1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nebilenin, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg nebiwololu (Nebivololum), co odpowiada 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 85,96 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, ze skrzyżowanymi rowkami dzielącymi po jednej stronie, o średnicy około 9 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie łagodnej i umiarkowanej stabilnej przewlekłej niewydolności serca jako leczenie uzupełniające standardową terapię u pacjentów w podeszłym wieku (70 lat lub więcej).

Choroba wieńcowa

Leczenie objawowej stabilnej choroby wieńcowej

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Dorośli

Dawka wynosi jedną tabletkę (5 mg) na dobę, najlepiej przyjmowaną codziennie o tej samej porze.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze występuje po l-2 tygodniach leczenia. W rzadkichprzypadkach optymalne działanie leku może wystąpić dopiero po 4 tygodniach.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą być stosowane w monoterapii lub wskojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jak dotąd, addytywne działanieprzeciwnadciśnieniowe obserwowano jedynie podczas jednoczesnego stosowania lekuNebilenin z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5-25 mg.

Stabilna choroba wieńcowa

Dorośli

Leczenie stabilnej choroby wieńcowej należy rozpocząć poprzez stopniowe zwiększaniedawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dla każdego pacjenta.

Dawkę początkową należy zwiększać co 1-2 tygodnie w zależności od tolerancji leku przezpacjenta: 1,25 mg nebiwololu, zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do5 mg raz na dobę i następnie do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi10 mg nebiwololu raz na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5 mg na dobę.W razie konieczności dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie leku Nebilenin u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę. Wrazie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Jednocześnie, ze względu naograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachowaćostrożność i ściśle obserwować pacjentów.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania produktu u dzieci i młodzieży. Z tego powodu niezaleca się stosowania produktu w tych grupach wiekowych.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć poprzez stopniowezwiększanie dawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dlakażdego pacjenta.

Pacjenci powinni mieć stabilną przewlekłą niewydolność serca bez ostrej niewydolnościprzez ostatnie sześć tygodni. Zaleca się, aby lekarz prowadzący miał doświadczenie wleczeniu przewlekłej niewydolności serca.

U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo-naczyniowy, w tym leki moczopędne i (lub) digoksynę i (lub) inhibitory ACE i (lub) antagonistów receptora

angiotensyny II, dawkowanie tych leków powinno być ustabilizowane podczas ostatnichdwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Nebilenin.

Rozpoczęcie leczenia i każde zwiększenie dawki powinno być wykonane pod nadzoremdoświadczonego lekarza, trwającym co najmniej 2 godziny dla upewnienia się, że stankliniczny pacjenta pozostaje stabilny (zwłaszcza ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca,zaburzenia przewodzenia, objawy nasilenia niewydolności serca).

Występowanie działań niepożądanych może uniemożliwiać leczenie maksymalną zalecanądawką leku. W razie konieczności dawkę podtrzymującą można również stopniowozmniejszać i ponownie zwiększać, jeżeli jest to wskazane.

Podczas stopniowego zwiększania dawki, w przypadku nasilenia niewydolności serca lubnietolerancji leku, najpierw zalecane jest zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w raziekonieczności, natychmiastowe przerwanie leczenia (w przypadku ciężkiego niedociśnieniatętniczego, nasilenia niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego,bradykardii objawowej lub bloku przedsionkowo-komorowego).

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest zwykle leczeniemdługotrwałym.

Nie zaleca się nagłego przerywania leczenia nebiwololem, ponieważ może to prowadzić doprzejściowego nasilenia niewydolności serca. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, dawkapowinna być zmniejszana stopniowo, o połowę co tydzień.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku łagodnej do umiarkowanejniewydolności nerek, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo do dawki maksymalnejtolerowanej przez pacjenta. Brak doświadczeń u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek(stężenie kreatyniny w surowicy  250 μmol/l). Dlatego stosowanie nebiwololu u tychpacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie leku Nebilenin u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo, do dawki maksymalnej tolerowanej przez pacjenta.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania produktu u dzieci i młodzieży. Z tego powodu niezaleca się stosowania produktu w tych grupach wiekowych.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Tabletkę lub jej części należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. jednąszklanką wody). Tabletki mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez.

