CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nebispes, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg nebiwololu (Nebivololum), co odpowiada 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 85,96 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, ze skrzyżowanymi rowkami dzielącymi po jednejstronie, o średnicy około 9 mm.

Tabletkę leku Nebispes można podzielić na cztery równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie

Leczenie nadciśnienia samoistnego.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie łagodnej i umiarkowanej stabilnej przewlekłej niewydolności serca jako leczenieuzupełniające standardową terapię u pacjentów w podeszłym wieku (70 lat lub więcej).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Nadciśnienie

Dorośli

Dawka wynosi jedną tabletkę (5 mg) na dobę, najlepiej przyjmowaną o stałej porze każdegodnia.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze występuje po l-2 tygodniach leczenia. W rzadkichprzypadkach optymalne działanie leku może wystąpić dopiero po 4 tygodniach.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą być stosowane w monoterapii lub wskojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jak dotąd, addycyjne działanieprzeciwnadciśnieniowe obserwowano jedynie podczas jednoczesnego stosowania lekuNebispes z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5-25 mg.

Pacjenci z niewydolnością nerek

1

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5 mg na dobę.W razie konieczności dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby sąograniczone. Dlatego stosowanie leku Nebispes u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę. Wrazie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Jednocześnie, ze względu naograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachowaćostrożność i ściśle obserwować pacjentów.

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, nie zaleca się stosowaniaproduktu Nebispes u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć poprzez stopniowezwiększanie dawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dlakażdego pacjenta.

Pacjenci powinni mieć stabilną przewlekłą niewydolność serca bez ostrej niewydolnościprzez ostatnie sześć tygodni. Zaleca się, aby lekarz prowadzący miał doświadczenie wleczeniu przewlekłej niewydolności serca.

U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo-naczyniowy, w tym lekimoczopędne i (lub) digoksynę i (lub) inhibitory ACE i (lub) antagonistów receptoraangiotensyny II, dawkowanie tych leków powinno być ustabilizowane podczas ostatnichdwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Nebispes.

Dawkę początkową należy zwiększać co 1-2 tygodnie, w zależności od tolerancji leku przezpacjenta: 1,25 mg nebiwololu, zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do5 mg raz na dobę i następnie do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10mg nebiwololu raz na dobę.

Rozpoczęcie leczenia i każde zwiększenie dawki powinno być wykonane pod nadzoremdoświadczonego lekarza, trwającym co najmniej 2 godziny dla upewnienia się, że stankliniczny pacjenta pozostaje stabilny (zwłaszcza ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca,zaburzenia przewodzenia, objawy nasilenia niewydolności serca).

Występowanie działań niepożądanych może uniemożliwiać leczenie maksymalną zalecanądawką leku. W razie konieczności dawkę podtrzymującą można również stopniowozmniejszać i ponownie zwiększać, jeżeli jest to wskazane.

Podczas stopniowego zwiększania dawki, w przypadku nasilenia niewydolności serca lubnietolerancji leku, najpierw zalecane jest zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w raziekonieczności, natychmiastowe przerwanie leczenia (w przypadku ciężkiego niedociśnieniatętniczego, nasilenia niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego,bradykardii objawowej lub bloku przedsionkowo-komorowego).

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest zwykle leczeniemdługotrwałym.

2

Nie zaleca się nagłego przerywania leczenia nebiwololem, ponieważ może to prowadzić doprzejściowego nasilenia niewydolności serca. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, dawkapowinna być zmniejszana stopniowo, o połowę co tydzień.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku łagodnej do umiarkowanejniewydolności nerek, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo do dawki maksymalnejtolerowanej przez pacjenta. Brak doświadczeń u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek(stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 250 μmol/l). Dlatego stosowanie nebiwololu u tychpacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanieleku Nebispes u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo, do dawkimaksymalnej tolerowanej przez pacjenta.

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, nie zaleca się stosowaniaproduktu Nebispes u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Tabletkę lub jej części należy połknąć, popijając wystarczającą ilością płynu (np. jednąszklanką wody). Tabletki mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności wątroby.

- Ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody niewyrównanej niewydolności serca, wymagające dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym dodatnim.

Ponadto, tak jak w przypadku innych beta-adrenolityków, nebiwolol jest przeciwwskazany w:- zespole chorego węzła zatokowego, w tym bloku zatokowo-przedsionkowego.- bloku serca drugiego i trzeciego stopnia (bez rozrusznika).

- skurczu oskrzeli lub astmie oskrzelowej w wywiadzie. - ciężkiej przewlekłej chorobie obturacyjnej płuc.

- nieleczonym guzie chromochłonnym. - kwasicy metabolicznej.

- bradykardii (czynność serca < 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem leczenia).- niedociśnieniu tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi < 90 mmHg).- ciężkich zaburzeniach krążenia obwodowego.

- w połączeniu z floktafeniną i sultoprydem (patrz również punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Patrz również punkt 4.8.

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków blokujących receptorybeta-adrenergiczne.

3

Znieczulenie ogólne

Utrzymująca się blokada receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii w czasiewprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. Jeśli blokada receptorów beta-adrenergicznychjest przerwana w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwaćpodawanie beta-adrenolityków co najmniej na 24 godziny przed zabiegiem.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania niektórych środków znieczulających,wpływających depresyjnie na mięsień sercowy. Można zapobiec wystąpieniu reakcji zestrony nerwu błędnego poprzez dożylne podanie atropiny.

Układ sercowo-naczyniowy

Nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nieleczoną zastoinowąniewydolnością serca, aż do ustabilizowania się ich stanu.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie beta-adrenolitykami należy przerywaćstopniowo, tj. przez ponad 1-2 tygodnie. W razie konieczności należy w tym samym czasierozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą wywoływać bradykardię: jeśli częstośćtętna wynosi poniżej 50-55 uderzeń na minutę i (lub) pacjent odczuwa objawy wskazujące nabradykardię, dawkę należy zmniejszyć.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych:

• u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub objaw Raynauda,

chromanie przestankowe), ponieważ może wystąpić zaostrzenie tych zaburzeń,

• u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia, z powodu wydłużenia przez beta-

adrenolityki czasu przewodzenia,

• u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala, z powodu ryzyka niehamowanego skurczu tętnic wieńcowych za pośrednictwem receptorów alfa: leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą zwiększać liczbę i czas trwania napadów dławicowych.

Zwykle nie zaleca się jednoczesnego podawania nebiwololu z antagonistami wapnia typuwerapamil i diltiazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz z lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo; szczegóły przedstawiono w punkcie 4.5.

Metabolizm i układ endokrynologiczny

Produkt Nebispes nie wpływa na stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą. Mimo to należyzachować ostrożność u tych pacjentów, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawyhipoglikemii (tachykardia, kołatanie serca).

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy tachykardii wnadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie produktu może nasilić objawy.

Układ oddechowy

U pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc leki blokujące receptory beta-adrenergiczne należy stosować ostrożnie, ponieważ leki te mogą nasilać zwężenie drógoddechowych.

4

Inne

Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie powinni przyjmować beta-adrenolityki jedynie podokładnym rozważeniu.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny orazciężkość reakcji anafilaktycznych.

Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Rozpoczęcie leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem wymaga regularnejobserwacji. Dawkowanie i sposób podawania opisane są w punkcie 4.2. Nie należy nagleprzerywać leczenia, chyba, że jest to wyraźnie zalecone. Dodatkowe informacjeprzedstawiono w punkcie 4.2.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Następujące interakcje dotyczą ogólnie antagonistów receptorów beta-adrenergicznych.

Przeciwwskazane leczenie skojarzone:

Floktafenina (NLPZ): beta-adrenolityki mogą blokować wyrównawcze reakcje sercowo-naczyniowe związane z niedociśnieniem lub wstrząsem, który może być wywołany przezfloktafeninę.

Sultopryd (lek przeciwpsychotyczny): nebiwololu nie należy stosować jednocześnie zsultoprydem, gdyż wzrasta ryzyko arytmii komorowej.

