CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

PENTASA, 1 g, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 g mesalazyny (Mesalazinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie łagodnej i umiarkowanej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Choroba Crohna.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli:

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie czynnej fazy choroby:

Dawkę należy ustalać indywidualnie, do 4 g na dobę jeden raz na dobę lub w dawkach podzielonych.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie podtrzymujące:

Zalecana dawka wynosi 2 g jeden raz na dobę.

Choroba Crohna, leczenie czynnej fazy choroby i leczenie podtrzymujące:

Dawkę należy ustalać indywidualnie, do 4 g na dobę w dawkach podzielonych.

U pacjentów z czynną fazą choroby Crohna, u których nie występuje pożądana reakcja na leczenie dawką 4 gna dobę w ciągu 6 tygodni, oraz u pacjentów z chorobą Crohna, u których w czasie leczenia podtrzymującego dawką 4 g na dobę dochodzi do uczynnienia choroby, należy zastosować inne leczenie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest konieczne zmniejszenie dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci (w wieku od 6 do 18 lat) są ograniczone.

Dzieci w wieku 6 lat i starsze: Leczenie czynnej fazy choroby:

Dawkę należy ustalać indywidualnie; zwykle stosuje się od 30 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała na dobęw dawkach podzielonych. Dawka maksymalna: 75 mg/kg masy ciała na dobę w dawkach podzielonych.Całkowita dawka nie powinna być większa niż 4 g na dobę (maksymalna dawka dla dorosłych).

Leczenie podtrzymujące:

Dawkę należy ustalać indywidualnie; zwykle stosuje się od 15 mg/kg do 30 mg/kg masy ciała na dobęw dawkach podzielonych. Całkowita dawka nie powinna być większa niż 2 g na dobę.

Ogólne zalecenie jest takie, że połowa dawki dla dorosłych może być podawana dzieciom o masie ciała do40 kg, a zwykła dawka dla dorosłych może być podawana dzieciom o masie ciała powyżej 40 kg.

Sposób podawania

Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać. W celu ułatwienia połykania tabletkę można umieścić w naczyniuz niewielką ilością wody lub soku, zamieszać i od razu wypić powstałą zawiesinę.

W celu uzyskania pożądanego działania zalecone dawki należy przyjmować regularnie i konsekwentnie.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1, lub salicylany.

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek. Choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Skaza krwotoczna.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia produktem Pentasa należy dokładnie obserwować pacjentów, u których w wywiadziestwierdzono występowanie działań niepożądanych po zastosowaniu leków zawierających sulfasalazynę.W przypadku wystąpienia ostrych objawów nietolerancji, takich jak skurczowe bóle brzucha, ostry bólbrzucha, gorączka, silny ból głowy lub wysypka, należy natychmiast przerwać leczenie.

Należy zachować środki ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciemi w trakcie leczenia lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badań wydolności wątroby, takie jakAlAT lub AspAT.

Mesalazyny nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy regularniekontrolować parametry czynności nerek, np. stężenie kreatyniny w surowicy krwi, zwłaszcza w początkowejfazie leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badańfizykochemicznych moczu, np. za pomocą testów paskowych. U pacjentów, u których w czasie leczeniadochodzi do rozwoju zaburzeń czynności nerek, należy podejrzewać nefrotoksyczne działanie mesalazyny.W przypadku równoczesnego stosowania innych leków mających działanie nefrotoksyczne należyzwiększyć częstość kontrolowania czynności nerek.

Rzadko zgłaszane były powodowane przez mesalazynę reakcje nadwrażliwości serca (zapalenie mięśniasercowego i zapalenie osierdzia). Bardzo rzadko zgłaszane były poważne zaburzenia składu krwi. Przedrozpoczęciem i w trakcie leczenia należy, na zlecenie lekarza prowadzącego, przeprowadzać badanierozmazu krwi obwodowej. Jak podano w punkcie 4.5 dotyczącym interakcji, równoczesne leczeniemesalazyną pacjentów otrzymujących azatiporynę lub 6-merkaptopurynę, lub tioguaninę może zwiększaćryzyko zaburzeń składu krwi. W razie podejrzenia lub wystąpienia takich działań niepożądanych należyprzerwać leczenie.

Jako wytyczną należy przyjąć wykonanie badań kontrolnych 14 dni po rozpoczęciu leczenia, a następniejeszcze 2 do 3 razy w odstępach 4-tygodniowych. W przypadku prawidłowych wyników kolejne badania

kontrolne należy przeprowadzać co 3 miesiące. Jeśli wystąpią dodatkowe objawy, badania należywykonywać natychmiast.

