ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 5 mg tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka zawiera 5 mg olanzapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,23 mg aspartamu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literą „B” wytłoczoną po jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli
Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.
Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.
Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, uktórych w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapinawskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli
Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.
Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza wmonoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).
Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę.
U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należykontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodumieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych.
Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta wzakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest
2
zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co
24 godziny.
Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki leku.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.
Osoby palące
Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).
W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane zzachowaniem ostrożności (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań zudziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta możenastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.
Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) zpsychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub
3
czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonejśmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, chorobypłuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin.Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentówleczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.
W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.
Choroba Parkinsona
Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniuobjawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedyprzyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistówdopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowiw stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.
Hiperglikemia i cukrzyca
Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy zwystępującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.
Zmiany stężenia lipidów
4
W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.
Aktywność antycholinergiczna
Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.
Czynność wątroby
Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.
Neutropenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).
Przerwanie leczenia
Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
Odstęp QT
W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.
Zakrzep z zatorami
Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%)zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z
5
zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to,że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzieżylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należyrozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.
Napady drgawek
Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek upacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.
Późne dyskinezy
W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.
Niedociśnienie ortostatyczne
U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat.
Nagły zgon sercowy
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż upacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i
5.1).
Fenyloalanina
Tabletki Olazax zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla osóbchorych na fenyloketonurię.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę
Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lubhamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.
6
Indukcja CYP1A2
Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).
Hamowanie CYP1A2
Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.
Zmniejszenie dostępności biologicznej
Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.
Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.
Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze
Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.
Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).
Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.
Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogącehamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby
Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).
Odstęp QTc
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
7
Ciąża
Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) wczasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, wtym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.
Karmienie piersią
W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika domleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.
Płodność
Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli
Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko(< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Eozynofilia Trombocytopenia11Leukopenia10
8
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
Neutropenia10Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipotermia12 Zwiększenie Zwiększenie Rozwój lub
masy ciała1
stężenia nasilenie cholesterolu2,3
cukrzycy Zwiększenie sporadycznie stężenia glukozy4 związane z Zwiększenie kwasicą ketonową stężenia lub śpiączką, w triglicerydów2,5
tym przypadki Cukromocz śmiertelne (patrz Zwiększenie punkt 4.4)11 apetytu
Zaburzenia układu nerwowego
Senność Zawroty głowy Napady drgawek Złośliwy zespół
Akatyzja6 w większości neuroleptyczny
Parkinsonizm6 przypadków u (ZZN) (patrz punkt Dyskineza6 pacjentów z
4.4) 12 drgawkami lub Objawy czynnikami
odstawienne7, 12 ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11
Późna dyskineza11
Amnezja9 Dyzartria Zespół niespokojnych
nóg Zaburzenia serca
Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie komorowy lubodstępu QTc migotanie komór,(patrz punkt 4.4) nagła śmierć (patrz punkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnieni Zakrzep ze zatorami (w tymortostatyczne1
zator tętnicy 0
płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
Łagodne, Wzdęcie9 Zapalenie trzustki11
9
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
przemijającedziałanie antycholinergicz-
ne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Przejściowe, Zapalenie wątrobybezobjawowe ( w tymzwiększenie wątrobowoko-aktywności mórkowe,aminotransferaz cholestatycznewątrobowych uszkodzenie(AlAT, AspAT), wątroby lubzwłaszcza w mieszana postaćpoczątkowej fazie uszkodzenialeczenia (patrz
wątroby) 11 punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Nadwrażliwość Polekowa reakcja na światło z eozynofilią i Łysienie objawami ogólnymi -
DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawu9 Rozpad mięśni poprzecznie
prążkowanych11 Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia Brak miesiączki Priapizm12 erekcji u Powiększenie
mężczyzn piersi Zmniejszone Wydzielanielibido u mężczyzn mleka u kobieti kobiet poza okresem karmienia
Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
10
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10
Badania diagnostyczne
Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie stężenia aktywności całkowitego prolaktyny w fosfatazy stężeniaosoczu8 zasadowej10 Duża aktywność
bilirubiny
fosfokinazy kreatyninowej11Duża aktywnośćgamma glutamylotransferazy10
Duże stężenie kwasu moczowego10
1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzoczęsto (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałegostosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i12,3% pacjentów).
2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.
3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości(≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.
4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często.
5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.
6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie
11
stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.
7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.
9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej
Olanzapiny
10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie
dotyczącej Olanzapiny
11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)
Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.
W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu iomamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.
W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu izwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała.
12
Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów zchorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku dopoczątkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.
Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wiekuod 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży.
Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieżyniż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetekpacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała,były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu zobserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15. Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit
Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.
13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.
14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l).
15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.
16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.
13
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.
Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia ioddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.
Postępowanie
Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.
Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny,kod ATC: N05A H03.
Działanie farmakodynamiczne
Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.
W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, alfa-1-adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.
14
Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków
przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.
Skuteczność kliniczna
W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystyczniewiększą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.
W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).
U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność wporównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawówmanii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większe zmniejszenie objawów manii niż wprzypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.
W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.
W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).
W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, uktórych osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litlub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania
15
olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu wmonoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).
Dzieci i młodzież
Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobąafektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.
Dystrybucja
Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną
glikoproteiną.
Metabolizm
Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniumetabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny.
Eliminacja
Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.
U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji
16
(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało wmoczu, głównie w postaci metabolitów.
Osoby palące
U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).
U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).
Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.
W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzonoróżnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.
Dzieci i młodzież
Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa umłodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejsząśrednią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogąwpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)
Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (uszczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych.Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.
Toksyczność hematologiczna
Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku
17
12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.
Działanie mutagenne
Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.
Działanie rakotwórcze
Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol E 421
Celuloza mikrokrystalicznaAspartam E 951 Krospowidon Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
30 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry aluminium/aluminium pakowane w tekturowe pudełko zawierające po 28, 56 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
18
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/001EU/1/09/597/006
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 grudnia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2014
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
21.02.2017
Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu
19
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 7,5 mg tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka zawiera 7,5 mg olanzapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,35 mg aspartamu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literą „C” wytłoczoną po jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli
Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.
Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.
Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, uktórych w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapinawskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli
Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.
Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza wmonoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).
Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi10 mg/dobę.
U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należykontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodumieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych.
Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta wzakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest
20
zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny.
Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.
Osoby palące
Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).
W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane zzachowaniem ostrożności (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań zudziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.
Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzykawystępowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo(w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) zpsychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększonaśmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub
21
czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonejśmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, chorobypłuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin.Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentówleczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.
W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.
Choroba Parkinsona
Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.
Hiperglikemia i cukrzyca
Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiarstężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapinąa następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.
Zmiany stężenia lipidów
22
W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.
Aktywność antycholinergiczna
Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.
Czynność wątroby
Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.
Neutropenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).
Przerwanie leczenia
Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
Odstęp QT
W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.
Zakrzep z zatorami
Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano przejściowe występowaniezakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami zzatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to,
23
że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzieżylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należyrozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.
Napady drgawek
Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek upacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.
Późne dyskinezy
W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.
Niedociśnienie ortostatyczne
U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Nagły zgon sercowy
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż upacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i
5.1).
Fenyloalanina
Tabletki Olazax zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla osóbchorych na fenyloketonurię.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę
Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.
24
Indukcja CYP1A2
Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).
Hamowanie CYP1A2
Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.
Zmniejszenie dostępności biologicznej
Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% ipowinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.
Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.
Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze
Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.
Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).
Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.
Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogącehamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).
Odstęp QTc
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować
pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia
25
olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadpotencjalnym ryzykiem dla płodu.
Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) wczasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.
Karmienie piersią
W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika domleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.
Płodność
Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dorośli
Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeńspontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Eozynofilia
Trombocytopenia11 Leukopenia10
Neutropenia10 Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość11
26
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie Hipotermia12
Zwiększenie Rozwój lub masy ciała1
stężenia nasilenie cukrzycy cholesterolu2,3
sporadycznie Zwiększenie związane z kwasicą stężenia ketonową lub glukozy4
śpiączką, w tym Zwiększenie przypadki stężenia śmiertelne (patrz triglicerydów2,5 punkt 4.4)11 Cukromocz Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego
Senność Zawroty głowy Napady drgawek w Złośliwy zespół
Akatyzja6
większości neuroleptyczny Parkinsonizm6 przypadków u (ZZN) (patrz punkt Dyskineza6 pacjentów z 4.4) 12
drgawkami lub Objawy czynnikami ryzyka odstawienne7, 12
ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym
rotacja gałek ocznych)11 Późna dyskineza11
Amnezja9 Dyzartria Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia serca
Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie komorowy lubodstępu QTc (patrz migotanie komór,punkt 4.4) nagła śmierć (patrz punkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie Zakrzep z zatorami ortostatyczne10
(w tym zator
tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa9 Zaburzenia żołądka i jelit
Łagodne, Wzdęcie9 Zapalenie trzustki11 przemijające działanie antycholiner- giczne, w tym zaparcia i suchość błony
27
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Przejściowe, Zapalenie wątrobybezobjawowe (w tymzwiększenie wątrobowokomór-aktywności kowe,aminotransferaz cholestatycznewątrobowych uszkodzenie(AlAT, AspAT), wątroby lubzwłaszcza w mieszana postaćpoczątkowej uszkodzeniafazie leczenia
wątroby) 11 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Nadwrażliwość na Polekowa reakcja światło z eozynofilią i Łysienie objawami ogólnymi -
DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawu9 Rozpad mięśni poprzecznie
prążkowanych11 Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia Brak miesiączki Priapizm12 erekcji u Powiększenie piersi mężczyzn Wydzielanie mleka Zmniejszone u kobiet poza
libido u okresem karmieniamężczyzn i Ginekomastia lubkobiet powiększenie piersi u mężczyzn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10
28
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Badania diagnostyczne
Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie stężenia aktywności całkowitego prolaktyny w fosfatazy stężenia bilirubiny osoczu8 zasadowej10
Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11Duża aktywnośćgamma glutamylotransferazy10
Duże stężenie kwasu moczowego10
1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).
2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.
3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.
4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często.
5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiana stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.
6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.
7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
29
8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.
9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej
Olanzapiny
10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)
Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.
W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu iomamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.
W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu izwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.
30
Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży.
Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieżyniż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetekpacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała,były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu zobserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15 Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit
Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.
13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.
14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l).
15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.
16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
31
4.9 Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.
Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.
Postępowanie
Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanieżołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanegozmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.
Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny,kod ATC: N05A H03.
Działanie farmakodynamiczne
Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.
W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, alfa-1-adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach
mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych zaktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.
32
W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodątomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.
Skuteczność kliniczna
W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.
W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).
U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność wporównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawówmanii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większe zmniejszenie objawów manii niż wprzypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.
W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.
W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).
W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).
Dzieci i młodzież
Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są
ograniczone do krótkotrwałych badań leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą
33
afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.
Dystrybucja
Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną
glikoproteiną.
Metabolizm
Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazałyznamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależyod związku macierzystego – olanzapiny.
Eliminacja
Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowychosób różnił się zależnie od wieku i płci.
U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłymwieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych uosób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkachod 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało wmoczu, głównie w postaci metabolitów.
34
Osoby palące
U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).
U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h wstosunku do 27,7 l/h).
Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały wporównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.
W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzonoróżnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.
Dzieci i młodzież
Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa umłodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejsząśrednią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogąwpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)
Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (uszczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych.Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.
Toksyczność hematologiczna
Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów,jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzonoodwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.
35
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.
Działanie mutagenne
Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.
