Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Produkty lecznicze, które wpływają na proces glukuronidacji (np. izawukonazol, telmisartan)

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących glukuronidację MPA może spowodowaćzwiększenie ekspozycji na MPA. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas stosowania tychproduktów leczniczych z mykofenolanem mofetylu.

Izawukonazol

Podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem obserwowano zwiększenie o 35% wartości AUC0-∞ dla MPA.

Telmisartan

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu powodowało zmniejszenie stężenia MPA o około 30%. Telmisartan zmienia eliminację MPA przez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność UGT1A9. Podczas porównania odsetka odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z telmisartanem lub bez telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetycznej interakcji lekowej.

Gancyklowir

Na podstawie wyników badania, w którym doustnie podawano zalecane pojedyncze dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnie gancyklowir oraz znanego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących o wydzielanie w kanalikach nerkowych) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy oczekiwać istotnych zmian farmakokinetyki MPA i nie jest wymagane dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir (lub jego proleki, np. walgancyklowir), należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania i dokładnie monitorować stan pacjentów.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 5.2).

Ryfampicyna

U pacjentów, którzy nie przyjmują cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylui ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18% do 70% ekspozycji (AUC0-12) na MPA. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu w celu utrzymania skuteczności klinicznej.

Sewelamer

Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h dla MPA o, odpowiednio, 30% i 25%, które nie miało żadnychnastępstw klinicznych (np. odrzucania przeszczepu). Mimo to zaleca się podawanie mykofenolanumofetylu co najmniej jedną godzinę przed lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celuzminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawaniamykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.

7 DE/H/6092/001/IB/038

Takrolimus

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax dla MPA, czynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, niezmieniały się znacząco przez jednoczesne podanie takrolimusu. W przeciwieństwie do tegostwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% po wielokrotnym podaniudawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątrobyotrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki wydaje się, żemykofenolan mofetylu nie wpływa na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje

Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz także punkt

4.4).

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Możliwe interakcje

Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu małpom zwiększa 3-krotnie wartość AUC dla MPAG w osoczu. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu w kanalikach nerkowych mogą konkurować z MPAG i zwiększać w ten sposób stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innej substancji podlegającej wydzielaniu kanalikowemu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wiekurozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułkitwarde, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jednąskuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.

Ciąża

Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chybaże nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Abyuniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bezuzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.

Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzykautraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowaniaciąży.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogamiklinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należyomówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebieniezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży.

8 DE/H/6092/001/IB/038

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciążyzwiększa ryzyko samoistnych poronień i wad wrodzonych.

 Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu.

 W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu z 2-3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).

Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży produktMycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadkilicznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe);

 wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm

oczny;

 nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma);

 wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia);

 wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku);

 wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa;  nieprawidłowości nerek.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad:

 małoocze;

 wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Wykazano, że mykofenolan mofetylu przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji. Niewiadomo, czy substancja czynna przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpieniau niemowląt karmionych piersią ciężkich działań niepożądanych, stosowanie mykofenolanu mofetyluu kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Mężczyźni

Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu.

MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznychu ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórkinasienia.

Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ichpartnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.

9 DE/H/6092/001/IB/038

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Profil farmakodynamiczny i zgłaszane działania niepożądane wskazują, że wpływ taki jest mało

prawdopodobny.

4.8 Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane odpowiadają niepożądanym reakcjom opisywanym w badaniach

klinicznych

Do najważniejszych reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty.Stwierdzono również większą częstość niektórych rodzajów zakażeń (patrz punkt 4.4).

Nowotwory złośliwe

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, występuje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniaki występowały u 0,6% pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby, prowadzonych przez okres przynajmniej 1 roku. Raki skóry (z wyłączeniem czerniaka) występowały u 3,6% pacjentów, a inne rodzaje nowotworów złośliwych u 1,1% pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane podczas 3-letniego okresu obserwacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca, nie wykazały nieoczekiwanych zmian częstości nowotworów złośliwych w porównaniu z danymi z obserwacji jednorocznej. Okres obserwacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosiłco najmniej 1 rok, ale mniej niż 3 lata.