Pacjenci z zaburzeniami czynności płuc, w szczególności pacjenci z astmą oskrzelową, powinni być ściśle monitorowani w trakcie leczenia.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Pentasa i azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, lub tioguaninąwykazało w kilku badaniach większą częstość występowania działania mielosupresyjnego i wydaje się, żeinterakcja istnieje, jednak mechanizm interakcji nie jest w pełni ustalony. Zalecane jest regularnemonitorowanie krwinek białych i odpowiednie dostosowywanie dawkowania tiopuryn.

Istnieją mało przekonujące dowody na to, że mesalazyna może zmniejszać działanie przeciwkrzepliwe warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Pentasa należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią ostrożnie, i tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści są większe niż możliwe ryzyko.

Stan chorobowy, jakim jest choroba zapalna jelita, może sam w sobie zwiększać ryzyko nieprawidłowegoprzebiegu ciąży i jej wyniku.

Ciąża:

Mesalazyna przenika przez barierę łożyskową i jej stężenie w osoczu krwi pępowinowej jestdziesięciokrotnie mniejsze niż stężenie w osoczu matki. Metabolit, acetylomesalazyna, występuje w takimsamym stężeniu w osoczu krwi pępowinowej i osoczu matki.

Badania na zwierzętach z zastosowaniem mesalazyny w postaci doustnej nie wykazały bezpośredniego anipośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród i rozwójpourodzeniowy. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań produktu leczniczegoPentasa u kobiet w ciąży. Ograniczone opublikowane dane z badań mesalazyny z udziałem ludzi niewskazują na zwiększenie ogólnego odsetka wad wrodzonych. Niektóre dane wskazują na zwiększonyodsetek porodów przedwczesnych, poronień i małej masy urodzeniowej; jednak te zdarzenia niepożądane sąrównież związane z czynna chorobą zapalną jelit.

Donoszono o zaburzeniach krwi (pancytopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość)u noworodków matek leczonych produktem leczniczym Pentasa.

W jednym przypadku zgłoszono niewydolność nerek u noworodka po długotrwałym stosowaniu dużej dawkimesalazyny (2 do 4 g doustnie) w okresie ciąży.

Karmienie piersią:

Mesalazyna przenika do mleka kobiecego. Stężenie mesalazyny w mleku jest mniejsze niż we krwi kobietykarmiącej piersią, natomiast stężenie metabolitu, acetylomesalazyny, jest podobne lub większe.Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczegoPentasa u matek karmiących piersią.

Doświadczenie w stosowaniu doustnych postaci mesalazyny u kobiet karmiących piersią jest ograniczone.Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, takich jak biegunka u dziecka. Jeśli u dziecka wystąpibiegunka, należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują wpływu na płodność samców i samic.Zgłaszane były przypadki przemijającej oligospermii, patrz punkt 4.8.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie zaobserwowano wpływu mesalazyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności, ból brzucha, ból głowy, wymioty oraz wysypka.

Sporadycznie mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i gorączka polekowa.

Częstość działań niepożądanych na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń w ramach monitorowaniadziałań niepożądanych:

Klasyfikacja układów i Często Rzadko Bardzo rzadko

narządów MedDRA (1/100 (1/10 000 (<1/10 000)

do <1/10) do <1/1 000)

Zaburzenia krwi i układu Zaburzenia dotyczące krwi, takie jak: chłonnego niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna,

agranulocytoza, neutropenia, leukopenia (w tym granulocytopenia), pancytopenia, małopłytkowość i eozynofilia (jako część reakcji alergicznej)

Zaburzenia układu Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka immunologicznego alergiczna, reakcja anafilaktyczna, wysypka

polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona

(SJS);

gorączka polekowaZaburzenia układu Ból głowy Zawroty głowy Neuropatia obwodowanerwowego

Zaburzenia serca Zapalenie mięśnia

sercowego*, zapalenie osierdzia*

Zaburzenia układu Alergiczne zapalenie pęcherzykówoddechowego, klatki płucnych, reakcje alergiczne i zmianypiersiowej i śródpiersia włókniste w płucach (w tym duszność, kaszel, skurcz oskrzeli), eozynofilia płucna,

śródmiąższowa choroba płuc, naciek płucny, zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Zwiększona aktywność Pancolitis ból brzucha, amylazy, ostre zapalenie

nudności, trzustki* wymioty, wzdęcie

Zaburzenia wątroby i dróg Zwiększona aktywność enzymówżółciowych wątrobowych, zwiększone stężenie wskaźników cholestazy i bilirubiny,

hepatotoksyczność (w tym zapalenie wątroby*, zastoinowe zapalenie wątroby, marskość, niewydolność wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki Wysypka (w tym Łysienie przemijającepodskórnej pokrzywka,

wysypka rumieniowa)

Zaburzenia mięśniowo- Ból mięśni, ból stawów, reakcje podobne doszkieletowe i tkanki łącznej tocznia rumieniowategoZaburzenia nerek i dróg Zaburzenia czynności nerek (w tym ostremoczowych i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek*, zespół nerczycowy, niewydolność

nerek), odbarwienie moczu Zaburzenia układu Oligospermia (przemijająca) rozrodczego i piersi

(*) Mechanizm powodowanego przez mesalazynę zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia,zapalenia trzustki, zapalenia nerek i zapalenia wątroby jest nieznany, ale może mieć podłoże alergiczne.