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

− Niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności wątroby.

− Ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody niewyrównanej

niewydolnościserca, wymagające dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym dodatnim.

Poza tym, tak jak w przypadku innych beta-adrenolityków, Nebilenin jest przeciwwskazany,jeśli występuje:

- Zespół chorej zatoki, w tym blok zatokowo-przedsionkowy.- Blok serca drugiego i trzeciego stopnia (bez rozrusznika).- Ciężka astma oskrzelowa lub ciężka przewlekła choroba obturacyjna płuc.- Nie leczony guz chromochłonny nadnerczy.

- Kwasica metaboliczna.

- Bradykardia (czynność serca < 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem leczenia).- Niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi < 90 mmHg).- Ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego.

- Jednoczesne stosowanie floktafeniny i sultoprydu (patrz również punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Patrz również punkt 4.8. Działania niepożądane

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków blokujących receptory beta-adrenergiczne.

Znieczulenie ogólne

Utrzymująca się blokada receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii w czasiewprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. Jeśli blokada receptorów beta-adrenergicznychjest przerwana w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwaćpodawanie beta-adrenolityków co najmniej na 24 godziny przed zabiegiem.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania niektórych środków znieczulających,wpływających depresyjnie na mięsień sercowy. Można zapobiec wystąpieniu reakcji zestrony nerwu błędnego poprzez dożylne podanie atropiny.

Układ sercowo-naczyniowy

Nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nie leczoną zastoinową niewydolnością serca, aż do ustabilizowania się ich stanu.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie beta-adrenolitykami należy przerywaćstopniowo, tj. przez ponad 1-2 tygodnie. W razie konieczności należy w tym samym czasierozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą wywoływać bradykardię: jeśli częstośćtętna wynosi poniżej 50-55 uderzeń na minutę w spoczynku i (lub) pacjent odczuwa objawywskazujące na bradykardię, dawkę należy zmniejszyć.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych:

• u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub objaw Raynauda, chromanie przestankowe), ponieważ może wystąpić zaostrzenie tych zaburzeń,• u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia, z powodu wydłużenia przez beta- adrenolityki czasu przewodzenia,

• u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala, z powodu ryzyka niehamowanego

skurczu tętnic wieńcowych za pośrednictwem receptorów alfa: leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą zwiększać liczbę i czas trwania napadów dławicowych.

Zwykle nie zaleca się jednoczesnego podawania nebiwololu z antagonistami wapnia typuwerapamilu i diltiazemu, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz z lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo; szczegóły przedstawiono w punkcie 4.5.

Metabolizm i układ endokrynologiczny

Nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą. Mimo to należyzachować ostrożność u tych pacjentów, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawyhipoglikemii (tachykardia, kołatanie serca).

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy tachykardii w nadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie preparatu może nasilić objawy.

Układ oddechowy

U pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc leki blokujące receptory beta-adrenergiczne należy stosować ostrożnie, ponieważ leki te mogą nasilać zwężenie drógoddechowych.

Inne

Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie powinni przyjmować beta-adrenolityki jedynie po dokładnym rozważeniu.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz ciężkość reakcji anafilaktycznych.

Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego preparatu.

Rozpoczęcie leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem wymaga regularnejobserwacji. Dawkowanie i sposób podawania opisane są w punkcie 4.2. Nie należy nagleprzerywać leczenia, chyba że jest to wyraźnie zalecone. Dodatkowe informacjeprzedstawiono w punkcie 4.2.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Przeciwwskazane leczenie skojarzone:

Floktafenina (NLPZ): beta-adrenolityki mogą blokować wyrównawcze reakcje sercowo-naczyniowe związane z niedociśnieniem lub wstrząsem, który może być wywołany przezfloktafeninę.

Sultopryd (lek przeciwpsychotyczny): nebiwololu nie należy stosować jednocześnie z sultoprydem, gdyż zwiększa się ryzyko arytmii komorowej.

