1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twardeRivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.

Każda kapsułka zawiera 3mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.

Każda kapsułka zawiera 4,5mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.

Każda kapsułka zawiera 6 mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z żółtego korpusu z czerwonym napisem „RG 15” i żółtego

wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.

Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z pomarańczowego korpusu z czerwonym napisem „RG 30”i pomarańczowego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.

Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z czerwonawo-brązowego korpusu z czerwonym napisem „RG45” i czerwonawo-brązowego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.

Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z pomarańczowego korpusu z białym napisem „RG 60”i czerwonawo-brązowego wieczka z białym napisem „G”. Zawiera biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniui leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy zapewniona jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu przez pacjenta.

Dawkowanie

Dawka początkowa

3/55

1,5 mg dwa razy na dobę.

Ustalanie optymalnej dawki

Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można ją zwiększyć do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę jest możliwe w przypadku dobrejtolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresieleczenia poprzednią dawką.

Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lubnasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W razie utrzymywania się działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dobową do poprzedniej dobrze tolerowanej dawki lub przerwać leczenie.

Dawka podtrzymująca

Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działaniaterapeutycznego pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.

Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana dotycząca złagodzenia objawów otępienia, leczenie należy przerwać.

Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego.

Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie rywastygminą. Jednak lepsze wynikileczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).

Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających dłużejniż 6 miesięcy.

Wznowienie leczenia

Jeżeli przerwano podawanie produktu na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednakże ze względu na zwiększenie ekspozycji w tej grupie pacjentów, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności do indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej zależnych od dawkidziałań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednakże produkt leczniczyRivastigmine Mylan w postaci kapsułek może być stosowany u tej grupy pacjentów, pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ma wskazań do stosowania rywastygminy u dzieci w leczeniu choroby Alzheimera.

Sposób podania

Rywastygminę należy podawać 2 razy na dobę z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości.

4.3 Przeciwskazania

4/55

Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów:

− z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną

w punkcie 6.1 lub inne karbaminiany,

− u których wystąpiły wcześniej reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie produktu stosując dawkę 1,5 mg dwarazy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).

Reakcje skórne w miejscu podania mogą wystąpić przy stosowaniu rywastygminy w postaci systemów transdermalnych i ich nasilenie jest zwykle łagodne lub umiarkowane. Reakcje te same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak korzystanie z rywastygminy w postaci systemów transdermalnych może doprowadzić do alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.

Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry należy podejrzewać jeśli odczyny w miejscu podania rozszerzyły się poza obszar skóry zajmowany przez plaster (system transdermalny), jeżeli istnieją dowody bardziejintensywnej reakcji miejscowej (np. zwiększenie rumienia, obrzęk, grudki, pęcherzyki), i jeśli objawy nie ulegają poprawie w ciągu 48 godzin po usunięciu plastra. W tych przypadkach należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.3).

U pacjentów, u których reakcje w miejscu podania wskazują na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry wywołane stosowaniem rywastygminy w postaci plastra i którzy nadal wymagają leczenia rywastygminą, terapia powinna być zmieniona na rywastygminę w postaci doustnej dopiero po ujemnych wynikach testówalergicznych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Jest możliwe, że niektórzy pacjenci, którzy uczulili się na rywastygminę przez kontakt z plastrami z rywastygminą, nie będą mogli stosować jej w żadnej postaci.

Po wprowadzeniu rywastygminy do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki (rozsianego) zapalenia skóry podczas stosowania rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie lub przezskórnie), W takichprzypadkach należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.3).

Należy odpowiednio przeszkolić w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.

Ustalanie optymalnej dawki: działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentówz otępieniem typu alzheimerowskiego oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) obserwowano krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka są zależne od dawki i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Jeżeli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, wynikające z długotrwałych wymiotów lub biegunki, pacjentowi należy podać dożylnie płyny i zmniejszyć dawkę lub przerwać podawania leku. Odwodnienie może mieć poważne następstwa.

U pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Stosowanie inhibitorówcholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane z utratą masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta.

W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy dostosować właściwą dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po dużychdawkach rywastygminy.

5/55

Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego,bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes (patrz punkty4.5 i 4.8).

Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub

z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt

4.8).

Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentówz predyspozycjami do tych chorób.

Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lubobturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.

Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np.związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca się stosowania rywastygminy w tych grupach pacjentów.

Podobnie, jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasilenie choroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach omawiane zdarzenia doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupierywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych.