Ważne jest, aby mieć na uwadze, że szereg z tych zaburzeń może być również przypisanych samej chorobie zapalnej jelita.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: +48 22 49 21 301,Fax: +48 22 49 21 309, e-mail:[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ostra toksyczność u zwierząt: Jednorazowe doustne dawki mesalazyny do 5 g/kg u świń ani jednorazowe dożylne dawki mesalazyny 920 mg/kg u szczurów nie były śmiertelne.

Doświadczenie u ludzi: Istnieje tylko ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowaniaproduktu leczniczego Pentasa, które nie wskazuje na toksyczne działanie na nerki lub wątrobę. Ponieważjednak Pentasa jest aminosalicylanem, mogą wystąpić objawy toksycznego działania salicylanu. Objawyprzedawkowania salicylanów są szczegółowo opisane w literaturze.

Istnieją doniesienia o pacjentach przyjmujących przez miesiąc dawki 8 g na dobę bez jakichkolwiek działań niepożądanych.

Nie ma specyficznej odtrutki, a leczenie przedawkowania jest objawowe i podtrzymujące. Leczeniew szpitalu obejmuje ścisłe monitorowanie czynności nerek.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne stosowane w chorobach jelit,kod ATC: A 07 EC 02

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Mesalazyna jest czynnym metabolitem sulfasalazyny, która od wielu lat stosowana jest w leczeniuwrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna. Wyniki badań klinicznych wskazują, że wartośćlecznicza mesalazyny, zarówno po podaniu doustnym jak i doodbytniczym, wydaje się wynikać raczejz miejscowego działania na zmienione zapalnie tkanki niż z działania ogólnoustrojowego.

Istnieją informacje wskazujące, że nasilenie zmian zapalnych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelitagrubego leczonych mesalazyną pozostaje w odwrotnej korelacji do stężenia mesalazyny w śluzówce jelita.

U pacjentów z chorobą zapalną jelit w zmienionych zapalnie tkankach jelit stwierdza się zwiększonąmigrację leukocytów, nieprawidłowe wytwarzanie cytokin, zwiększoną produkcję metabolitów kwasuarachidonowego, szczególnie leukotrienu B4 oraz zwiększone wytwarzanie wolnych rodników.Mechanizm działania mesalazyny nie jest w pełni zrozumiały, jednakże wskazuje się na takie mechanizmyzachodzące w śluzówce jelita, jak aktywacja izoformy-γ receptorów aktywowanych proliferatoramiperoksysomów (PRAR- γ) i hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB).

Farmakologiczne działania mesalazyny in vitro i in vivo polegają na hamowaniu chemotaksji leukocytów,zmniejszeniu wytwarzania cytokin i leukotrienów oraz usuwaniu wolnych rodników. Nie wiadomo, któryz tych mechanizmów, jeśli którykolwiek, ma dominujący wpływ na skuteczność kliniczną mesalazyny.

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego istnieje nieco większe ryzyko wystąpienia rakajelita grubego (CRC). Działania mesalazyny obserwowane w modelach eksperymentalnych i biopsjach

pobranych od pacjentów wspierają rolę mesalazyny w zapobieganiu CRC w przebiegu wrzodziejącegozapalenia jelita grubego, z desensytyzacją zarówno zależnych jak i niezależnych od zapalenia dróg sygnałówzaangażowanych w rozwój CRC powiązanego z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.Jednak dane z metaanaliz, w tym populacji referencyjnych i niereferencyjnych, dostarczająniejednoznacznych informacji klinicznych co do korzystnego wpływu mesalazyny na ryzyko karcynogenezyzawiązane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

a) Ogólne właściwości substancji czynnej Rozmieszczenie i dostępność miejscowa:

Lecznicze działanie mesalazyny najprawdopodobniej zależy od miejscowego kontaktu substancji czynnejz chorobowo zmienionym miejscem błony śluzowej jelita.

