CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Promonta 5 mg, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 6 mg aspartamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Różowa, okrągła, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym „M5” z jednej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Promonta 5 mg jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroliobjawów astmy.

Produkt Promonta 5 mg może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów, iktórzy nie potrafią stosować wziewnych glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2).

Produkt Promonta 5 mg jest również wskazany w zapobieganiu astmie, w której dominującymobjawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat to jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta. Jeśli o tej porze przyjmowany jest posiłek, produkt Promonta 5 mg należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zalecenia ogólne:

Terapeutyczny wpływ produktu Promonta 5 mg na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Promonta 5 mg zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i wokresach zaostrzenia astmy.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub zaburzeniamiczynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania

1/11

produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

Stosowanie produktu Promonta 5 mg zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u

pacjentów z astmą przewlekłą łagodną:

Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną należy rozważyć jedynie wtedy, gdy w ostatnim okresie nie występowały u nich ciężkie napady astmy, wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów, oraz u pacjentów, którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej, niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca)nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów choroby, należy rozważyć włączenie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień kontroli objawów astmy.

Leczenie produktem leczniczym Promonta 5 mg a inne metody leczenia astmy

Jeśli produkt Promonta 5 mg jest stosowany jako leczenie wspomagające do wziewnych kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować tych leków produktem Promonta 5 mg (patrz punkt

4.4).

Dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg.

Dla pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 15 lat i powyżej dostępne są tabletki powlekane 10 mg.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniuostrych napadów astmy. W takim przypadku pacjenci powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie" odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy zastosować produkt krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. W przypadku, gdy konieczne będzie zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego wziewnego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza.

Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej.

Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu możnazmniejszyć dawkę glikokortykosteroidów przyjmowanych doustnie.

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z klinicznymi objawami zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu zwykle, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonisty receptora leukotrienowego jest związane z pojawieniem się zespołu Churga-Strauss. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, pogorszenie objawów płucnych,powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów z takimi objawami należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

2/11

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem,należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych.

Produkt Promonta 5mg zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. U pacjentów chorych na fenyloketonurię należy wziąć pod uwagę, żekażda tablektka do rozgryzania i żucia 5 mg zawiera 3,368 mg fenyloalaniny.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu idługotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawkamontelukastu nie wpływała istotnie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu,prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany zudziałem izoenzymu CYP3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znaczącozmienia metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon irepaglinid).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8, a w mniejszym stopniu są nim również 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym interakcji między lekami obejmującymi montelukast i gemfibrozyl (inhibitor CYP 2C8 oraz 2C9) wykazano, że gemfibrozyl zwiększa ponad 4,4 razy ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast. Nie ma konieczności rutynowej zmiany dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, jednak lekarz powinien mieć na uwadze możliwe zwiększenie ryzyka działańniepożądanych.

Na podstawie danych uzyskanych z badań in vitro nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnychinterakcji ze słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprym). Stosowanie montelukasturównocześnie z itrakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało znaczącego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i(lub) płodu.

Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko obserwowano na całym świeciepo wprowadzeniu leku do obrotu.

Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane zabezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

3/11

Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie touznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano występowaniesenności lub zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych:• tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych

• tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (≥1/100, <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymującychplacebo:

Klasyfikacja układów i

narządów

Dorośli i młodzież

w wieku 15 lat i starsi

(dwa badania 12-

tygodniowe; n=795)

Dzieci w wieku od 6 do

14 lat (jedno badanie 8-

tygodniowe; n=201)

(dwa badania 56-

tygodniowe; n=615)

Zaburzenia układu

nerwowego

ból głowy ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałegostosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci wwieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz z określeniem poszczególnych zdarzeń niepożądanych. Kategorie częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych opierają sięna badaniach klinicznych.