Działanie rakotwórcze
Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol E 421
Celuloza mikrokrystalicznaAspartam E 951 Krospowidon Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
30 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry aluminium/aluminium pakowane w tekturowe pudełko zawierające po 28, 56 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b
36
140 78 Praga 4 Republika Czeska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/002 EU/1/09/597/007
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 grudnia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2014
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
21.02.2017
Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu
37
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 10 mg tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka zawiera 10 mg olanzapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,46 mg aspartamu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literami „OL” wytłoczonymi po jednej stronie i literą „D” wytłoczoną po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli
Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.
Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.
Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, uktórych w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapinawskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli
Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.
Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza wmonoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).
Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi10 mg/dobę.
U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należykontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodumieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzebyoptymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenieobjawów afektywnych.
Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej
dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w
38
zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jestzalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co24 godziny.
Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki leku.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz równieżpunkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.
Osoby palące
Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).
W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań zudziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.
Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzykawystępowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo(w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) zpsychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona
39
śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lubczasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonejśmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, chorobypłuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin.Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentówleczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.
W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.
Choroba Parkinsona
Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.
Hiperglikemia i cukrzyca
Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiarstężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapinąa następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.
Zmiany stężenia lipidów
40
W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.
Aktywność antycholinergiczna
Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.
Czynność wątroby
Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku.
Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnościąAlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolnościwątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz upacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.
U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczneuszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenieolanzapiną.
Neutropenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).
Przerwanie leczenia
Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
Odstęp QT
W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego,zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.
Zakrzep z zatorami
41
Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.
Napady drgawek
Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek upacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.
Późne dyskinezy
W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.
Niedociśnienie ortostatyczne
U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat.
Nagły zgon sercowy
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż upacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i
5.1).
Fenyloalanina
Tabletki Olazax zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla osóbchorych na fenyloketonurię.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę
42
Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lubhamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.
Indukcja CYP1A2
Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).
Hamowanie CYP1A2
Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.
Zmniejszenie dostępności biologicznej
Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.
Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.
Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze
Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistówdopaminy.
Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).
Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.
Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogącehamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).
Odstęp QTc
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
43
Ciąża
Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) wczasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, wtym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.
Karmienie piersią
W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika do mleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.
Płodność
Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentównależy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdówmechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dorośli
Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko(< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Eozynofilia Trombocytopenia11
Leukopenia10
44
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
Neutropenia10Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość11
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie Rozwój lubmasy ciała1
Zwiększenie Hipotermia12
stężenia nasilenie cukrzycy cholesterolu2,3
sporadycznie Zwiększenie związane z kwasicąstężenia ketonową lubglukozy4
śpiączką, w tym Zwiększenie przypadkistężenia śmiertelne (patrztriglicerydów2,5 punkt 4.4)11 Cukromocz Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego
Senność Zawroty głowy Napady drgawek w Złośliwy zespół Akatyzja6 większości neuroleptyczny Parkinsonizm6 przypadków u (ZZN) (patrz punkt Dyskineza6 pacjentów z
4.4) 12 drgawkami lub Objawy czynnikami ryzyka odstawienne7, 12
ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek
ocznych)11
Późna dyskineza11
Amnezja9 Dyzartria Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia serca
Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie komorowy lubodstępu QTc (patrz migotanie komór,punkt 4.4) nagła śmierć (patrz punkt 4.4) 11
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie Zakrzep z zatorami ortostatyczne10
(w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa9 Zaburzenia żołądka i jelit
Łagodne, Wzdęcie9 Zapalenie trzustki11 przemijające działanie antycholiner-
45
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
giczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Przejściowe, Zapalenie wątrobybezobjawowe (w tymzwiększenie wątrobowokomór-aktywności kowe,aminotransferaz cholestatycznewątrobowych uszkodzenie(AlAT, AspAT), wątroby lubzwłaszcza w mieszana postaćpoczątkowej uszkodzeniafazie leczenia
wątroby) 11 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Nadwrażliwość na Polekowa reakcja z światło eozynofilią i Łysienie objawami ogólnymi - DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawu9 Rozpad mięśni poprzecznie
prążkowanych11 Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia Brak miesiączki Priapizm12 erekcji u Powiększenie piersi mężczyzn Wydzielanie mleka Zmniejszone u kobiet poza
libido u okresem karmieniamężczyzn i Ginekomastia lubkobiet powiększenie piersi u mężczyzn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10
46
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Badania diagnostyczne
Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie stężenia aktywności całkowitego prolaktyny w fosfatazy stężenia bilirubiny osoczu8 zasadowej10
Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11Duża aktywnośćgamma glutamylotran-sferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10
1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).
2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.
3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.
4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często.
5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiana stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.
6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.
7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
47
8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.
9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej
Olanzapiny
10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)
Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.
W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu iomamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.
W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu izwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom upacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% wstosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.
48
Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży.
Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieżyniż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetekpacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała,były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu zobserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15 Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit
Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.
13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.
14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l).
15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.
16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
49
4.9 Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.
Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.
Postępowanie
Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanieżołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanegozmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.
Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny,kod ATC: N05A H03.
Działanie farmakodynamiczne
Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.
W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5,cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, alfa-1-adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż
wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.
50
W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.
Skuteczność kliniczna
W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.
W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).
U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność wporównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawówmanii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większe zmniejszenie objawów manii niż wprzypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.
W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.
W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).
W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, uktórych osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litlub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu wmonoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).
Dzieci i młodzież
Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są
ograniczone do krótkotrwałych badań leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą
51
afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczeniaolanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów iprolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych zkontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.
Dystrybucja
Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną
glikoproteiną.
Metabolizm
Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniumetabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazałyznamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależyod związku macierzystego – olanzapiny.
Eliminacja
Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.
U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n=869) był porównywalny.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało wmoczu, głównie w postaci metabolitów.
Osoby palące
52
U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).
U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h wstosunku do 27,7 l/h).
Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały wporównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.
W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.
Dzieci i młodzież
Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa umłodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejsząśrednią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogąwpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)
Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych.Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.
Toksyczność hematologiczna
Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12- 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.
53
(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.
Działanie mutagenne
Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.
