CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twardeRivaldo, 3 mg kapsułki, twardeRivaldo, 4,5 mg kapsułki, twardeRivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 3 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 4,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 6,0 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde

Żółta kapsułka z czerwonym nadrukiem „R 1.5” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.

Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde

Pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem „R 3.0” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.

Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde

Czerwona kapsułka z białym nadrukiem „R 4.5” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.

Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde

Czerwono-pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem "R 6.0" na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatycznąchorobą Parkinsona.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu

1

i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona.Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą możnarozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwe jest zapewnienie opieki osoby odpowiedzialnej za regularneprzyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta.

Dawkowanie

Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkęnależy połykać w całości.

Dawka początkowa:

1,5 mg dwa razy na dobę.

Ustalanie optymalnej dawki:

Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przezpacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę.Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe, gdypacjent dobrze toleruje obecnie stosowaną dawkę, i może być rozważane po co najmniejdwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.

Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masyciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanymz chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lubkilku dawek. Jeśli działania niepożądane się utrzymują, dawka dobowa powinna zostać czasowozmniejszona do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki lub należy przerwać leczenie.

Dawka podtrzymująca:

Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działaniaterapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczyw największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwarazy na dobę.

Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanieterapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy,szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystne złagodzenie objawów otępienia,leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy brak oznak działaniaterapeutycznego.

Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednaklepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem.Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi(patrz punkt 5.1).

Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwającychdłużej niż 6 miesięcy.

Wznowienie leczenia:

Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie,stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać siętak jak opisano powyżej.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby:

Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach,należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ upacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcejdziałań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi

2

zaburzeniami czynności wątroby, jednakże kapsułki z rywastygminą mogą być stosowane w tejpopulacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2)

Dzieci i młodzież

Brak odpowiedniego zastosowania rywastygminy u dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki.Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie leku stosując dawkę1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych(np. wymiotów).

Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepieniaplastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie niewskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwojualergicznego kontaktowego zapalenia skóry.

Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscuprzyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istniejąoznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki,pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów.W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowezapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagająleczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wynikutestu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni narywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmowaćrywastygminy w żadnej postaci.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki pacjentów z alergicznym zapaleniem skóry(rozsianym) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie).W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.

Ustalanie optymalnej dawki:

Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującymw chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentówz otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) były obserwowane krótko po zwiększeniu dawki.Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanierywastygminy (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty, biegunka są zależne od przyjmowanejdawki i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększaniadawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci zobjawami odwodnienia na skutek długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym

3

podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa.

U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorówcholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów.W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta.

W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy dostosować właściwądawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związanez pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniudawki lub po dużych dawkach rywastygminy.

Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpieniaczęstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca sięzachowanie ostrożności u pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade depointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałemmięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lubhipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, żewywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Rywastygminę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lubz zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy)(patrz punkt 4.8).

Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt leczniczynależy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a takżeu pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób.

Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmąoskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napadydrgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycjami do tychchorób.

Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia związanego z chorobąAlzheimera lub chorobą Parkinsona, innymi typami otępienia ani z innymi typami zaburzeń pamięci(np. ze związanym z wiekiem pogorszeniem się funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca sięstosowania produktu u tych pacjentów.

Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawypozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasileniechoroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstośćwystępowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach omawiane zdarzeniadoprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupierywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów podkątem tych działań niepożądanych.

Szczególne populacje pacjentów

U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcejdziałań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczącychstopniowego zwiększania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badańu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w wypadku stosowania produktuleczniczego Rivaldo w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe ich monitorowanie.U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych, a ryzykoprzerwania leczenia z powodu tych działań jest u nich większe.

4

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczającychmięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczuleniaogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należyrozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne.Ze względu na działanie farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować równocześniez innymi substancjami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanieantycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna).

Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszanepo zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy.Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związanez największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentówstosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podającrywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymibradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydynaparstnicy, pilokarpina).

Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes,leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi torsade de pointes, takimijak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy(sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd,cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidynai moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanuklinicznego (EKG).

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcjifarmakokinetycznych między rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną.Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę.W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny nie obserwowano działańniepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznychz innymi lekami, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przyudziale butyrylocholinoesterazy.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo,czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. Wbadaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenieczasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

U zwierząt rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygminaprzenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminęnie powinny karmić piersią.

Płodność

Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjneszczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

5

Choroba Alzheimera może stopniowo osłabiać zdolności kierowania pojazdami lub zaburzaćzdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność,głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencjirywastygmina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługęmaszyn. Dlatego, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą lekarz prowadzący powiniensystematycznie oceniać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeńmechanicznych.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądka i jelit, w tymnudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznychkobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie, jako działań niepożądanych, zaburzeńżołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji MedDRAukładów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodniez następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentówz otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Rivaldo.