Klasyfikacja układów i Określenie zdarzenia Kategoria częstościnarządów niepożądanego występowania* Zakażenia i zarażenia Zakażenia górnych dróg Bardzo często pasożytnicze

oddechowych1

Zaburzenia krwi i układu Zwiększona skłonność do Rzadko chłonnego występowania krwawień

Zaburzenia układu Reakcje nadwrażliwości, w tym Niezbyt często immunologicznego anafilaksja

Nacieki eozynofilowe wątroby Bardzo rzadkoZaburzenia psychiczne Zaburzenia snu, w tym: Niezbyt często koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk,

niepokój, pobudzenie, włączając zachowania agresywne lub wrogość,

4/11

depresja, nadpobudliwośc

psychoruchowa (w tym

drażliwość, niepokój ruchowy,

drżenie)

Zaburzenia uwagi, zaburzenia Rzadko pamięci

Omamy, dezorientacja Bardzo rzadko myśli i zachowania samobójcze

(skłonności samobójcze)

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, Niezbyt często

parestezja / niedoczulica, drgawki

Zaburzenia serca Kołatanie serca Rzadko Zaburzenia układu Krwawienie z nosa Niezbyt częstooddechowego, klatki piersiowej Zespół Churga-Strauss (ang. Bardzo rzadkoi śródpiersia Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4),

Eozynofilia płucna

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka2, nudności2, wymioty2 Często Suchość w jamie ustnej, Niezbyt często niestrawność

Zaburzenia wątroby i dróg Zwiększona aktywność Częstożółciowych aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT)

Zapalenie wątroby (w tym Bardzo rzadko cholestatyczne, miąższowe i mieszane uszkodzenie wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki

Wysypka2 Często

podskórnej Siniaczenie, pokrzywka, świąd Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko

Rumień guzowaty, rumień Bardzo rzadko

wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo- Bóle stawowe, bóle mięśniowe, Niezbyt często szkieletowe i tkanki łącznej w tym skurcze mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w Gorączka2 Częstomiejscu podania Astenia / zmęczenie, złe Niezbyt często samopoczucie, obrzęki

* Częstość występowania: zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

1Działanie niepożądane, zgłaszane jako „Bardzo częste” zarówno u pacjentów leczonychmontelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. 2Działanie niepożądane, zgłaszane jako „Częste” zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

3Kategoria częstości: Rzadko

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301

5/11

Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W badaniach dotyczących przewlekłej astmy, w których pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez okołotydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych i dzieci oraz dawki nawet 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha,senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychomotoryczna.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lubhemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC , LTD , LTE ) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym,

4 4 4

uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływeozynofilów.

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i

selektywności w stosunku do receptora CysLT . W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast

w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD .

Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawękontroli astmy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego

6/11

szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o - 26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej). W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących wdzień i w nocy.

Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowekorzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu

z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średniąskuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczasstosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV

1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i - 43,89%). Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartościpoczątkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonychmontelukastem).

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukastw dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości

początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o 11,7% i+8,2%, względem wartości początkowej).

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względemzwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowychzmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

FEV zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie

leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą

najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie w

stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV wynosiło 0,6% w

grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach

obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV dla

zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Różnica pomiędzy grupami, wwartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β- agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5.

Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizytyu lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej

7/11

montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio) (95% CI)był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84).

Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodąnajmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące

zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV wynosiło

22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV mierzonego przed wysiłkiem

1 1

wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także wkrótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV do wartości mieszczących się w

1 1

granicach 5% FEV mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W

obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniuraz na dobę.

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV odpowiednio o 8,55% i -1,74%,

względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg podawano niezależnieod przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%.

Dystrybucja

Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie produktu leczniczego przez barierę krew-mózg.Ponadto, stężenie związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne.

Metabolizm

Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawekterapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne.

Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol,inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby

8/11

wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastujest minimalny.

Eliminacja:

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalaneniemal wyłącznie z żółcią.

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osóbdorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawkiklinicznej).

W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż pozastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano,że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt.

Po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg mc.(coodpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczasnaświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

9/11

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaMannitol Krospowidon

Żelaza tlenek czerwony (E172)HydroksypropylocelulozaDisodu edetynianAromat wiśniowyAspartam (E 951)Talk

Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/Aluminium.

28, 56 tabletek do rozgryzania i żucia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

14974

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.11.2008 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.08.2015

10/11