Działanie rakotwórcze
Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje
działania karcynogennego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol E 421
Celuloza mikrokrystalicznaAspartam E 951 Krospowidon Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
30 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry aluminium/aluminium pakowane w tekturowe pudełko zawierające po 28, 56 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
54
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/003 EU/1/09/597/008
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 grudnia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2014
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
21.02.2017
Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji
Leków
http://www.ema.europa.eu
55
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 15 mg tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka zawiera 15 mg olanzapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,69 mg aspartamu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literami „OL” wytłoczonymi po jednej stronie i literą „E” wytłoczoną po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli
Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.
Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.
Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, uktórych w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapinawskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli
Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.
Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza wmonoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).
Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę.
U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należykontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodumieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzebyoptymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkoweleczenie objawów afektywnych.
Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej
dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w
56
zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jestzalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co24 godziny.
Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki leku.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz równieżpunkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). Wprzypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.
Osoby palące
Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny możebyć indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w raziepotrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).
W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane zzachowaniem ostrożności (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań zudziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.
Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) zpsychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona
57
śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lubczasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonejśmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, chorobypłuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin.Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentówleczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.
W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.
Choroba Parkinsona
Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.
Hiperglikemia i cukrzyca
Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiarstężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.
Zmiany stężenia lipidów
58
W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.
Aktywność antycholinergiczna
Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.
Czynność wątroby
Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.
Neutropenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).
Przerwanie leczenia
Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
Odstęp QT
W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.
Zakrzep z zatorami
Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to,
59
że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzieżylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należyrozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.
Napady drgawek
Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek upacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.
Późne dyskinezy
W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.
Niedociśnienie ortostatyczne
U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat.
Nagły zgon sercowy
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż upacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Fenyloalanina
Tabletki Olazax zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla osóbchorych na fenyloketonurię.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę
Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.
60
Indukcja CYP1A2
Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).
Hamowanie CYP1A2
Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.
Zmniejszenie dostępności biologicznej
Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% ipowinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.
Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.
Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze
Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistówdopaminy.
Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).
Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.
Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmianyjego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogącehamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).
Odstęp QTc
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia
61
olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków antypsychotycznych (w tym olanzapiny) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.
Karmienie piersią
W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika do mleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.
Płodność
Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dorośli
Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko(< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Eozynofilia
Trombocytopenia11 Leukopenia10 Neutropenia10
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość11
62
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie Hipotermia12
Zwiększenie stężenia Rozwój lub masy ciała1 cholesterolu2,3
nasilenie Zwiększenie stężenia cukrzycy glukozy4
sporadycznie Zwiększenie stężenia związane z triglicerydów2,5
kwasicą ketonową Cukromocz lub śpiączką, wZwiększenie apetytu tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)11
Zaburzenia układu nerwowego
Senność Zawroty głowy Napady drgawek Złośliwy zespół
Akatyzja6
w większości neuroleptyczny Parkinsonizm6 przypadków u (ZZN) (patrz punkt Dyskineza6 pacjentów z
4.4) 12 drgawkami lub Objawy czynnikami
odstawienne7, 12 ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11
Późna dyskineza11
Amnezja9 Dyzartria Zespół niespokojnych
nóg Zaburzenia serca
Bradykardia Częstoskurcz Wydłużenie komorowy lub odstępu QTc migotanie komór, (patrz punkt 4.4) nagła śmierć (patrz
punkt 4.4) 11 Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie Zakrzep z ortostatyczne10
zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
Łagodne, Wzdęcie9 Zapalenie trzustki11
przemijającedziałanie antycholinergiczne,
63
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Przejściowe, Zapalenie wątrobybezobjawowe ( w tymzwiększenie wątrobowokomór-aktywności kowe,aminotransferaz cholestatycznewątrobowych (AlAT, uszkodzenieAspAT), zwłaszcza wątroby lubw początkowej fazie mieszana postaćleczenia (patrz punkt uszkodzenia
4.4)
wątroby) 11
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Nadwrażliwość
na światło
Łysienie
Polekowa reakcja z
eozynofilią i
objawami ogólnymi
- DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawu9 Rozpad mięśni
poprzecznie prążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji u Brak miesiączki
mężczyzn Powiększenie
Zmniejszone libido u piersi
mężczyzn i kobiet Wydzielanie
mleka u kobiet
poza okresem
karmienia
Ginekomastia lub
powiększenie
piersi u mężczyzn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia
Zmęczenie
Obrzęk
Gorączka10
Priapizm12
64
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Badania diagnostyczne
Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie stężenia aktywności fosfatazy całkowitego prolaktyny w zasadowej10 stężenia osoczu8
Duża aktywność bilirubiny fosfokinazy kreatyninowej11Duża aktywnośćgamma glutamylotransfera-zy10
Duże stężenie kwasu moczowego10
1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i12,3% pacjentów).
2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.
3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.
4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często.
5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.
6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.
7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
65
8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.
9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej
Olanzapiny
10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)
Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się zczasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4).Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.
W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu iomamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.
W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.
66
Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15 Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit
Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.
13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.
14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l).
15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.
16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
67
4.9 Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.
Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.
Postępowanie
Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanieżołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanegozmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.
Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny,kod ATC: N05A H03.
Działanie farmakodynamiczne
Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.
W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, alfa-1-adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż
wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych zaktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.
68
W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.
Skuteczność kliniczna
W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.
W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).
U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność wporównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawówmanii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większe zmniejszenie objawów manii niż wprzypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.
W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.
W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).
W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, uktórych osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litlub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu wmonoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).
Dzieci i młodzież
Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są
ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą
69
afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.
Dystrybucja
Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną
glikoproteiną.
Metabolizm
Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazałyznamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależyod związku macierzystego – olanzapiny.
Eliminacja
Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowychosób różnił się zależnie od wieku i płci.
U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłymwieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych uosób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkachod 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało wmoczu, głównie w postaci metabolitów.
Osoby palące
70
U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).
U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h wstosunku do 27,7 l/h).
Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały wporównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.
W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.
Dzieci i młodzież
Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejsząśrednią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogąwpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)
Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (uszczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych.Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów, głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.