Tabela 1*

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo rzadko Zakażenie dróg moczowychZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Brak łaknienia Często Zmniejszony apetyt Nieznane OdwodnienieZaburzenia psychiczne

Często Koszmary senneCzęsto PobudzenieCzęsto SplątanieCzęsto Lęk Niezbyt często BezsennośćNiezbyt często DepresjaBardzo rzadko Omamy

Nieznana Agresja, niepokój ruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Brak łaknienia Często Zmniejszony apetyt Nieznane OdwodnienieZaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Zawroty głowyCzęsto Bóle głowyCzęsto Senność Często Drżenie Niezbyt często Omdlenie Rzadko Drgawki

Bardzo rzadko Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u

pacjentów z chorobą Parkinsona) Zaburzenia serca

Rzadko Dławica piersiowa

6

Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)

Nieznana Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Bardzo często Biegunka

Często Bóle brzucha i dyspepsja

Rzadko Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyBardzo rzadko Krwawienie z przewodu pokarmowegoBardzo rzadko Zapalenie trzustki

Nieznana Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby Nieznana Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Nadmierne pocenie Rzadko Wysypka

Nieznana Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Często Uczucie zmęczenia, astenia Często Złe samopoczucie Niezbyt często Przypadkowy upadekBadania diagnostyczne

Często Zmniejszenia masy ciała

Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu rywastygminy w postaci plastra (systemutransdermalnego) następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt,nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka,pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana).

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane w czasie badań klinicznychprowadzonych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych produktemRivaldo.

Tabela 2

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Często

Zaburzenia psychiczne

Często

Często

Często

Często

Często

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Często

Często

Często

Często

Brak łaknienia

Odwodnienie

Bezsenność

Lęk

Niepokój

Omamy wzrokowe

Depresja

Agresja

Drżenie

Zawroty głowy

Senność

Ból głowy

Choroba Parkinsona (nasilenie)

7

Często Spowolnienie ruchowe Często Dyskineza Często Hipokineza Często Sztywność typu „koła zębatego” Niezbyt często DystoniaZaburzenia serca

Często Bradykardia Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Blok przedsionkowo-komorowy Nieznana Zespół chorego węzła zatokowegoZaburzenia naczyniowe

Często Nadciśnienie Niezbyt często NiedociśnienieZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Często Biegunka

Często Ból brzucha i niestrawność Często Nadmierne wydzielanie ślinyZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Zwiększona potliwość Nieznana Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Bardzo często Upadki

Często Zmęczenie i asteniaCzęsto Zaburzenia choduCzęsto Chód parkinsonowski

Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniemzwiązanym z chorobą Parkinsona leczonych produktem leczniczym z rywastygminą w postacisystemu transdermalnego: pobudzenie (często).

Tabela 3 przedstawia liczbę i odsetek pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniuklinicznym prowadzonym z zastosowaniem produktu leczniczego Rivaldo u pacjentów z otępieniemzwiązanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenianiepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.

Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które

mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u

chorych z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Wszyscy badani pacjenci

Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi

Drżenie

Upadek

Choroba Parkinsona (nasilenie)

Nadmierne wydzielane śliny

Dyskineza

Parkinsonizm

Hipokineza

Zaburzenia ruchu

Spowolnienie ruchowe

Dystonia

Zaburzenia chodu

Rywastygmina

n (%)

362 (100)

99 (27,3)

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

Placebo

n (%)

179 (100)

28 (15,6)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

0

1 (0,6)

1 (0,6)

0

0

3 (1,7)

1 (0,6)

0

8

Sztywność mięśni

Zaburzenia równowagi

Sztywność mięśniowo-kostna

Stężenie mięśni

Zaburzenia motoryczne

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

0

2 (1,1)

0

0

0

Bardzo rzadko lecytyna z soi może powodować reakcje alergiczne. Czerwony barwnik(lak aluminiowy czerwony, E 129) może powodować reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania

niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9.Przedawkowanie

Objawy

W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowychani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie uwszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach odprzedawkowania.

Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, któreobserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzeniatrawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli izwiększona ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub)stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się.

W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżeniepęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące powodować zgon.

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy,drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia.

Postępowanie

Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwająceokoło dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkachbezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeliprzedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie lekówprzeciwwymiotnych. W razie wystąpienia innych działań niepożądanych, należy zastosować leczenieobjawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca siępodanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedziklinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

9

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06DA03

Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianieprocesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne.Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesówpoznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.

Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleksza pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodychmężczyzn produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywnościacetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinachod chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera,hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowymbyło zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większychdawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowymu 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą było podobne do hamowaniaaktywności AChE.

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, zapomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia.Do narzędzi oceny należały: skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocenazdolności poznawczych, skala CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – ogólnaocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna,oraz skala PDS (Progressive Deterioration Scale) – dokonana przez opiekuna ocena sprawnościpacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się,udział w pracach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udziałw czynnościach związanych z finansami, itp.

U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24.