Szczególne populacje

U pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działańniepożądanych (patrz punkt 4.2 i 5.2). U tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność przy dostosowywaniu dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak rywastygmina może być stosowana u tych pacjentów, ale wymaga ścisłego monitorowania.

U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych i w związku z tymmogą być bardziej skłonni do zaprzestania terapii.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Zaleca się ostrożność przy wyborze środków znieczulających. W razie potrzeby można rozważyć dostosowaniedawkowania lub tymczasowe przerwanie leczenia.

Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działanie addycyjne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi lekami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (np. oksbutyniny, tolterodyny).

Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (co może prowadzić do omdleń) obserwowano w przypadku łącznego stosowania różnych beta-adrenolityków (w tym atenololu) oraz rywastygminy. Uważa się, że beta-

6/55

blokery działające na układ sercowo-naczyniowy powodują najwieksze ryzyko, ale obserwowano zgłoszeniau pacjentów przyjmujących inne beta-adrenolityki. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rywastygminy z beta-blokerami, a także innymi substancjami wywołującymi bradykardię (np leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina).

Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka występowania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, dlatego stosowanie rywastygminy jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, takimi jak środki przeciwpsychotyczne np. niektóre fenotiazyny (chlorpromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cyzapryd, citalopram, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności, a monitorowaniekliniczne (EKG) może być również konieczne.

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną.Podawanie rywastygminy nie wpływa na wydłużenie czasu protrombinowego przez warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodzenia w mięśniu sercowym.

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

U zwierząt w ciąży rywastygmina i/lub jej metabolity przenikają przez łożysko. brak danych czy ma to miejsce u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży.W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

U zwierząt, rywastygmina jest wydzielana do mleka. Nie wiadomo, czy rywastygmina jest wydzielana domleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.

Płodność

Nie zaobserwowano działań niepożądanych rywastygminy mających wpływ na płodność ani zdolności rozrodcze u szczurów (patrz punkt 5.1). Wpływ rywastygminy na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Choroba Alzheimera może powodować stopniowe pogarszanie się zdolności kierowania pojazdami lubzaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobietybyły bardziej podatne od mężczyzn na wystąpienie zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz utratę masy ciała.

7/55

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układówi narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, zostały zebrane u pacjentówz otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo rzadko Zakażenia układu moczowegoZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często JadłowstrętCzęsto Zmniejszenie apetytu Nieznana Odwodnienie

Zaburzenia psychiczne

Często Koszmary senne Często Pobudzenie Często Dezorientacja Często Lęk

8/55

Niezbyt często BezsennośćNiezbyt często Depresja Bardzo rzadko Omamy

Nieznana Agresja, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Zawroty głowyCzęsto Bóle głowy

Często Senność Często Drżenie Niezbyt często Omdlenie Rzadko Drgawki

Bardzo rzadko Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z

chorobą Parkinsona) Zaburzenia serca

Rzadko Dławica piersiowa (dusznica bolesna)Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo- komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)

Nieznana Zespół chorego węzła zatokowego

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko Nadciśnienie tętniczeZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Bardzo często Biegunka

Często Bóle brzucha i niestrawnośćRzadko Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyBardzo rzadko Krwawienie z przewodu pokarmowegoBardzo rzadko Zapalenie trzustki

Nieznana Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Niezbyt często Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątrobyNieznana Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Nadmierna potliwość Rzadko Wysypki

Nieznana Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Uczucie zmęczenia i osłabieniaCzęsto Złe samopoczucieNiezbyt często Upadki

Badania diagnostyczne

Często Zmniejszenie masy ciała

Dodatkowe objawy niepożądane opisywane podczas stosowania rywastygminy w postaci systemu transdermalnego: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstośćnieznana).

W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane opisywane podczas badań klinicznych u pacjentówz otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w kapsułkach.

Tabela 2

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Zmniejszony apetyt

9/55

Często Odwodnienie Zaburzenia psychiczne

Często BezsennośćCzęsto Lęk

Często Niepokój ruchowy Często Halucynacje, omamy wzrokoweCzęsto Depresja Nieznana Agresja Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Drżenie

Często Zawroty głowy Często Senność Często Bóle głowy Często Pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona Często Spowolnienie ruchowe Często Dyskineza Często Hipokineza Często Objaw „koła zębatego”Niezbyt często Dystonia Zaburzenia serca

Często BradykardiaNiezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Blok przedsionkowo-komorowy Nieznana Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe

Często Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedociśnienie tętniczeZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Często BiegunkaCzęsto Bóle brzucha i niestrawność Często Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Zwiększona potliwośćNieznana Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Upadki

Często Zmęczenie i osłabienie Często Nieprawidłowy chódCzęsto Chód parkinsonowski

Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano w badaniu z udziałem pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego: pobudzenie(często).