Toksyczność hematologiczna
Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12- 15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniem
zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.
71
(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.
Działanie mutagenne
Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.
Działanie rakotwórcze
Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje
działania karcynogennego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol E 421
Celuloza mikrokrystalicznaAspartam E 951 Krospowidon Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
30 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry aluminium/aluminium pakowane w tekturowe pudełko zawierające po 28, 56 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
72
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/004 EU/1/09/597/009
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 grudnia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2014
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY
TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
21.02.2017
Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu
73
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 20 mg tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka zawiera 20 mg olanzapiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,92 mg aspartamu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literami „OL” wytłoczonymi po jednej stronie i literą „F” wytłoczoną po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli
Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.
Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.
Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, uktórych w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapinawskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli
Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.
Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza wmonoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).
Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi10 mg/dobę.
U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należykontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodumieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzebyoptymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenieobjawów afektywnych.
Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w
74
zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jestzalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co24 godziny.
Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki leku.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby
U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.
Osoby palące
Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).
W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności (Patrz punkty 4.5 oraz 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań zudziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.
Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem
Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) zpsychozą spowodowaną otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona
75
śmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lubczasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonejśmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, chorobypłuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin.Jednak śmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentówleczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.
W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.
Choroba Parkinsona
Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków
przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, możewystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.
Hiperglikemia i cukrzyca
Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywać pomiarstężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapinąa następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.
Zmiany stężenia lipidów
76
W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.
Aktywność antycholinergiczna
Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.
Czynność wątroby
Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.
Neutropenia
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).
Przerwanie leczenia
Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
Odstęp QT
W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.
Zakrzep z zatorami
Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) zgłaszano przejściowe występowaniezakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami zzatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże ze względu na to,
77
że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzieżylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należyrozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.
Napady drgawek
Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek upacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.
Późne dyskinezy
W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.
Niedociśnienie ortostatyczne
U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Nagły zgon sercowy
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż upacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększenie masy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i
5.1).
Fenyloalanina
Tabletki Olazax zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny i może być szkodliwy dla osóbchorych na fenyloketonurię.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę
Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.
78
Indukcja CYP1A2
Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).
Hamowanie CYP1A2
Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.
Zmniejszenie dostępności biologicznej
Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% ipowinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.
Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.
Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze
Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.
Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).
Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.
Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.
Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego
Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogącehamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby
Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).
Odstęp QTc
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować
pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia
79
olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadpotencjalnym ryzykiem dla płodu.
Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków antypsychotycznych (w tym olanzapiny) wczasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, wtym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.
Karmienie piersią
W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika domleka ludzkiego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny.
Płodność
Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dorośli
Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeńspontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Eozynofilia
Trombocytopenia11 Leukopenia10
Neutropenia10 Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość11
80
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zwiększenie Hipotermia12
Zwiększenie stężenia Rozwój lub masy ciała1 cholesterolu2,3
nasilenie Zwiększenie stężenia cukrzycy glukozy4
sporadycznie Zwiększenie stężenia związane z triglicerydów2,5
kwasicą ketonową Cukromocz lub śpiączką, wZwiększenie apetytu tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)11
Zaburzenia układu nerwowego
Senność Zawroty głowy Napady drgawek Złośliwy zespół
Akatyzja6
w większości neuroleptyczny Parkinsonizm6 przypadków u (ZZN) (patrz punkt
Dyskineza6 pacjentów z
4.4) 12 drgawkami lub Objawy czynnikami
odstawienne7, 12 ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11
Późna dyskineza11
Amnezja9 Dyzartria Zespół niespokojnych
nóg Zaburzenia serca
Bradykardia Częstoskurcz Wydłużenie komorowy lub odstępu QTc migotanie komór, (patrz punkt 4.4) nagła śmierć (patrz
punkt 4.4) 11 Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie Zakrzep z ortostatyczne10
zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa9
Zaburzenia żołądka i jelit
Łagodne, Wzdęcie9 Zapalenie trzustki11
przemijającedziałanie antycholinergiczne,
81
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana
w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Przejściowe, Zapalenie wątroby bezobjawowe (w tym zwiększenie wątrobowokomór- aktywności kowe, aminotransferaz cholestatyczne wątrobowych (AlAT, uszkodzenie AspAT), zwłaszcza wątroby lub
w początkowej fazie mieszana postać leczenia (patrz punkt uszkodzenia
4.4)
wątroby) 11 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Nadwrażliwość Polekowa reakcja
na światło z eozynofilią i Łysienie objawami
ogólnymi - DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawu9 Rozpad mięśni
poprzecznie prążkowanych11
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji u
Brak miesiączki Priapizm12
mężczyzn PowiększenieZmniejszone libido u piersimężczyzn i kobiet Wydzielanie mleka u kobiet
poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie
piersi u mężczyznZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10
82
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Badania diagnostyczne
Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie stężenia aktywności fosfatazy całkowitego prolaktyny w zasadowej10 stężenia osoczu8 Duża aktywność bilirubiny
fosfokinazy kreatyninowej11Duża aktywnośćgamma glutamylotransfera-zy10
Duże stężenie kwasu moczowego10
1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).
2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.
3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.
4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często.
5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.
6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.
7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.
83
8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.
9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej
Olanzapiny
10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny
Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)
Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się zczasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.
W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychoza polekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.
W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu izwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom upacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% wstosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.
Dzieci i młodzież
Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.
84
Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczas krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży.Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała (≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczas podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwałego leczenia.
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10) i często (≥ 1/100 do < 1/10).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).
Zaburzenie żołądka i jelit
Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.
13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.
14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości(≥1,467 mmol/l).
15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17 mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.
16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w
załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
85
4.9 Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.
Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia ioddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.
Postępowanie
Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.
Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej oraz podtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny,kod ATC: N05A H03.
Działanie farmakodynamiczne
Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.
W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5,cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, alfa-1-adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach
mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.
86
W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.
Skuteczność kliniczna
W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystyczniewiększą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.