Niezalecane leczenie skojarzone:

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid,dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, propafenon): może wystąpić nasilone działanie na czasprzewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe(patrz punkt 4.4).

Antagoniści wapnia typu werapamil/diltiazem: ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenieprzedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom leczonym beta-adrenolitykiem może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna,metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowychdziałających ośrodkowo może nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięciawspółczulnego (zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca,rozszerzenie naczyń) (patrz punkt 4.4). Nagłe odstawienie leku, zwłaszcza poprzedzająceprzerwanie leczenia beta-adrenolitykiem, może zwiększyć ryzyko „nadciśnienia z odbicia”.

Leczenie skojarzone, które należy stosować ostrożnie:

5

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): może wystąpić nasilone działanie na czasprzewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Środki do znieczulenia ogólnego - halogenowe środki wziewne: jednoczesne podawanieleków blokujących receptory beta-adrenergiczne i środków do znieczulenia ogólnego możetłumić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Należystosować ogólną zasadę unikania nagłego odstawienia leku beta-adrenolitycznego.Anestezjolog powinien być poinformowany o przyjmowaniu przez pacjenta leku Nebispes.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: pomimo, że nebiwolol nie wpływa na stężenieglukozy, jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanieserca, tachykardia).

Baklofen (lek zwiotczający mięśnie), amifostyna (przeciwnowotworowy lek pomocniczy):jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasilazmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę lekuprzeciwnadciśnieniowego.

Meflochina (lek przeciwmalaryczny): teoretycznie jednoczesne przyjmowanie z lekamiblokującymi receptory beta-adrenergiczne może przyczyniać się do wydłużenia odstępu QT.

Leczenie skojarzone, które należy rozważyć:

Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego. Badania kliniczne nebiwololu nie wykazały klinicznychobjawów interakcji. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina,nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzykoniedociśnienia, nie można też wykluczyć zwiększonego ryzyka dalszego pogorszeniaczynności komór serca u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i pochodnefenotiazyny), azotany organiczne jak również inne leki przeciwnadciśnieniowe: jednoczesnestosowanie może nasilać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków (działanie addycyjne).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): brak wpływu na obniżające ciśnienie krwidziałanie nebiwololu. Należy pamiętać, że małe dawki dobowe kwasu acetylosalicylowego(np. 50 lub 100 mg), stosowanego jako lek przeciwzakrzepowy, mogą być bezpiecznieprzyjmowane z lekiem Nebispes.

Leki sympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie lekówblokujących receptory beta-adrenergiczne. Beta-adrenolityki mogą prowadzić doniehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej środków sympatykomimetycznych, zarówno zdziałaniem alfa- jak i beta-adrenergicznym (ryzyko nadciśnienia, ciężkiej bradykardii i blokuserca).

Interakcje farmakokinetyczne

Zważywszy na to, że w metabolizmie nebiwololu bierze udział izoenzym CYP2D6,jednoczesne stosowanie substancji hamujących ten enzym, zwłaszcza paroksetyny,fluoksetyny, tiorydazyny, chinidyny, terbinafiny, bupropionu, chlorochiny ilewomepromazyny, może prowadzić do zwiększonego stężenia nebiwololu w osoczu, z czymwiąże się zwiększone ryzyko bradykardii i działań niepożądanych.

6

Jednoczesne stosowanie cymetydyny zwiększa stężenie nebiwololu w osoczu, bez zmianydziałania klinicznego. Jednoczesne podawanie ranitydyny nie wpływa na farmakokinetykęnebiwololu. Nebiwolol i leki zobojętniające mogą być stosowane jednocześnie, podwarunkiem, że Nebispes podawany jest z posiłkiem, a leki zobojętniające pomiędzyposiłkami.

Jednoczesne stosowanie nebiwololu i nikardypiny nieznacznie zwiększało stężenia obu lekóww osoczu, bez zmiany ich działania klinicznego. Jednoczesne spożywanie alkoholu,stosowanie furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę nebiwololu.Nebiwolol nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Działanie farmakologiczne nebiwololu może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) napłód/noworodka. Zasadniczo, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne zmniejszająprzepływ krwi przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, wewnątrzmacicznymobumarciem płodu, poronieniem lub porodem przedwczesnym. U płodu i noworodka mogąwystąpić objawy niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeśli leczenie lekami beta-adrenolitycznymi jest konieczne, zalecane są leki wybiórczo blokujące receptory beta1-adrenergiczne.