W Tabeli 3. zestawiono liczbę i odsetek pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona zezdefiniowanymi wcześniej zdarzeniami niepożądanymi mogącymi oznaczać nasilenie objawów parkinsonowskich uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym ze stosowaniem rywastygminy.

Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą

oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u chorych z

otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Rywastygmina

n (%)

Placebo

n (%)

10/55

Wszyscy badani pacjenci

Wszyscy pacjenci z wcześniej zdefiniowanym zdarzeniem

niepożądanym

Drżenie

Upadek

Choroba Parkinsona (nasilenie)

Nadmierne wydzielanie śliny

Dyskineza

Parkinsonizm

Hipokineza

Zaburzenia ruchu

Spowolnienie ruchowe

Dystonia

Zaburzenia chodu

Sztywność mięśniowa

Zaburzenia równowagi

Sztywność mięśniowo-kostna

Dreszcze

Zaburzenia motoryczne

362(100)

99 (27,3)

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

8 (2,2

1 (0,3)

9 (2,5)

3(0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

1 (0,3)

179 (100)

28 (15,6)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,10

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W większości przypadków nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych ani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po upływie 24 godzin po przedawkowaniu.

Przy łagodnych zatruciach obserwowano toksyczność cholinergiczną z objawami muskarynowymi, takimijak zwężenie źrenic, uderzenia gorąca, zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększenie ilości wydzieliny oskrzelowej, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i/lub kału, łzawienie, niedociśnienie tętnicze i nadmierne wydzielanie śliny.

W cięższych przypadkach mogą rozwinąć się objawy wpływu na receptory nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe, drgawki i zatrzymanie oddechu z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, dodatkowo obserwowano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólugłowy, senności, splątania, nadciśnienia tętniczego, omamów i złego samopoczucia.

Postępowanie

Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające okołodziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu

11/55

towarzyszą silne nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W wypadkuwystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

W wypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03.

Mechanizm działania

Rywastygmina jest inhibitorem acetylo-i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniemzwiązanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.

Działanie farmakodynamiczne

Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych, młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności

acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięciamaksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (największa badana dawka). Zahamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do zahamowania aktywności AChE.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne narzędzia oceny, za pomocą których oceniano wyniki w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Zastosowano: skalę ADAS-Cog (ang. Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive subscale – oceniającą zdolności poznawcze), skalę CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of Change- Plus – będącą ogólną całościową oceną pacjenta dokonaną przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skalę PDS (ang. Progressive Deterioration Scalae – dokonywaną przez opiekuna oceną sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).

U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24.

Wyniki uzyskane u pacjentów z klinicznie istotną odpowiedzią, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek,u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano z założenia jako: co najmniej czteropunktową poprawę w skaliADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.

Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na

leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu co najmniej

12/55

czteropunktowa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 6-12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wynikówuzyskanych po zastosowaniu różnych produktów.

Tabela 4

Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%)

Pacjenci włączeni do badania Pacjenci poddani ostatniej obserwacji

Kryterium oceny odpowiedzi Rywastygmina Placebo Rywastygmina Placebo 6-12mg 6-12mg

N=473 N=472 N=379 N=444ADAS-cog: poprawa stanu 21*** 12 25*** 12klinicznego co najmniej o 4 punkty

CIBIC-Plus: poprawa stanu 29*** 18 32*** 19klinicznego

PDS: poprawa stanu klinicznego co 26*** 17 30*** 18najmniej o 10%

Poprawa stanu klinicznego co 10* 6 12** 6najmniej o 4 punkty w skali ADAS- Cog przy braku pogorszenia w skali

CIBIC-Plus i PDS

• p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebooraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie, wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6-miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiano w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change).