W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).
U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność wporównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawówmanii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większe zmniejszenie objawów manii niż wprzypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.
W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.
W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).
W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, uktórych osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litlub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu wmonoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).
Dzieci i młodzież
87
Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.
Dystrybucja
Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną
glikoproteiną.
Metabolizm
Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniumetabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny.
Eliminacja
Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.
U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny.
Niewydolność nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało wmoczu, głównie w postaci metabolitów.
88
Osoby palące
U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).
U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h wstosunku do 27,7 l/h).
Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały wporównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.
W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzonoróżnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.
Dzieci i młodzież
Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa umłodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejsząśrednią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogąwpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)
Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (uszczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych.Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.
Toksyczność hematologiczna
Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działańniepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
89
Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.
Działanie mutagenne
Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.
Działanie rakotwórcze
Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol E 421
Celuloza mikrokrystalicznaAspartam E 951 Krospowidon Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
30 miesięcy.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry aluminium/aluminium pakowane w tekturowe pudełko zawierające po 28, tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4
90
Republika Czeska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/005 EU/1/09/597/010
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 grudnia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2014
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
21.02.2017
Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu
91
ANEKS II
A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I
STOSOWANIA
C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO
OBROTU
D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I
SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
92
A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.Fibíchova 143, 566 17Vysoké Mýto Republika Czeska
B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.
C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU
• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania
W chwili przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie jest wymagane składanie okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania niniejszego produktu. Jeżeli jednak produkt znajduje się wwykazie unijnych dat referencyjnych, o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE iktóry jest ogłaszany na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków, podmiot odpowiedzialnybędzie przedkładać okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania produktu.
D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO
STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)
Nie dotyczy.
93
ANEKS III
OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA
94
A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
95
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH KARTON
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 5 mg tabletki
Olanzapina
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 5 mg olanzapiny.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera aspartam.
Należy zapoznać się z treścią ulotki w celu uzyskania dalszych informacji.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Tabletka
28 tabletek56 tabletek
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP):
96
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/001 EU/1/09/597/006
13. NUMER SERII
Numer serii (LOT):
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Olazax 5 mg tabletki
97
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACHBLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 5 mg tabletki
Olanzapina
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
LOT
5. INNE
98
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH KARTON
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 7,5 mg tabletki
Olanzapina
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 7,5 mg olanzapiny.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera aspartam.
Należy zapoznać się z treścią ulotki w celu uzyskania dalszych informacji.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Tabletka
28 tabletek56 tabletek
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP):
99
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/002 EU/1/09/597/007
13. NUMER SERII
Numer serii (LOT):
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Olazax 7,5 mg tabletki
100
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACHBLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 7,5 mg tabletki
Olanzapina
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
LOT
5. INNE
101
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH KARTON
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 10 mg tabletki
Olanzapina
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 10 mg olanzapiny.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera aspartam.
Należy zapoznać się z treścią ulotki w celu uzyskania dalszych informacji.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Tabletka
28 tabletek56 tabletek
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP):
102
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/003 EU/1/09/597/008
13. NUMER SERII
Numer serii (LOT):
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Olazax 10 mg tabletki
103
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACHBLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 10 mg tabletki
Olanzapina
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
LOT
5. INNE
104
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH KARTON
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 15 mg tabletki
Olanzapina
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 15 mg olanzapiny.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera aspartam.
Należy zapoznać się z treścią ulotki w celu uzyskania dalszych informacji.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Tabletka
28 tabletek56 tabletek
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP):
105
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/004 EU/1/09/597/009
13. NUMER SERII
Numer serii (LOT):
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Olazax 15 mg tabletki
106
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACHBLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 15 mg tabletki
Olanzapina
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
LOT
5. INNE
107
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH KARTON
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 20 mg tabletki
Olanzapina
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 20 mg olanzapiny.
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera aspartam.
Należy zapoznać się z treścią ulotki w celu uzyskania dalszych informacji.
4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Tabletka
28 tabletek56 tabletek
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Podanie doustne.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP):
108
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska
12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/09/597/005 EU/1/09/597/010
13. NUMER SERII
Numer serii (LOT):
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM
Olazax 20 mg tabletki
109
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACHBLISTER
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Olazax 20 mg tabletki
Olanzapina
2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
3. TERMIN WAŻNOŚCI
EXP
4. NUMER SERII
LOT
5. INNE
110
B. ULOTKA DLA PACJENTA
111
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Olazax 5 mg tabletkiOlazax 7,5 mg tabletki Olazax 10 mg tabletki Olazax 15 mg tabletki Olazax 20 mg tabletki Olanzapina
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
− Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceut.− Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
− Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Olazax i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Olazax 3. Jak przyjmować lek Olazax
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Olazax
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Olazax i w jakim celu się go stosuje
Lek Olazax zawiera substancję czynną olanzapinę. Lek Olazax należy do grupy leków zwanych lekami przeciwpsychotycznymi i jest stosowany w leczeniu:
• schizofrenii - choroby objawiającej się tym, że pacjent słyszy, widzi lub odczuwa rzeczy nieistniejące w rzeczywistości, ma sprzeczne z rzeczywistością przekonania, jest nadmiernie podejrzliwy i wycofuje się z kontaktów z innymi. Pacjent może odczuwać depresję, lęk lub napięcie.
• średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii - stanów chorobowych, których objawami są
pobudzenie lub euforia.
Wykazano, że Olazax zapobiega nawrotom tych objawów u pacjentów z chorobą afektywną
dwubiegunową, u których uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie epizodu manii olanzapiną.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Olazax
Kiedy nie zażywać leku Olazax:
• jeśli pacjent ma uczulenie na olanzapinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Reakcja alergiczna może się objawiać wysypką, swędzeniem, obrzękiem na twarzy, opuchnięciem warg lub dusznością. Jeżeli wystąpiły takie objawy, należy poinformować o tym lekarza.