Nie należy stosować nebiwololu podczas ciąży, chyba, że jest to wyraźnie konieczne. Jeśliuznano, że leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować maciczno-łożyskowyprzepływ krwi i rozwój płodu. W przypadku szkodliwych działań na ciążę lub płód, należyrozważyć leczenie alternatywne. Noworodek powinien być dokładnie obserwowany. Objawyhipoglikemii i bradykardii mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że nebiwolol przenika do mleka samic. Nie wiadomo, czylek przenika do mleka kobiecego. Większość beta-adrenolityków, zwłaszcza związkilipofilne, takie jak nebiwolol i jego czynne metabolity, przenika w zmiennych ilościach domleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania nebiwololu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że nebiwolol nie wpływa naczynności psychomotoryczne. U niektórych pacjentów mogą wystąpić takie działanianiepożądane, jak zawroty głowy i omdlenia (patrz punkt 4.8), wynikające najczęściej zezmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi. Jeśli wystąpią takie objawy, należy powstrzymać sięod prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności wymagających uwagi. Wystąpienie tychobjawów jest bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Oddzielnie wymieniono objawy niepożądane występujące w związku z leczeniemnadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca, ze względu na różnice pomiędzychorobami podstawowymi.

Nadciśnienie tętnicze

Zgłoszone działania niepożądane, które w większości przypadków mają przebieg łagodny doumiarkowanego, wymieniono w tabeli poniżej, według klasyfikacji układowo-narządowejoraz częstości występowania:

7

KLASYFIKACJA

WG UKŁADÓW I

NARZĄDÓW

Często

(≥1/100 do

<1/10)

Niezbyt często

(≥1/1000 do ≤1/100)

Bardzo rzadko

(≤1/10000)

Nieznana

Zaburzenia układu

immunologicznego

obrzęk

naczynioruchowy,

nadwrażliwość

Zaburzenia koszmary senne,

psychiczne depresja

Zaburzenia układu bóle głowy,

nerwowego zawroty

głowy,

parestezje

Zaburzenia oka zaburzenia widzenia

Zaburzenia serca bradykardia,

niewydolność serca,

spowolnienie

przewodzenia

przedsionkowo-

komorowego/blok

przedsionkowo-

komorowy

Zaburzenia niedociśnienie

naczyniowe tętnicze, chromanie

przestankowe (lub

jego nasilenie)

Zaburzenia układu duszność skurcz oskrzeli

oddechowego, klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka zaparcia, niestrawność,

i jelit nudności, wzdęcia, wymioty

biegunka

omdlenia

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

zmęczenie,

obrzęk

świąd, wysypka

rumieniowa

impotencja

nasilenie

łuszczycy

pokrzywka

Podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczneobserwowano także następujące działania niepożądane: omamy, psychozy, splątanie,oziębienie/zasinienie kończyn, objaw Raynauda, suchość oczu i zespół oczno-śluzówkowo-skórny typowy dla praktololu.

Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.

Przewlekła niewydolność serca

Dostępne są dane dotyczące działań niepożądanych występujących u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca, pochodzące z jednego kontrolowanego placebo badania klinicznego zudziałem 1067 pacjentów otrzymujących nebiwolol i 1061 pacjentów otrzymujących placebo.W badaniu tym działania niepożądane, których związek z leczeniem oceniano jako możliwy,

8

zostały zgłoszone łącznie przez 449 pacjentów otrzymujących nebiwolol (42,1%), wporównaniu do 334 pacjentów otrzymujących placebo (31,5%). Najczęściej zgłaszanymidziałaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących nebiwolol były bradykardia i zawrotygłowy, oba wystąpiły u około 11% pacjentów. Częstość występowania wśród pacjentówotrzymujących placebo wynosiła odpowiednio około 2% i 7%.