Wyniki dotyczące pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna reakcja na leczenie, zebranez dwóch (spośród trzech najważniejszych) wieloośrodkowych, 26­tygodniowych badań klinicznychz zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanieciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, przedstawiono w Tabeli 4, poniżej.Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako: poprawę o przynajmniej4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę o przynajmniej 10% w skaliPDS.

Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji naleczenie. W przypadku tej drugiej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa o 4 punkty lubwiększa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia w skali PDS.Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej według tej definicji upacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie od 6 do 12 mg wynosiła 9,3 mg. Należyzaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównaćwyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.

Tabela 4

Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę

(%)

10

Pacjenci, którzy zostali Pacjenci poddani ostatniej włączeni do badania obserwacji

Kryterium oceny odpowiedzi Rywastygmina Placebo Rywastygmina Placebo 6-12 mg 6-12 mg

N=473 N=472 N=379 N=444ADAS-Cog: poprawa o co 21*** 12 25*** 12najmniej 4 punkty

CIBIC-Plus: poprawa 29*** 18 32*** 19PDS: poprawa stanu 26*** 17 30*** 18klinicznego o co najmniej 10%

Poprawa o co najmniej 4 10* 6 12** 6punkty w skali ADAS-Cog, przy braku pogorszenia w skali

CIBIC-Plus i PDS

*p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanymplacebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie, wykazano skutecznośćrywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczącyw tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminyoceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach czasupodczas 6-miesięcznego leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog,służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’sDisease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabela 5

Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rywastygmina

ADCS-CGIC

Placebo

Populacja ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Średnie wartości wyjściowe

± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

Populacja ITT - LOCF

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=287)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

2,881

<0,0011

(n=154)

nd

3,8 ± 1,4

(n=289)

nd

4,3 ± 1,5

nd

0,0072

(n=158)

Średnie wartości wyjściowe

± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

3,541

<0,0011

nd

3,7 ± 1,4

nd

4,3 ± 1,5

nd

<0,0012

1ANCOVA z grupą terapii i krajem, jako czynnikami, oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog, jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono zapomocą testu van Elterena

11

ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrived DropOstu): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane;LOCF (ang. Last Observation Carried Forvard): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej

Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepszedziałanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniemzwiązanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentówz omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).

Tabela 6

Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

Pacjenci z omamami

wzrokowymi

Pacjenci bez omamów

wzrokowych

Populacja ITT +RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Średnie wartości wyjściowe

± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

4,271

0,0021

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

2,091

0,0151

Pacjenci z umiarkowanym

otępieniem (MMSE 10-17)

Pacjenci z łagodnym otępieniem

(MMSE 18-24)

Populacja ITT +RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Średnie wartości wyjściowe

± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

4,731

0,0021

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

2,141

0,0101

1ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrived Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększeniebiodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględnabiodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźniawchłanianie leku (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.

Dystrybucja

Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg,a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.

12

Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosiokoło 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanegometabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującąw stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).

Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznychz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2,CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętachwykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesiemetabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h popodaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki2,7 mg.

Wydalanie

W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jestgłówną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczemjest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanejdawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacjirywastygminy lub jej głównego metabolitu.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirensrywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących)po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osóbw podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera,w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowychochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminybyła ponad dwukrotnie większa.

Zaburzenia czynności nerek

U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartościCmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże, wartości Cmax i AUC niezmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazałytylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksycznościdotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwośćstosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieśćdo człowieka.

Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy,z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którymstosowano 104 razy większe narażenie na rywastygminę niż maksymalne, obserwowane klinicznie.Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit, NAP226-90 również niewykazywał działania genotoksycznego.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawektolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jejmetabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych

13

zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecaneju ludzi dawce 12 mg na dobę. U zwierząt uzyskano jednak dawkę ok. 6-krotnie większą,w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.

U zwierząt rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminępodawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działaniateratogennego rywastygminy. W badaniach po podaniu doustnym u samców i samic szczura nieobserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt aniw pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa.

W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przezrywastygminę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Skład kapsułki: Hypromeloza

Krzemionka koloidalna bezwodnaCeluloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian

Otoczka (Rivaldo, 1,5 mg): Żelatyna

Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Czerwony tusz:

Szelak; żelaza tlenek czerwony (E 172); lecytyna sojowa; Antifoam DC; tytanu dwutlenek (E 171);Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129); glikol propylenowy.

Otoczka (Rivaldo, 3 mg i 6 mg): Żelatyna

Sodu laurylosiarczan Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Czerwony tusz:

Szelak; żelaza tlenek czerwony (E 172); lecytyna sojowa; Antifoam DC; tytanu dwutlenek (E 171);Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129); glikol propylenowy.

Otoczka (Rivaldo, 4,5 mg):Żelatyna

Sodu laurylosiarczan Żelaza tlenek żółty (E 172)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Tytanu dwutlenek (E 171)Biały tusz:

Szelak, tytanu dwutlenek (E 171)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

14

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Każde opakowanie zawiera 28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 120 lub 250 kapsułek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6.Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17493174941749517496

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

16.11.2010 r.\ 15.10.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15