• jeśli u pacjenta występują zaburzenia dotyczące oczu, takie jak niektóre rodzaje jaskry
(zwiększone ciśnienie w oku).
112
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Olazax należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. • Nie jest zalecane stosowanie leku Olazax u pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia, ponieważ może on spowodować bardzo poważne działania niepożądane. • Leki tej klasy mogą powodować wystąpienie nieprawidłowych ruchów, zwłaszcza w obrębie twarzy lub języka. Jeżeli po zażyciu leku Olazax wystąpi taki objaw, należy powiadomić o tym lekarza.
• Bardzo rzadko leki tego typu wywołują zespół objawów - gorączkę, przyśpieszony oddech, pocenie się, sztywność mięśni, ospałość lub senność. Jeżeli wystąpią takie objawy należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
• U pacjentów stosujących lek Olazax obserwowano przyrost masy ciała. Należy systematycznie sprawdzać masę ciała. W razie potrzeby należy rozważyć zwrócenie się do dietetyka lub uzyskanie pomocy w ustaleniu diety.
• U pacjentów stosujących lek Olazax obserwowano wysokie stężenie cukru we krwi i wysokie stężenie lipidów (triglicerydów i cholesterolu). Przed zastosowaniem leku Olazax i w trakcie jego stosowania lekarz powinien przeprowadzać badania krwi w celu określenia stężenia cukru we krwi i stężeń niektórych lipidów.
• Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli w przeszłości u pacjenta lub w rodzinie pacjenta występowały zakrzepy, ponieważ podobne leki były powiązane z tworzeniem zakrzepów krwi.
Jeśli u pacjenta występuje którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń, należy natychmiastpowiadomić o tym lekarza prowadzącego:
• udar lub „mini” udar (przemijające objawy udaru);
• choroba Parkinsona;
• zaburzenia dotyczące gruczołu krokowego; • niedrożność jelit (porażenna);
• choroba wątroby lub nerek;
• choroby krwi;
• choroba serca;
• cukrzyca;
• napady drgawek.
Jeżeli pacjent choruje na otępienie i wystąpił u niego kiedykolwiek udar lub „mini” udar, to powinien(lub jego opiekun powinien) o tym powiedzieć lekarzowi.
Rutynowo w celu zachowania ostrożności, u osób w wieku powyżej 65 lat lekarz może kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.
Dzieci i młodzież
Lek Olazax nie jest przeznaczony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Lek Olazax a inne leki
Osoby przyjmujące lek Olazax mogą stosować inne leki wyłącznie za zgodą lekarza. Stosowanie lekuOlazax w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi, uspokajającymi lub nasennymi możewywoływać senność.
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio
a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
W szczególności należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu:
• leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona
• karbamazepiny (lek przeciwpadaczkowy i stabilizujący nastrój), fluwoksaminy (lek przeciwdepresyjny) lub cyprofloksacyny (antybiotyk) – może być konieczna zmiana dawki leku Olazax.
113
Stosowanie leku Olazax z alkoholem
Nie należy pić alkoholu po przyjęciu leku Olazax, ponieważ ten lek w skojarzeniu z alkoholem może wywoływać senność.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub gdy przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Leku Olazax niepowinny przyjmować kobiety karmiące piersią, gdyż niewielkie ilości leku mogą przenikać do mlekamatki.
U noworodków, których matki stosowały lek Olazax w ostatnim trymestrze (ostatnie 3 miesiące ciąży)mogą wystąpić następujące objawy: drżenie, sztywność mięśni i (lub) osłabienie, senność,pobudzenie, trudności z oddychaniem oraz trudności związane z karmieniem. W raziezaobserwowania takich objawów u własnego dziecka, należy skontaktować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lek Olazax może wywoływać senność. Jeżeli pojawia się senność, nie należy prowadzić pojazdówmechanicznych ani obsługiwać żadnych maszyn i urządzeń mechanicznych. Należy poinformowaćlekarza.
Olazax zawiera aspartam
Lek Olazax zawiera źródło fenyloalaniny, która może być szkodliwa dla osób chorych na fenyloketonurię.
3. Jak przyjmować lek Olazax
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócićsię do lekarza lub farmaceuty.
Lekarz zdecyduje ile tabletek oraz jak długo należy zażywać lek Olazax. Dawka dobowa leku Olazax wynosi od 5 mg do 20 mg. W razie ponownego wystąpienia objawów choroby należy powiadomić otym lekarza. Nie należy jednak przerywać stosowania leku Olazax, chyba że lekarz tak zdecyduje.
Tabletki Olazax należy przyjmować raz na dobę zgodnie z zaleceniami lekarza. Należy starać sięprzyjmować lek codziennie o tej samej porze. Nie ma znaczenia, czy tabletki zażywa się podczasposiłku czy nie. Tabletki Olazax przyjmuje się doustnie. Tabletkę należy połykać w całości, popijającwodą.
Zażycie większej niż zalecana dawki leku Olazax
U pacjentów, którzy przyjęli większą niż zalecana dawkę leku Olazax występowały następująceobjawy: przyspieszone bicie serca, pobudzenie lub agresywne zachowanie, trudności w mówieniu,mimowolne ruchy (zwłaszcza mięśni twarzy i języka) oraz ograniczenie świadomości. Inne objawy to:ostre splątanie (dezorientacja), drgawki (padaczka), śpiączka, jednoczesne wystąpienie gorączki,szybkiego oddechu, pocenia się, sztywności mięśni i ospałości lub senności, zmniejszenie częstościoddechów, pragnienie, wysokie lub niskie ciśnienie krwi, zaburzenia rytmu serca. Należy natychmiastskontaktować się z lekarzem lub udać do szpitala, jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów.Należy pokazać lekarzowi opakowanie z tabletkami.
Pominięcie zastosowania leku Olazax
Od razu po przypomnieniu należy przyjąć tabletkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celuuzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Olazax
114
W przypadku poczucia poprawy nie należy przerywać zażywania tabletek. Ważne jest, aby przyjmować lek Olazax tak długo, jak zaleci to lekarz.