Produkt PENTASA tabletki o przedłużonym uwalnianiu składa się z mikrogranulek mesalazynypowleczonych etylocelulozą. Tabletki ulegają rozpadowi na mikrogranulki, które docierają do dwunastnicyw ciągu godziny po podaniu niezależnie od czasu spożycia pokarmu. Mesalazyna uwalnia się z powlekanychmikrogranulek w sposób ciągły na całej długości przewodu pokarmowego bez względu na pH treścijelitowej.

Wchłanianie

Na podstawie wyników badania moczu u zdrowych ochotników szacuje się, że biodostępność produktuleczniczego Pentasa po podaniu doustnym wynosi około 30%. Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje siępo 1-6 godzinach po podaniu. Schematy dawkowania jeden raz na dobę (1  4 g/dobę) i dwa razy na dobę(2  2 g/dobę) dają porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) w ciągu 24 godzin i wskazują naciągłe uwalnianie mesalazyny z postaci farmaceutycznej w okresie leczenia. Stężenie w stanie stacjonarnymjest osiągane po okresie 5 dni leczenia postaciami podawanymi doustnie.

Pojedyncza dawka Stan stacjonarny

Cmax (ng/ml) AUC 0-24 (h  g/ml) Cmax (ng/ml) AUC 0-24 (h  ng/ml)

Mesalazyna

2 g BID 5103,51 36,456 6803,70 57,519

4 g OD 8561,36 35,657 9742,51 50,742

Masa cząsteczkowa mesalazyny: 153,13 g/mol; acetylomesalazyny: 195,17 g/mol

Podanie doustne równocześnie z posiłkiem nie wpływa na pasaż i uwalnianie mesalazyny, natomiast możezwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na mesalazynę.

Dystrybucja

Mesalazyna wiąże się z białkami osocza w około 50%, a acetylomesalazyna w około 80%.

Metabolizm

Mesalazyna jest metabolizowana w błonie śluzowej jelita oraz układowo w wątrobie do N-acetylo-mesalazyny (acetylomesalazyny) głównie przez NAT-1.

Część procesu acetylacji zachodzi również w wyniku działania flory bakteryjnej okrężnicy. Wydaje się, żeproces acetylacji jest niezależny od fenotypu pacjenta w odniesieniu do reakcji acetylacji.Wskaźnik metaboliczny acetylomesalazyny do mesalazyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi od 3,5 do1,3 po zastosowaniu dobowych dawek odpowiednio 500 mg x 3 i 2 g x 3, co wskazuje, że zależna od dawkiacetylacja może być podporządkowana stopniowi nasycenia.

Eliminacja

Ze względu na fakt, że mesalazyna uwalniana jest w sposób ciągły na całej długości przewodupokarmowego, nie można określić okresu półtrwania w fazie wydalania po podaniu doustnym. Jednak,z chwilą gdy postaci farmaceutycznej nie ma w przewodzie pokarmowym, eliminacja będzie naśladowałaokres półtrwania w fazie wydalania po podaniu doustnym lub dożylnym niepowlekanej mesalazyny, którywynosi około 40 minut, a dla acetylomesalazyny około 70 minut.

b) Właściwości u ludzi

Patofizjologiczne zmiany obserwowane w czasie czynnej fazy choroby, takie jak biegunka i zwiększonakwaśność w obrębie jelita, tylko w niewielkim stopniu wpływają na przenikanie mesalazyny do błonyśluzowej jelita po podaniu doustnym. U pacjentów z przyspieszonym pasażem jelitowym obserwowanowydalanie z moczem 20-25% dawki dobowej. Podobnie, obserwowano analogiczne zwiększenie wydalaniaz kałem.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, wskutek wolniejszego wydalania i zwiększonegostężenia mesalazyny we krwi, istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie toksyczne na nerki zostało dowiedzione u wszystkich gatunków. Dawki stosowane u szczurówi małp oraz stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAELs),przekraczały dawki stosowane u ludzi o współczynnik 2-7,2.

U zwierząt nie zaobserwowano żadnych istotnych działań toksycznych dotyczących przewodu pokarmowego, wątroby i układu krwiotwórczego.

Testy in vitro i badania in vivo nie wykazały żadnych oznak działania mutagennego lub klastogennego.Badania potencjału tumorogennego przeprowadzone na myszach i szczurach nie dostarczyły żadnychdowodów na zależne od mesalazyny zwiększenie częstości występowania guzów.

Badania na zwierzętach z zastosowaniem mesalazyny w postaci doustnej nie wykazały bezpośredniego anipośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród i rozwójpourodzeniowy.

Uznaje się, że mesalazyna przepisywana w dawkach do stosowania przez pacjentów nie stwarza zagrożeniadla środowiska naturalnego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Powidon EtylocelulozaMagnezu stearynianTalk

Celuloza mikrokrystaliczna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. 60 tabletek w 6 blistrach po 10 sztuk.