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków blokujących receptory beta-adrenergiczne.

Niezalecane leczenie skojarzone:

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid,dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, propafenon): może wystąpić nasilone działanie na czasprzewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe(patrz punkt 4.4).

Antagoniści wapnia typu werapamilu/diltiazemu: ujemny wpływ na kurczliwość iprzewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom leczonymbeta-adrenolitykiem może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna,metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowychdziałających ośrodkowo może nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięciawspółczulnego (zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca,rozszerzenie naczyń) (patrz punkt 4.4). Nagłe odstawienie leku, zwłaszcza poprzedzająceprzerwanie leczenia beta-adrenolitykiem, może zwiększyć ryzyko „nadciśnienia z odbicia”.

Leczenie skojarzone, które należy stosować ostrożnie:

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): może wystąpić nasilone działanie na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Środki do znieczulenia ogólnego - halogenowe środki wziewne: jednoczesne podawanie lekówblokujących receptory beta-adrenergiczne i środków do znieczulenia ogólnego może tłumićodruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Należy stosowaćogólną zasadę unikania nagłego odstawienia leku beta-adrenolitycznego. Anestezjologpowinien być poinformowany o przyjmowaniu przez pacjenta leku Nebilenin.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: pomimo że nebiwolol nie wpływa na stężenieglukozy, jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanieserca, tachykardia).

Baklofen (lek zwiotczający mięśnie), amifostyna (przeciwnowotworowy lek pomocniczy):jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasilazmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę lekuprzeciwnadciśnieniowego.

Meflochina (lek przeciwmalaryczny): teoretycznie jednoczesne przyjmowanie z lekamiblokującymi receptory beta-adrenergiczne może przyczyniać się do wydłużenia odstępu QT.

Leczenie skojarzone, które należy rozważyć:

Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego. Badania kliniczne nebiwololu nie wykazały klinicznychobjawów interakcji. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina,nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzykoniedociśnienia, nie można też wykluczyć zwiększonego ryzyka dalszego pogorszeniaczynności komór serca u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i pochodnefenotiazyny), azotany organiczne jak również inne leki przeciwnadciśnieniowe: jednoczesnestosowanie może nasilać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków (działanie addycyjne).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): brak wpływu na obniżające ciśnienie krwidziałanie nebiwololu. Należy pamiętać, że małe dawki dobowe kwasu acetylosalicylowego(np. 50 lub 100 mg) stosowanego jako lek przeciwzakrzepowy mogą być bezpiecznieprzyjmowane z lekiem Nebilenin.

Leki sympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie lekówblokujących receptory beta-adrenergiczne. Beta-adrenolityki mogą prowadzić doniehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej środków sympatykomimetycznych, zarówno z

działaniem alfa- jaki beta-adrenergicznym (ryzyko nadciśnienia, ciężkiej bradykardii i bloku serca).

Interakcje farmakokinetyczne

Zważywszy na to, że w metabolizmie nebiwololu bierze udział izoenzym CYP2D6,jednoczesne stosowanie substancji hamujących ten enzym, zwłaszcza paroksetyny,fluoksetyny, tiorydazyny, chinidyny, terbinafiny, bupropionu, chlorochiny ilewomepromazyny, może prowadzić do zwiększonego stężenia nebiwololu w osoczu, z czymwiąże się zwiększone ryzyko bradykardii i działań niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie cymetydyny zwiększa stężenie nebiwololu w osoczu, bez zmianydziałania klinicznego. Jednoczesne podawanie ranitydyny nie wpływa na farmakokinetykęnebiwololu. Nebiwolol i leki zobojętniające mogą być stosowane jednocześnie, podwarunkiem, że Nebilenin podawany jest z posiłkiem, a leki zobojętniające pomiędzyposiłkami.