Tabela 5

Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rywastygmina

ADCS-CGIC

Placebo

Populacja ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Średnie wartości wyjściowe +

Średnia zmiana w 24 tygodniu

+SD

23,8 + 10,2

2,1 + 8,2

24,3 + 10,5

-0,7 + 7,5

n/a

3,8 + 1,4

n/a

4,3 + 1,5

Różnica po uwzględnieniu 2,881 n/a różnic między grupami <0,0011 0,0072 Wartość p w porównaniu z

placebo

Populacja ITT –LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Średnie wartości wyjściowe

+SD

24,0 + 10,3

2,5 + 8,4

24,5 + 10,6

-0,8 + 7,5

n/a

3,7 + 1,4

n/a

4,3 + 1,5

13/55

Średnia zmiana w 24 tygodniu +SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

3,541

<0,0011

1 Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi ADAS-Cog jakowspółzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatniaobserwacja przeniesiona dalej.

Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).

Tabela 6

Otępienie związane z chorobą

Parkinsona

ADAS-Cog

Placebo

rywastygmina

Pacjenci z omamami

ADAS-Cog ADAS-

rywastygmina Cog

Placebo

Pacjenci bez omamów

wzrokowymi wzrokowych

Populacja ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Średnie wartości wyjściowe + SD 25.4 ± 9.9 27.4 ± 10.4 23.1 ± 22.5 ± 10.1

Średnia zmiana po 24 tygodniach + SD

1.0 ± 9.2

-2.1 ± 8.3

10.4

2.6 ±

7.6

0.1 ± 6.9

Różnica po uwzględnieniu różnic

między grupami

Wartość p w porównaniu z placebo

4.271

0.0021

2.091

0.0151

Pacjenci z umiarkowanym Pacjenci z łagodnym

otępieniem (MMSE 10-17) otępieniem (MMSE 18-24)

Populacja ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Średnie wartości wyjściowe + SD 32.6 ± 10.4 33.7 ± 10.3 20.6 ± 20.7 ± 7.9

Średnia zmiana po 24 tygodniach + SD

2.6 ± 9.4

-1.8 ± 7.2

7.9

1.9 ± 7.7

-0.2 ± 7.5

Różnica po uwzględnieniu różnic

między grupami

Wartość p w porównaniu z placebo

4.731

0.0021

2.141

0.0101

1 Na podstawieanalizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi ADAS-Cog jakowspółzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli

14/55

badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań z użyciem rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego orazw leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy z jej enzymem docelowym, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 razy większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępności po dawce 3 mg wynosi około 36%+13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie produktu (tmax) o 90

min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.

Dystrybucja

Rywastygmina wiąże się z białkami osocza w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg,a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,71/kg.

Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).

Na podstawie wyników badań in vitro, nie są spodziewane interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy następujących cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Na podstawie badań in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 1/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejszył się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.

Eliminacja

W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczem w ciągu 24 godzin jest szybkie i prawie całkowite (>90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.

Analiza farmakokinetyki w populacji wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens stosowanejdoustnej rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 75 palaczy i 549 osób niepalących) po podaniu doustnym rywastygminy w postaci kapsułek do maksymalnie 12 mg/dobę.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.

Zaburzenie czynności nerek

U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże wartości Cmax i AUC nie zmieniały się

15/55

u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nieuzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.

Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosonalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 104 razy większenarażenie na produkt niż maksymalne narażenie klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Również głowny metabolit NAP226-90, nie wykazywał działania genotoksycznego.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg nadobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.

U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennegorywastygminy. W badaniach przy zastosowaniu doustnym z udziałem samców i samic szczurów, nie obserwowano niepożądanego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności rozrodcze obu generacji, zarówno rodziców jak i ich potomstwa.

W badaniu na królikach zaobserwowano możliwość łagodnego podrażnienia oczu i śluzówek.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Celuloza mikrokrystalicznaHypromeloza Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka kapsułki

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172) – wyłącznie kapsułki 3 mg, 4,5 mg, 6 mg Tytanu dwutlenek (E171)

Żelatyna

Tusz do nadruku (czerwony) – wyłącznie kapsułki 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg

Żelaza tlenek czerwony (E172) Szelak

Glikol propylenowy (E1520)Amoniak Wodorotlenek potasu

Tusz do nadruku (biały) – wyłącznie kapsułki 6 mg

Szelak

Tytanu dwutlenek (E171) Glikol propylenowy (E1520)

16/55

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z PVC/PVDC/Aluminium i butelki HDPE z nakrętką z polipropylenu w tekturowym pudełku po 10,

28, 30, 56, 60, 90, 112, 250, 500 kapsułek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Mylan S.A.S.117 Allée des Parcs69800 Saint-PriestFrancja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde: 17513 Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde: 17514 Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twarde: 17515 Rivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde: 17516

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA

PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16/11/2010 Data przedłużenia pozwolenia: 14/05/2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01/2016

17/55