W przypadku nagłego przerwania stosowania leku Olazax mogą wystąpić następujące objawy:pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Lekarz może zalecić stopniowezmniejszenie dawki leku przed przerwaniem leczenia.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeżeli wystąpią:
• nieprawidłowe ruchy, zwłaszcza w obrębie twarzy czy języka (często zgłaszane działanie
niepożądane, które może dotyczyć do 1 na 10 pacjentów);
• zakrzepy krwi w żyłach (niezbyt często zgłaszane działanie niepożądane, które może dotyczyć do 1 na 100 pacjentów), szczególnie w nogach (objawy obejmują puchnięcie, ból, zaczerwienienie nogi), które mogą przemieszczać się w naczyniach krwionośnych do płuc, powodując ból w klatce piersiowej i trudności z oddychaniem. W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów, należy niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza. • jednoczesne występowanie gorączki, przyspieszonego oddechu, pocenia się, sztywności mięśni i ospałości lub senności (nie można określić częstości występowania tego działania niepożądanego na podstawie dostępnych danych).
Bardzo częste działania niepożądane (które mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów) obejmujązwiększenie masy ciała, senność i zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi. We wczesnym etapieleczenia mogą wystąpić zawroty głowy lub omdlenia (ze zwolnieniem czynności serca), szczególniepodczas wstawania z pozycji leżącej lub siedzącej. Zazwyczaj te objawy same ustępują, lecz jeżeli sięutrzymują, należy poinformować o tym lekarza.
Częste działania niepożądane (które mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów) obejmują zmiany w liczbie niektórych komórek krwi, stężenia lipidów w krwiobiegu i przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych na początku leczenia, zwiększenie stężenia cukrów we krwi i moczu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfokinazy kreatyninowej we krwi, wzmożone uczucie głodu, zawroty głowy, niepokój, drżenie, zaburzenia ruchu (dyskinezy), zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wysypkę, utratę siły, skrajne zmęczenie, zatrzymanie wody w organizmie powodujące obrzęki rąk, stóp lub okolicy kostek, gorączkę, ból stawów i zaburzenia seksualne, takie jak zmniejszenie libido u mężczyzn i kobiet lub zaburzenia erekcji u mężczyzn.
Niezbyt częste działania niepożądane (które mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów) obejmują nadwrażliwość (np. obrzęk w obrębie jamy ustnej i gardła, swędzenie, wysypka), cukrzycę lub nasilenie jej przebiegu, sporadycznie z kwasicą ketonową (obecność związków ketonowych we krwi i w moczu) lub śpiączkę, napady drgawek, zazwyczaj u pacjentów, u których wcześniej występowały napady drgawkowe (padaczka), sztywność lub kurcz mięśni (w tym ruchy gałek ocznych), zespół niespokojnych nóg, zaburzenia mowy, zwolnienie czynności serca, wrażliwość na światło słoneczne, krwawienie z nosa, wzdęcie brzucha, utratę pamięci lub brak pamięci, nietrzymanie moczu, trudnościz oddawaniem moczu, wypadanie włosów, brak lub zmniejszenie miesiączki, zmiany w piersiach umężczyzn i kobiet, takie jak wydzielanie mleka poza okresem karmienia lub nietypowe powiększeniepiersi.
Rzadko zgłaszane działania niepożądane (które mogą dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów): obniżenie prawidłowej temperatury ciała, zaburzenia rytmu serca, nagła śmierć z niewyjaśnionej przyczyny,
115
zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha, gorączka i nudności, choroba wątroby objawiająca się zmianą barwy skóry i białych części oka na kolor żółty, choroba mięśni objawiająca się niewyjaśnionym pobolewaniem i bólem, wydłużony i (lub) bolesny wzwód.
Bardzo rzadkie działania niepożądane obejmują ciężkie reakcje alergiczne, takie jak polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS, ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). W zespole DRESS początkowo występują objawy grypopodobne z wysypką na twarzy, a następnie rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała, powiększone węzły chłonne,widoczna w badaniach krwi zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenieszczególnego rodzaju białych krwinek (eozynofilia).
Podczas leczenia olanzapiną u pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia mogąwystąpić: udar, zapalenie płuc, nietrzymanie moczu, upadki, skrajne zmęczenie, omamy wzrokowe,podwyższona temperatura ciała, zaczerwienienie skóry i problemy z chodzeniem. Kilka śmiertelnychprzypadków zostało odnotowanych w tej grupie pacjentów.
U pacjentów z chorobą Parkinsona lek Olazax może nasilać objawy tej choroby.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Olazax
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Olazax
− Substancją czynną leku jest olanzapina. Każda tabletka zawiera 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg
lub 20 mg olanzapiny.
− Pozostałe składniki to mannitol (E 421), celuloza mikrokrystaliczna, aspartam (951),
krospowidon, magnezu stearynian.
Jak wygląda lek Olazax i co zawiera opakowanie
Olazax 5 mg:
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literą „B” wytłoczoną po jednej stronie. Olazax 7,5 mg:
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literą „C” wytoczoną po jednej stronie.
116
Olazax 10 mg:
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literami „OL” wytłoczonymi po jednej stronie i literą „D” wytłoczoną po drugiej stronie.
Olazax 15 mg:
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literami „OL” wytłoczonymi po jednej stronie i literą „E” wytłoczoną po drugiej stronie.
Olazax 20 mg:
Żółte, okrągłe, tabletki ze ściętymi krawędziami, z literami „OL” wytłoczonymi po jednej stronie i literą „F” wytłoczoną po drugiej stronie.
Tabletki Olazax 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg dostępne są w pudełkach tekturowych zawierających 28, 56 tabletek.
Podmiot odpowiedzialny Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2B
140 78 Praga 4 Republika Czeska
Wytwórca
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2B
140 78 Praga 4 Republika Czeska
Data ostatniej aktualizacji ulotki: luty 2017 r.
Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu
117