Jednoczesne stosowanie nebiwololu i nikardypiny nieznacznie zwiększało stężenia obu lekóww osoczu, bez zmiany ich działania klinicznego. Jednoczesne spożywanie alkoholu,stosowanie furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę nebiwololu.Nebiwolol nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Działanie farmakologiczne nebiwololu może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) napłód/noworodka. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne zmniejszają przepływ krwiprzez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, wewnątrzmacicznym obumarciem płodu,poronieniem lub porodem przedwczesnym. U płodu i noworodka mogą wystąpić objawyniepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeśli leczenie lekami beta-adrenolitycznymijest konieczne, zalecane są leki wybiórczo blokujące receptory beta1-adrenergiczne.Nie należy stosować nebiwololu podczas ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Jeśliuznano, że leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować maciczno-łożyskowyprzepływ krwi i rozwój płodu. W przypadku szkodliwych działań na ciążę lub płód, należyrozważyć leczenie alternatywne. Noworodek powinien być dokładnie obserwowany. Objawyhipoglikemii i bradykardii mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że nebiwolol przenika do mleka. Nie wiadomo, czy lekprzenika do mleka kobiecego. Większość beta-adrenolityków, zwłaszcza związki lipofilne,takie jak nebiwolol i jego czynne metabolity, przenika w zmiennych ilościach do mlekakobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania nebiwololu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że nebiwolol nie wpływa naczynności psychomotoryczne.

Podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznychpacjenci powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotówgłowy i zmęczenia.

Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Oddzielnie wymieniono objawy niepożądane występujące w związku z leczeniemnadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca, ze względu na różnice pomiędzychorobami podstawowymi.

Nadciśnienie tętnicze

Zgłoszone działania niepożądane wymieniono w tabeli poniżej, według klasyfikacji układowo-narządowej oraz częstości występowania:

KLASYFIKACJA Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznane

UKŁADOWO-

NARZĄDOWA

(1/100 do

<1/10)

(1/1000 do

1/100)

(1/10000)

Zaburzenia układu Obrzęk immunologicznego naczynioruchowy,

nadwrażliwość

Zaburzenia koszmary psychiczne senne, depresja

Zaburzenia układu bóle głowy, Omdlenie/omdleninerwowego zawroty głowy, a

parestezje

Zaburzenia oka zaburzenia

widzenia

Zaburzenia serca bradykardia,

niewydolność serca, spowolnienieprzewodzeniaprzedsionkowo-komorowego/blok przedsionkowo-komorowy

Zaburzenia niedociśnienienaczyniowe tętnicze,

chromanieprzestankowe(lub jego nasilenie)

Zaburzenia układu duszność skurcz oskrzeli

oddechowego,klatki piersioweji śródpiersia

Zaburzenia żołądka zaparcia, niestrawność,i jelit nudności, wzdęcia,

biegunka wymioty

Zaburzenia skóry świąd, wysypka obrzęk

i tkanki podskórnej rumieniowa naczynioruchowy,

nasilenie łuszczycy

Zaburzenia układu impotencja rozrodczego i

piersi

Zaburzenia ogólne zmęczenie,i stany w miejscu obrzękpodania

Podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczneobserwowano także następujące działania niepożądane: omamy, psychozy, splątanie,oziębienie/zasinienie kończyn, objaw Raynauda, suchość oczu i zespół oczno-śluzówkowo-skórny typowy dla praktololu.

Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.

Przewlekła niewydolność serca

Dostępne są dane dotyczące działań niepożądanych występujących u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca pochodzące z jednego kontrolowanego placebo badania klinicznego zudziałem 1067 pacjentów otrzymujących nebiwolol i 1061 pacjentów otrzymujących placebo.W badaniu tym działania niepożądane, których związek z leczeniem oceniano jako możliwy,zostały zgłoszone łącznie przez 449 pacjentów otrzymujących nebiwolol (42,1%), wporównaniu do 334 pacjentów otrzymujących placebo (31,5%). Najczęściej zgłaszanymidziałaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących nebiwolol były bradykardia i zawrotygłowy, oba wystąpiły u około 11% pacjentów. Częstość występowania wśród pacjentówotrzymujących placebo wynosiła odpowiednio około 2% i 7%.