Stwierdzono następujące częstości występowania działań niepożądanych (których związek zlekiem oceniano jako możliwy), które uznano za istotne w przypadku leczenia przewlekłejniewydolności serca:

- Nasilenie niewydolności serca wystąpiło u 5,8% pacjentów otrzymujących nebiwolol, wporównaniu do 5,2% pacjentów otrzymujących placebo.

- Ortostatyczne niedociśnienie tętnicze odnotowano u 2,1% pacjentów otrzymującychnebiwolol, w porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących placebo.- Nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów otrzymujących nebiwolol, w porównaniu do0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

- Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentówotrzymujących nebiwolol, w porównaniu do 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.- Obrzęki kończyn dolnych odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących nebiwolol, wporównaniu do 0,2% pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu Nebispes.

Objawy

Objawy przedawkowania beta-adrenolityków są następujące: bradykardia, niedociśnienietętnicze, skurcz oskrzeli i ostra niewydolność serca.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjenta należy poddaćszczegółowej obserwacji i leczeniu na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należykontrolować stężenie glukozy we krwi. Wchłanianiu produktu pozostającego w przewodziepokarmowym można zapobiec przez płukanie żołądka oraz podanie węgla aktywowanego ileków przeczyszczających. Może być konieczne zastosowanie oddychania wspomaganego. Wcelu przeciwdziałania bradykardii lub nasilonej wagotonii zalecane jest podawanie atropinylub metyloatropiny. Niedociśnienie i wstrząs należy leczyć podaniem osocza lub preparatówosoczozastępczych oraz, w razie potrzeby, podawaniem katecholamin. Blokowaniureceptorów beta-adrenergicznych można przeciwdziałać, podając w powolnym wlewiedożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około 5 μg/min lubdobutaminy, rozpoczynając od dawki około 2,5 μg/min, aż do uzyskania pożądanego skutku.

9

W przypadku braku reakcji na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą.Gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanie glukagonuw dawce 50-100 μg/kg. W razie konieczności dawkę można powtórzyć w ciągu godziny, anastępnie, jeśli okaże się to niezbędne, można podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce70 μg/kg/godzinę. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne może być konieczne wszczepienie rozrusznika serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, wybiórcze.

Kod ATC: C07AB12

Nebiwolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów: nebiwololu SRRR (lub inaczejd-nebiwololu) i nebiwololu RSSS (lub inaczej l-nebiwololu). Produkt wykazuje dwa działaniafarmakologiczne:

• Jest konkurencyjnym i wybiórczym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych: działanieto przypisywane jest enancjomerowi SRRR (d-enancjomerowi).

• Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia, które wynika z oddziaływania na szlakprzemian metabolicznych L-argininy/tlenku azotu.

Pojedyncze oraz wielokrotne dawki nebiwololu powodują zwolnienie czynności serca iobniżenie ciśnienia tętniczego w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego, zarówno u osób zprawidłowym ciśnieniem, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciwnadciśnienioweutrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

W dawkach leczniczych nebiwolol nie wywołuje antagonizmu wobec receptorów alfa-adrenergicznych.

Zarówno w czasie krótkotrwałego, jak i przewlekłego leczenia nebiwololem, u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego.Pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynkui w czasie wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Nieustalono w pełni znaczenia klinicznego tych różnic hemodynamicznych, w porównaniu zinnymi antagonistami receptorów beta1-adrenergicznych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila zależne od tlenku azotu rozszerzenienaczyń krwionośnych w reakcji na acetylocholinę (ACh), które jest zmniejszone u pacjentówz dysfunkcją śródbłonka.