Zakażenia oportunistyczne

U wszystkich pacjentów po zabiegach przeszczepienia występuje zwiększone ryzyko zakażeń

oportunistycznych, które zwiększa się wraz ze zwiększeniem całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentówotrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) z innymi lekami immunosupresyjnymiw kontrolowanych, trwających co najmniej 1 rok badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poprzeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby, należały zakażenia drożdżakowe błonśluzowych i skóry, objawowe zakażenie i (lub) wiremia CMV i zakażenie wirusem Herpes simplex.Objawowe zakażenie i (lub) wiremia CMV wystąpiły u 13,5% pacjentów.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym z udziałem 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którzy otrzymywali doustnie mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, rodzaj i częstość działań niepożądanych w zasadzie były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów, otrzymujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Jednak następujące działania niepożądane związane z leczeniem występowały częściej u dzieci i młodzieży (zwłaszcza u dzieci w wieku poniżej 6 lat) niż u dorosłych: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenie.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) ryzyko reakcji niepożądanych z powodu immunosupresji jest zazwyczaj większe. Pacjenci w podeszłym wieku, otrzymujący mykofenolan mofetylu, którystanowi składową złożonego schematu immunosupresyjnego, mogą być narażeni na większe niż osoby młodsze ryzyko niektórych zakażeń (w tym inwazyjnej, narządowej postaci zakażenia wirusem cytomegalii), krwawienia z przewodu pokarmowego i obrzęku płuc.

Inne działania niepożądane

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane o prawdopodobnym lub możliwym związkuprzyczynowym z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu, notowane u ≥1/10 i u ≥1/100 do <1/10

10 DE/H/6092/001/IB/038

pacjentów otrzymujących ten lek po przeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Działania niepożądane prawdopodobnie lub możliwie związane z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w badaniach klinicznych.

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane lekuZakażenia i zarażenia Bardzo często Posocznica, drożdżyca przewodu pokarmowego,pasożytnicze zakażenie dróg moczowych, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, półpasiec

Często Zapalenie płuc, grypa, zakażenie dróg oddechowych, moniliaza układu oddechowego,

zakażenia przewodu pokarmowego, zakażenia drożdżakowe, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok przynosowych, zakażenia grzybicze skóry, drożdżyca skóry, drożdżyca pochwy, zapalenie błony śluzowej nosa

Nowotwory łagodne, Bardzo często -złośliwe i nieokreślone Często Rak skóry, łagodny nowotwór skóry(w tym torbiele i polipy)

Zaburzenia krwi i układu Bardzo często Leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistośćchłonnego Często Pancytopenia, leukocytozaZaburzenia metabolizmu Bardzo często -

i odżywiania Często Kwasica, hiperkaliemia, hipokaliemia,

hiperglikemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, dna moczanowa, jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne Bardzo często - Często Pobudzenie, stan splątania, depresja, lęk, zaburzenia myślenia, bezsenność

Zaburzenia układu Bardzo często -

nerwowego Często Drgawki, zwiększone napięcie mięśniowe,

drżenie, senność, zespół miasteniczny, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenia smaku

Zaburzenia serca Bardzo często - Często Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często - Często Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń

Zaburzenia układu Bardzo często -oddechowego, klatki Często Wysięk opłucnowy, duszność, kaszelpiersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty, bóle brzucha, biegunka, nudności Często Krwawienie z przewodu pokarmowego,

zapalenie otrzewnej, niedrożność jelit, zapalenie

11 DE/H/6092/001/IB/038

okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, niestrawność, wzdęcie, odbijania

Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo często -

żółciowych Często Zapalenie wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki Bardzo często -

podskórnej Często Zmiany przerostowe skóry, wysypka, trądzik,

łysienie Zaburzenia mięśniowo- Bardzo często -

szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle stawówZaburzenia nerek i dróg Bardzo często -

moczowych Często Zaburzenia czynności nerekZaburzenia ogólne i stany Bardzo często -

w miejscu podania Często Obrzęki, gorączka, dreszcze, bóle, złe

samopoczucie, osłabienie

Badania diagnostyczne Bardzo często - Często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,

zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej, zwiększone stężenie mocznika, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zmniejszenie masy ciała

Uwaga: W badaniach III fazy liczba pacjentów leczonych w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki, serca lub wątroby wynosiła odpowiednio 501 (2 g mykofenolanu mofetylu nadobę), 289 (3 g mykofenolanu mofetylu na dobę) i 277 (2 g iv./3 g doustnie mykofenolanu mofetyluna dobę).

Następujące działania niepożądane zostały odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu:

Rodzaj działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu mykofenolanu mofetylu do obrotu był zbliżony do obserwowanego w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących przeszczepienianerki, serca i wątroby. Dodatkowe działania niepożądane opisane po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione niżej (znaną częstość podano w nawiasach).

Zaburzenia żołądka i jelit

Przerost dziąseł (≥1/100 do <1/10), zapalenie okrężnicy, w tym wywołane przez CMV (≥1/100 do<1/10), zapalenie trzustki (≥1/100 do <1/10) i zanik kosmków jelitowych.

Zakażenia

Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniewsierdzia, gruźlica i zakażenia prątkami atypowymi. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie,w tym mykofenolanem mofetylu, notowano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK orazprzypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), związanej z wirusem JC.Opisywano przypadki agranulocytozy (≥1/1000 do <1/100) i neutropenii, dlatego zalecane jestregularne kontrolowanie pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Istniejądoniesienia o przypadkach niedokrwistości aplastycznej i zahamowania czynności szpiku kostnegou pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, niektórych zakończonych zgonem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzeniem czynności neutrofilów, ale mogą sugerować„przesunięcie w lewo” dojrzewania w szeregu rozwojowym neutrofilów, co może być błędnieinterpretowane, jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy

12 DE/H/6092/001/IB/038

otrzymują mykofenolan mofetylu.

Nadwrażliwość

Opisywano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

U kobiet narażonych na działanie mykofenolanu mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży,notowano przypadki samoistnych poronień (patrz punkt 4.6).

Zaburzenia rozwojowe

W okresie po wprowadzeniu mykofenolanu mofetylu do obrotu obserwowano wady wrodzoneu dzieci matek otrzymujących w czasie ciąży mykofenolan mofetylu razem z innymi lekamiimmunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre zakończone zgonem. Istnieją także doniesienia o przypadkach rozstrzeni oskrzeli u dzieci i dorosłych(częstość nieznana).

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemi u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetyluw skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W wielu z tych przypadków nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmiernehamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać skłonność do zakażeń i hamować czynność szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W razie wystąpienia neutropenii należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4).

Nie należy spodziewać się, że metodą hemodializy można usunąć klinicznie istotne ilości MPAi MPAG. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak kolestyramina, mogą usunąć MPA przezzmniejszenie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne.

13 DE/H/6092/001/IB/038

Kod ATC: LO4AA06

Mechanizm działania

Mykofenolan mofetylu jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, wybiórczym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Dzięki tym właściwościom hamuje szlak syntezy de novo nukleotydów guanozynowych bez wbudowywania się w cząsteczkę DNA.

Ponieważ synteza puryn de novo ma kluczowe znaczenie dla proliferacji limfocytów T i B, podczasgdy komórki innego typu mogą uruchamiać inne szlaki syntezy, MPA wywiera silniejsze działaniecytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i znacznemu wchłanianiu, a przed osiągnięciem krążenia ogólnego ulega w całości przekształceniu do czynnego metabolitu MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że działanie immunosupresyjne mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie (mierzona wartością AUC dla MPA) wynosi 94% w stosunku do lekupodanego dożylnie. Pokarm nie miał wpływu na wielkość wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu podawanego pacjentom po przeszczepieniu nerki w dawce 1,5 g dwa razy na dobę. Jednak w obecności pokarmu wartość Cmax dla MPA była zmniejszona o 40%.

Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu.

Dystrybucja

W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego po około 6-12 godzinach od momentu podania produktuzwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie wartości AUC dla MPAo około 40% na skutek jednoczesnego podania kolestyraminy (4 g trzy razy na dobę) wskazuje na znaczny udział krążenia jelitowo-wątrobowego.

MPA w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z albuminami osocza w 97%.

Metabolizm

MPA jest metabolizowany głównie przy udziale transferazy glukuronowej (izoforma UGT1A9) do nieczynnego fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo MPAG jest ponownie przekształcany dowolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie czynny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMF (biegunka, leukopenia).

Wydalanie

Niewielka ilość substancji czynnej (<1% dawki) wydalana jest w moczu jako MPA. Po doustnym podaniu mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem, całość podanej dawki zostaje wydalona: 93% w moczu i 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jestw moczu jako MPAG.

W stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych MPA i MPAG nie są usuwane metodą hemodializy. Jednak przy dużych stężeniach MPAG w osoczu (>100 μg/ml) niewielkie ilości tego związku mogą być usuwane metodą hemodializy. Przez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, kolestyramina, zmniejszają wartość AUC MPA (patrz punkt 4.9).

Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od kilku transporterów. W rozmieszczanie MPA włączonesą polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej(MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporteramizwiązanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej(MDR1) może również uczestniczyć w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony doprocesu wchłaniania. W nerce MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymitransporterami anionów organicznych.

14 DE/H/6092/001/IB/038

We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po zabiegu) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, średnie wartości AUC dla MPA były mniejsze o około 30%, a Cmax o około 40% w porównaniu z wartościami występującymi w późniejszym okresie po transplantacji (3 do 6 miesięcy po przeszczepieniu).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki (po 6 uczestników w grupie) średnia wartość AUCw osoczu dla MPA obserwowana u osób z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek (przesączaniekłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m2) była o 28-75% większa niż średnie wartości obserwowane u zdrowych ochotników lub osób z niewydolnością nerek mniejszego stopnia. Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była 3 do 6 razy większa u osób z ciężką niewydolnością nerek niż u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi wydalania MPAG. Nie badano wielokrotnego stosowania dawek mykofenolanu mofetylu u osób z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Opóźnione podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę

U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC (0-12 godzin) dla MPA była porównywalna z wartością obserwowaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia wartość AUC w osoczu (0-12 godzin) dla MPAG była2-3-krotnie większa niż u pacjentów, u których przeszczepiona nerka podejmowała czynność bezopóźnienia. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione,możliwe jest przemijające zwiększenie wolnej frakcji i stężenia osoczowego MPA. Dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu nie wydaje się konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby

U ochotników z alkoholową marskością wątroby reakcje sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym w wątrobie były w stosunkowo małym stopniu zmienione na skutek uszkodzenia miąższu wątroby. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu jest prawdopodobnie zależny od rodzaju schorzenia. Jednak choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ.

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne były oceniane u 49 dzieci (w wieku od 2 do 18 lat) po przeszczepieniu

nerki, którym podawano doustnie mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Po tej dawce wartości AUC dla MPA były podobne do tych, które obserwowano u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki, otrzymujących mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu. Wartości AUC dla MPA w różnych grupach wiekowych były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka mykofenolanu mofetylu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie była formalnie

oceniana.

Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne

Badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegowi transplantacji (i nieotrzymującym innychleków immunosupresyjnych) przez 3 kolejne cykle miesiączkowe podawano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) i złożone środki antykoncepcyjne, zawierające etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg) i lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg), nie wykazało klinicznie istotnego wpływu mykofenolanu mofetylu na skuteczność hamowania owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia w surowicy LH, FSH i progesteronu nie ulegały znaczącym zmianom. Farmakokinetyka doustnych środków antykoncepcyjnych pozostała niezmieniona przez jednocześnie podawany mykofenolan mofetylu (patrz także punkt 4.5).

15 DE/H/6092/001/IB/038

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego.Największa dawka oceniana w badaniach dotyczących działania rakotwórczego u zwierzątpowodowała około 2-3 razy większe narażenie ogólnoustrojowe (AUC lub Cmax) w porównaniu z narażeniem występującym u pacjentów po przeszczepieniu nerek, otrzymujących dawkę zalecaną w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz 1,3-2 razy większe narażenie w porównaniu z obserwowanym narażeniem pacjentów po przeszczepieniu serca, otrzymujących dawkę zalecaną w warunkach klinicznych (3 g na dobę).

Dwa badania genotoksyczności (test in vitro na komórkach chłoniaka u myszy i test mikrojąderkowy in vivo w komórkach szpiku kostnego myszy) wykazały zdolność mykofenolan mofetylu dowywoływania aberracji chromosomalnych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym sposobem działania leku, tzn. hamowaniem syntezy nukleotydów we wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.

Mykofenolan mofetylu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców szczura. Narażenie ogólnoustrojowe na lek w tej dawce jest 2 do 3 razy większe w stosunku do narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3 do 2 razy większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniu wpływu na płodność i reprodukcję samic szczurów wykazano, że dawki doustne 4,5 mg/kg mc./dobę powodowały wady wrodzone u potomstwa w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie) przy braku działania toksycznego u matek. Narażenie ogólnoustrojowe przy tej dawce było w przybliżeniu 0,5 raza większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność lub parametry reprodukcyjne u matek oraz osobników należących do następnego pokolenia.

W badaniach działania teratogennego u szczurów i królików resorpcja płodów i wady rozwojowe(w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie) występowały u szczurów popodaniu dawki 6 mg/kg mc./dobę, natomiast u królików po podaniu dawki 90 mg/kg mc./dobę (m.in. wady układu sercowo-naczyniowego i nerek, takie jak ektopia serca i nerek oraz przepuklina przeponowa i pępkowa), przy braku objawów działania toksycznego u matek. Narażenie ogólnoustrojowe przy tych dawkach było w przybliżeniu 0,5-krotnie większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).

W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych u szczurów, myszy, psówi małp, związek ten uszkadzał przede wszystkim układ krwiotwórczy i chłonny. Działanie takie występowało przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Działanie na układ żołądkowo-jelitowy obserwowano u psów przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanych dawek. Działanie na przewód pokarmowy i nerki, wynikające z odwodnienia, zaobserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (narażenieogólnoustrojowe równe lub większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych). Profiltoksykologiczny mykofenolanu mofetylu w badaniach nieklinicznych wydaje się być zgodnyz profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi, które obecniedostarczają danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku o większym znaczeniu dla populacjipacjentów (patrz punkt 4.8).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

16 DE/H/6092/001/IB/038

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia żelowanaKroskarmeloza sodowaPowidon Magnezu stearynian

Korpus kapsułki:

Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna

Wieczko kapsułki:

Tytanu dwutlenek (E171)Indygotyna (E132)Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 3 lata

Pojemnik z HDPE: 3 lata; po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 2 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku, zawierający 30, 50, 100, 150, 200,300, 360 i 600 kapsułek. Pojemnik z HDPE: 250 kapsułek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików,kapsułek nie należy otwierać ani rozgniatać. Należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktuproszku zawartego w kapsułkach ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu,należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

17 DE/H/6092/001/IB/038

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 14130

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3.10.2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26.11.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

27.03.2019 r.

18 DE/H/6092/001/IB/038