Stwierdzono następujące częstości występowania działań niepożądanych (których związek zlekiem oceniano jako możliwy), które uznano za związane z przewlekłą niewydolnościąserca:

− Nasilenie niewydolności serca wystąpiło u 5,8% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w

porównaniu do 5,2% pacjentów otrzymujących placebo.

− Ortostatyczne niedociśnienie tętnicze odnotowano u 2,1% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących placebo.− Nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w porównaniu do 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

− Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów

otrzymujących nebiwolol, w porównaniu do 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.

− Obrzęki kończyn dolnych odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w

porównaniu do 0,2% pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania nebiwololu.

Objawy

Objawy przedawkowania beta-adrenolityków są następujące: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli i ostra niewydolność serca.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjenta należy poddaćszczegółowej obserwacji i leczeniu na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należykontrolować stężenie glukozy we krwi. Wchłanianiu preparatu pozostającego w przewodziepokarmowym można zapobiec przez płukanie żołądka oraz podanie węgla aktywowanego ileków przeczyszczających. Może być konieczne zastosowanie oddychania wspomaganego. Wcelu przeciwdziałania bradykardii lub nasilonej wagotonii zalecane jest podawanie atropinylub metyloatropiny. Niedociśnienie i wstrząs należy leczyć podaniem osocza lub preparatówosoczozastępczych oraz, w razie potrzeby, podawaniem katecholamin. Blokowaniureceptorów beta-adrenergicznych można przeciwdziałać, podając w powolnym wlewiedożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około 5 μg/min lubdobutaminy, rozpoczynając od dawki około 2,5 μg/min, aż do uzyskania pożądanego skutku.W przypadku braku reakcji na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą.Gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanie glukagonuw dawce 50-100 μg/kg. W razie konieczności dawkę można powtórzyć w ciągu godziny, anastępnie, jeśli okaże się to niezbędne, można podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce70 μg/kg/godzinę. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczeniefarmakologiczne może być konieczne wszczepienie rozrusznika serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, wybiórcze.

Kod ATC: C07AB12

Nebiwolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów: nebiwololu SRRR (lub inaczejd-nebiwololu) i nebiwololu RSSS (lub inaczej l-nebiwololu). Preparat wykazuje dwadziałania farmakologiczne:

• Jest konkurencyjnym i wybiórczym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych: działanie to przypisywane jest enancjomerowi SRRR (d-enancjomerowi).

• Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia, które wynika z oddziaływania na

szlak przemian metabolicznych L-argininy/tlenku azotu.

Pojedyncze oraz wielokrotne dawki nebiwololu powodują zwolnienie czynności serca iobniżenie ciśnienia tętniczego w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego, zarówno u osób zprawidłowym ciśnieniem, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciwnadciśnienioweutrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

W dawkach leczniczych nebiwolol nie wywołuje antagonizmu wobec receptorów alfa- adrenergicznych.

Zarówno w czasie krótkotrwałego, jak i przewlekłego leczenia nebiwololem, u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego.Pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynkui w czasie wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Nieustalono w pełni znaczenia klinicznego tych różnic hemodynamicznych, w porównaniu zinnymi lekami blokującymi receptory beta1-adrenergiczne.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila zależne od tlenku azotu rozszerzenienaczyń krwionośnych w reakcji na acetylocholinę (ACh), które jest zmniejszone u pacjentówz zaburzeniami czynności śródbłonka.

W kontrolowanym placebo badaniu mającym na celu ocenę śmiertelności i chorobowości, zudziałem 2128 pacjentów w wieku  70 lat (średnia wieku: 75,2 roku) ze stabilną przewlekłąniewydolnością serca, ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez (średniaLVEF: 36 ± 12,3%, z następującym rozkładem statystycznym: LVEF poniżej 35% u 56%pacjentów, LVEF od 35% do 45% u 25% pacjentów i LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów),obserwowanych przez średni okres 20 miesięcy, stosowanie nebiwololu dodanego do leczeniastandardowego pozwoliło na istotne wydłużenie czasu do wystąpienia zgonu lubhospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy ocenyskuteczności), z względnym zmniejszeniem ryzyka o 14% (zmniejszenie bezwzględne:4,2%). Zmniejszenie ryzyka pojawiło się po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało przez całyokres jego trwania (średnio 18 miesięcy). Działanie nebiwololu nie zależało od wieku, płciani frakcji wyrzutowej lewej komory badanej populacji. Korzyści w odniesieniu dośmiertelności ze wszystkich przyczyn nie były statystycznie większe w porównaniu doplacebo (zmniejszenie bezwzględne: 2,3%).