W kontrolowanym placebo badaniu mającym na celu ocenę śmiertelności i chorobowości, zudziałem 2128 pacjentów w wieku ≥ 70 lat (średnia wieku: 75,2 roku) ze stabilną przewlekłąniewydolnością serca, ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez (średniaLVEF: 36 ± 12,3%, z następującym rozkładem statystycznym: LVEF poniżej 35% u 56%pacjentów, LVEF od 35% do 45% u 25% pacjentów i LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów),obserwowanych przez średni okres 20 miesięcy, stosowanie nebiwololu dodanego do leczeniastandardowego pozwoliło na istotne wydłużenie czasu do wystąpienia zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy ocenyskuteczności), z względnym zmniejszeniem ryzyka o 14% (zmniejszenie bezwzględne:4,2%). Zmniejszenie ryzyka pojawiło się po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało przez cały

10

okres jego trwania (średnio 18 miesięcy). Działanie nebiwololu nie zależało od wieku, płciani frakcji wyrzutowej lewej komory badanej populacji. Korzyści w odniesieniu dośmiertelności ze wszystkich przyczyn nie były statystycznie większe w porównaniu doplacebo (zmniejszenie bezwzględne: 2,3%).

U pacjentów leczonych nebiwololem obserwowano zmniejszenie ilości nagłych zgonów(4,1% wobec 6,6%, zmniejszenie względne o 38%).

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej.

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły również, że nebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wywiera działania stabilizującego błonę komórkową.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nebiwolol nie wykazywał istotnego wpływuna maksymalną wydolność wysiłkową ani na wytrzymałość.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nebiwolol jest lipofilnym, kardioselektywnym lekiem blokującym receptory beta-adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i działaniastabilizującego błonę komórkową (l-enancjomer). Wywiera również działanie rozszerzającenaczynia krwionośne za pośrednictwem tlenku azotu (d- enancjomer).

Wchłanianie

Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie mawpływu na wchłanianie nebiwololu. Nebiwolol może być przyjmowany z posiłkami lub bezposiłków.

Dystrybucja

Oba enancjomery w osoczu są głównie związane z albuminami.

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% w odniesieniu do nebiwololu SRRR i97,9% w odniesieniu do nebiwololu RSSS.

Objętość dystrybucji wynosi od 10,1 do 39,4 l/kg.

Metabolizm

Nebiwolol jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnychhydroksymetabolitów. Nebiwolol jest metabolizowany poprzez alicykliczną i aromatycznąhydroksylację, N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym; dodatkowo powstająglukuronidy hydroksymetabolitów. Metabolizm nebiwololu poprzez aromatycznąhydroksylację jest zależny od genetycznego polimorfizmu oksydacyjnego enzymu CYP2D6.Biodostępność nebiwololu po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkimmetabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem. W staniestacjonarnym po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionegonebiwololu w osoczu jest około 23 razy większe u osób słabo metabolizujących wporównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Różnica maksymalnego stężenia w osoczupomiędzy obiema grupami pacjentów, z uwzględnieniem postaci niezmienionej orazczynnych metabolitów leku, wynosi od 1,3 do 1,4 razy. Z powodu różnej szybkościmetabolizmu dawkę leku Nebispes należy zawsze ustalać indywidualnie dla każdegopacjenta: osoby ze słabym metabolizmem mogą bowiem wymagać stosowania mniejszychdawek.

11

Ponadto, dawka powinna być dostosowana dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentówz zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrzpunkt 4.2)

U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerównebiwololu wynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest on 3-5 razydłuższy. U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest niecowiększe od stężenia enancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolnometabolizujących. U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacjihydroksymetabolitów obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny, a u osób z wolnymmetabolizmem jest on około dwa razy dłuższy.

U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stan stacjonarny stężenia leku w osoczujest osiągany w ciągu 24 godzin dla nebiwololu, a w ciągu kilku dni dlahydroksymetabolitów.

Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki w zakresie od 1 do 30 mg. Wiek nie mawpływu na farmakokinetykę nebiwololu.

Eliminacja

W ciągu tygodnia od podania preparatu 38% dawki ulega wydaleniu z moczem a 48% zkałem. Mniej niż 0,5% podanej dawki nebiwololu wydalane jest z moczem w postaciniezmienionej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu owyniki konwencjonalnych badań genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna,Krospowidon typ A,Poloksamer 188, Powidon K-30,

Celuloza mikrokrystaliczna,Magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku (zawiera 7, 10 lub 14 tabletek)

12

Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania.

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.Jankovcova 1569/2c

170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14354

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.02.2008

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.06.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.02.2015

13