U pacjentów leczonych nebiwololem obserwowano zmniejszenie ilości nagłych zgonów(4,1% wobec 6,6%, zmniejszenie względne o 38%).

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej.

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły również, że nebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wywiera działania stabilizującego błonę komórkową.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nebiwolol nie wykazywał istotnego wpływuna maksymalną wydolność wysiłkową ani na wytrzymałość.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nebiwolol jest lipofilnym, kardioselektywnym lekiem blokującym receptory beta-adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i działaniastabilizującego błonę komórkową (l-enancjomer). Wywiera również działanie rozszerzającenaczynia krwionośne za pośrednictwem tlenku azotu (d- enancjomer).

Wchłanianie

Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie mawpływu na wchłanianie nebiwololu. Nebiwolol może być przyjmowany z posiłkami lub bezposiłków.

Metabolizm

Nebiwolol jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnychhydroksymetabolitów. Nebiwolol jest metabolizowany poprzez alicykliczną i aromatycznąhydroksylację, N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym; dodatkowo powstająglukuronidy hydroksymetabolitów. Metabolizm nebiwololu poprzez aromatycznąhydroksylację jest zależny od genetycznego polimorfizmu oksydacyjnego enzymu CYP2D6.Biodostępność nebiwololu po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkimmetabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem. W staniestacjonarnym po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionegonebiwololu w osoczu jest około 23 razy większe u osób słabo metabolizujących wporównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Różnica maksymalnego stężenia w osoczupomiędzy obiema grupami pacjentów, z uwzględnieniem postaci niezmienionej orazczynnych metabolitów leku, wynosi od 1,3 do 1,4 raza. Z powodu różnej szybkościmetabolizmu dawkę leku Nebilenin należy zawsze ustalać indywidualnie dla każdegopacjenta: osoby ze słabym metabolizmem mogą bowiem wymagać stosowania mniejszychdawek.

Ponadto, dawka powinna być dostosowana dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentówz zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrzpunkt 4.2)

U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerównebiwololu wynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest on 3-5 razydłuższy. U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest niecowiększe od stężenia enancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolnometabolizujących. U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji

hydroksymetabolitów obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny, a u osób z wolnym metabolizmem jest on około dwa razy dłuższy.

U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stan stacjonarny stężenia leku w osoczujest osiągany w ciągu 24 godzin dla nebiwololu, a w ciągu kilku dni dlahydroksymetabolitów.

Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki w zakresie od 1 do 30 mg. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę nebiwololu.

Dystrybucja

Oba enancjomery w osoczu są głównie związane z albuminami. Stopień wiązania z białkamiosocza wynosi 98,1% w odniesieniu do nebiwololu SRRR i 97,9% w odniesieniu donebiwololu RSSS. Objętość dystrybucji wynosi od 10,1 do 39,4 l/kg.

Eliminacja

W ciągu tygodnia od podania preparatu 38% dawki ulega wydaleniu z moczem a 48% zkałem. Mniej niż 0,5% podanej dawki nebiwololu wydalane jest z moczem w postaciniezmienionej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności i potencjalnegodziałania rakotwórczego, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna,Krospowidon typ A,Poloksamer 188, Powidon K-30,

Celuloza mikrokrystaliczna,Magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminiumw tekturowym pudełku (zawiera 7, 10 lub 14 tabletek)Wielkości opakowań: 28, 30, 56, 60 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do

stosowania.

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15226

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

11.03.2009/30.09.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO