CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simorion, 10 mg, tabletki powlekaneSimorion, 20 mg, tabletki powlekaneSimorion, 40 mg, tabletki powlekaneSimorion, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tabletka 10 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 69,97 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Tabletka 20 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 139,94 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Tabletka 40 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 279,88 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Tabletka 80 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 559,76 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Tabletka 10 mg:

Jasnoczerwonawa, okrągła, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i „01” na drugiej stronie.

Tabletka 20 mg:

Jasnoczerwonawa, okrągła, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i „02” na drugiej stronie.

Tabletka 40 mg:

Różowa, okrągła, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i „03” na drugiej stronie.

Tabletka 80 mg:

Różowa, w kształcie kapsułki, dwuwypukła, powlekana tabletka z napisem „A” na jednej stronie i„04” na drugiej stronie.

1 (19)

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedyreakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masyciała) jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczeniaobniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentówz jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniemcholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzykalub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie dla symwastatyny wynosi 5 - 80 mg na dobę podawane doustnie jako dawkapojedyncza, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dostosowanie dawkowania należy przeprowadzaćw odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Maksymalna dawka wynosi 80 mg na dobę podawanew dawce pojedynczej, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u którychnie nastąpiła poprawa podczas stosowania mniejszych dawek i kiedy oczekuje się, że korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuowaćpodczas leczenia symwastatyną. Zwykła początkowa dawka wynosi 10-20 mg na dobę, podawanejako dawka pojedyncza, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżeniecholesterolu LDL (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanejwieczorem. Jeśli jest to konieczne, dostosowanie dawkowania należy przeprowadzić w sposóbopisany powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka symwastatyny wynosi40 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należy stosować jako lek uzupełniającyinne leczenie zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jestniedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej serca (z hiperlipidemią lub bez) zazwyczajstosuje się 20 - 40 mg symwastatyny na dobę podawane w pojedynczej dawce, wieczorem. Leczeniemoże być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli jest tokonieczne, dostosowanie dawkowania należy przeprowadzić w sposób opisany powyżej.

2 (19)

Leczenie skojarzone

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.Symwastatynę należy przyjmować nie mniej niż na 2 godziny przed lub nie mniej niż na 4 godziny poprzyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne fibraty z wyjątkiem gemfibrozylu(patrz punkt 4.3) oraz fenofibratu dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę.U pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil jednocześniez symwastatyną, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i

4.5).

Dawkowanie w niewydolności nerek

Zazwyczaj u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy dokładnierozważyć stosowanie symwastatyny w dawce dobowej większej niż 10 mg i w razie koniecznościostrożnie rozpocząć jej podawanie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju wg. skali Tannera lub powyżej i dziewczętaco najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przyjmowanawieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietęobniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, maksymalnazalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanymcelem terapii według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkęnależy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na symwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne przyjmowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (środków zwiększających AUC co najmniej około pięciokrotnie, np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, inhibitorów proteazy HIV (np. nelfinawiru), boceprewiru, telaprewiru, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu) (patrz punkt 4.4 i 4.5) Jednoczesne przyjmowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

3 (19)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię,objawiającą się bólem, wrażliwością lub osłabieniem mięśni i zwiększeniem aktywności kinazykreatynowej (CK) ponad dziesięć razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową.Miopatia czasami przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerekspowodowanej mioglobinurią, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzykomiopatii jest zwiększone przy wysokiej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpieniamiopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki. W bazie danych badań klinicznych, w których 41 413pacjentów leczono symwastatyną, spośród których 24 747 pacjentów (około 60%) uczestniczyło wbadaniach ze średnim czasem obserwacji przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatiiwynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach odpowiednio 20, 40, 80 mg na dobę. W tychbadaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali niektórych leków powodującychinterakcje.

W próbach klinicznych przeprowadzanych u pacjentów po przebytym zawale serca leczonychsymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 lat) incydenty miopatii opisano u1,0% badanych w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 20 mgna dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w ciągu pierwszego roku leczenia. Ryzykowystąpienia miopatii wynosiło około 0,1% w każdym kolejnym roku terapii (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg jest większew porównaniu z innymi statynami o zbliżonej skuteczności redukcji stężenia LDL-C. Dlatego teżdawka 80 mg symwastatyny powinna być zalecana jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemiąoraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu krążenia, u których nie osiągnięto celówterapeutycznych przy użyciu niższych dawek oraz wtedy, kiedy oczekiwane korzyści przeważają nadpotencjalnym ryzykiem. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, u którychkonieczne jest podanie środka powodującego wystąpienie interakcji, należy podawać niższe dawkisymwastatyny lub zastosować inną statynę o mniejszym potencjale wywoływania interakcji pomiędzylekami (patrz Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii spowodowanej przezinterakcje produktów leczniczych oraz punkt 4.2, 4.3 i 4.5).

Zahamowanie czynności białek transportowych

Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenieogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii irabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działanialeków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielamigenotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego mniej aktywnebiałko OATP1B1, występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększoneryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem symwastatynyw dużej dawce (80 mg), określone bez przeprowadzenia testów genetycznych, wynosi około 1%.Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC),którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiastw przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściejwystępującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, przedzastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny, należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecnośćallelu C jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać stosowania wysokich daweku nosicieli genotypu CC. Jednak brak obecności tego genu w badaniu genotypu nadal nie wykluczamożliwości wystąpienia miopatii.

4 (19)

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Kinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub gdy istnieje innaprawdopodobna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudnościw interpretacji oznaczanej wartości. Jeśli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicywartości uznanej za prawidłową (>5 x górna granica uznana za prawidłową), pomiar należypowtórzyć po 5 do 7 dniach dla potwierdzenia wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub którzy są w trakciezwiększania dawki symwastatyny należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatiii konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabieniamięśni.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpieniarabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej aktywności CK należy oznaczyćaktywność CK przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach: osoby w podeszłym wieku (> 65 lat),

 pacjenci płci żeńskiej,

 zaburzenia czynności nerek,

 niekontrolowana niedoczynność tarczycy,

 indywidualne lub rodzinne dziedziczne zaburzenia ze strony układu mięśniowego stwierdzone

podczas wywiadu,

 toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie stwierdzone podczas wywiadu, uzależnienie od alkoholu.

W takich przypadkach należy wziąć pod uwagę ocenę stosunku ryzyka terapii do możliwych korzyścioraz zaleca się nadzór kliniczny pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśnispowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym lekiem z tych grup należyrozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli aktywność CK jest znaczniepodwyższona (> 5 razy przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe).

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia statynami wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyćaktywność CK. Jeśli aktywność ta jest znacznie zwiększona (> 5-krotna górna granica wartościuznanych za prawidłowe) przy braku męczącego wysiłku u pacjenta, leczenie należy przerwać.Przerwanie leczenia należy rozważyć, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codziennydyskomfort, nawet gdy aktywność CK jest < 5-krotna górna granica wartości uznanych zaprawidłowe. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należyprzerwać.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrosing myopathy – IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami.IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni bliższych i zwiększeniem stężenia kinazykreatynowej w surowicy, które utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statynami.

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczeniastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną z zastosowaniem najmniejszej dawki i pod ścisłąkontrolą.

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg na dobę obserwowano wyższy odsetekwystępowania miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe badanie poziomu CK, ponieważ możeokazać się ono przydatne w rozpoznawaniu subklinicznej postaci miopatii. Jednakże nie ma pewności,czy monitorowanie zapobiegnie występowaniu miopatii.

5 (19)

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiemchirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych chorób wymagających leczeniainternistycznego lub chirurgicznego.

Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii spowodowanej przez interakcje

produktów leczniczych (patrz również punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie w przypadku skojarzonego leczeniasymwastatyną i silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol,worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir),boceprewir, telaprewir, nefazodon, a także gemfibrozylem, danazolem i cyklosporyną. Stosowanietych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.2 i 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowaniainnych fibratów lub w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lubwerapamilu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkt 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tymrabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami(patrz punkt 4.5).

Zatem, odnośnie inhibitorów CYP 3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatynyz itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np.nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną inefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (środkizwiększające AUC co najmniej około pięciokrotnie) jest konieczne, należy w tym czasie przerwaćleczenie symwastatyną (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożnośćpodczas stosowania symwastatyny z pewnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 o słabszymdziałaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikaćjednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zewzględu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmującychsymwastatynę z innymi fibratami, za wyjątkiem fenofibratu, dawka symwastatyny nie powinnaprzekraczać 10 mg na dobę (patrz punkt 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność przepisującjednocześnie fenofibrat z symwastatyną ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapiimoże spowodować miopatię.

Symwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym. Istnieją doniesieniao przypadkach rabdomiolizy (w tym o kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takiepołączenie (patrz punkt 4.5). U pacjentów, którzy wymagają ogólnoustrojowego podania kwasufusydowego, leczenie statynami powinno zostać przerwane w czasie stosowania kwasu fusydowego.Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpiąjakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość. Terapia statynami może zostać rozpoczętaponownie po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowychokolicznościach, kiedy konieczne jest długotrwałe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniuciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego powinno byćrozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku i prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę i amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4 jednocześnieze symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach, może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii.Podczas jednoczesnego podawania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (środki,które zwiększają AUC około dwukrotnie do pięciokrotnie), może być konieczna modyfikacja dawkisymwastatyny. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu)maksymalna zalecana dawka symwastatyny wynosi 20 mg (patrz punkt 4.2).

6 (19)

Rzadkie przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawanieminhibitorów reduktazy HMG Co-A i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce modyfikującej stężenielipidów (tj. 1 g na dobę); każdy z tych leków może wywoływać miopatię gdy jest podawanyw monoterapii.

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawcemodyfikującej stężenie lipidów (1 g na dobę) lub z produktami leczniczymi zawierającymi niacynępowinni uważnie ocenić korzyści oraz ryzyko takiej terapii oraz powinni uważnie monitorować stanpacjentów zwracając uwagę na objawy takie jak bóle mięśni, ich tkliwość lub osłabienie (szczególniew czasie pierwszych miesięcy terapii oraz po zwiększeniu dawki któregokolwiek z powyższychleków).

W okresowej analizie trwającego aktualnie badania klinicznego niezależny komitet monitorującybezpieczeństwo zidentyfikował wyższe niż zakładane ryzyko miopatii u pacjentów pochodzeniachińskiego przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub wyższej jednocześnie z kwasemnikotynowym/laropiprantem w dawce 2000 mg/40 mg. Dlatego szczególną uwagą należy objąćpacjentów pochodzenia chińskiego, którzy przyjmują symwastatynę (zwłaszcza w dawkach 40 mg nadobę i wyższych) w skojarzeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenielipidów (1 g na dobę) lub innymi produktami leczniczymi zawierającymi niacynę. Ponieważ ryzykomiopatii podczas przyjmowania statyn jest zależne od dawki, nie zaleca się podawania takimpacjentom symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawcemodyfikującej stężenie lipidów (1 g na dobę) lub innymi środkami zawierającymi niacynę. Niewiadomo, czy podwyższone ryzyko wystąpienia miopatii podczas stosowania symwastatynyjednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (1 g nadobę) lub innymi produktami leczniczymi zawierającymi niacynę dotyczy również innych pacjentówras azjatyckich.

Działanie na wątrobę

W badaniach klinicznych wystąpiło utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz (ponad3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe) w surowicy kilku dorosłychpacjentów otrzymujących symwastatynę. Po odstawieniu symwastatyny aktywność aminotransferazzwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u którychwymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przedzmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np.co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u którychwystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. U tych pacjentów należyniezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalszezwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnejgranicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić. Należy pamiętać, że ALT możepochodzić z mięśni; dlatego też wzrost stężenia ALT oraz CK może wskazywać na miopatię (patrzMiopatia/rabdomioliza).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu pojawiały się rzadkie doniesienia o przypadkach prowadząceji nieprowadzącej do zgonu niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tymsymwastatynę. Jeśli w trakcie leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątrobyz objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię.Jeżeli nie można ustalić etiologii tych zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.

Ten produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.

Podobnie, jak w przypadku innych preparatów zmniejszających stężenie lipidów, po rozpoczęciuleczenia symwastatyną miało miejsce umiarkowane (mniej niż 3-krotnie przekraczające górną granicęwartości uznanych za prawidłowe) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te

7 (19)

pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były często przemijające, bezobjawowe i przerwanie leczenia nie było wymagane.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi iu niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej.

Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju choróbnaczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentówz grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l,BMI>30kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddaćkontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłoszono sporadyczne przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowanianiektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Początkowe objawymogą obejmować duszności, kaszel bez odkrztuszania i ogólne pogorszenie stanu zdrowia(zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła sięśródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

Badania skuteczności i bezpieczeństwa oceniano w grupie pacjentów w wieku 10-17 latz heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałemchłopców w drugiej fazie rozwoju lub powyżej wg. skali Tannera i dziewcząt co najmniej rok od czasuwystąpienia pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatynąoraz tych leczonych placebo był na ogół podobny. Nie przeprowadzano badań z zastosowaniemdawki większej niż 40 mg w tej populacji. W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu niestwierdzono zauważalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców idziewcząt oraz na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkt 4.2, 4.8. i 5.1). Powinno sięudzielić porady w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży nastolatkom w trakcie leczeniasymwastatyną (patrz punkt 4.3 i 4.6). Nie prowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa w okresieleczenia dłuższym niż 48 tygodni u pacjentów poniżej 18 lat, stąd długotrwały wpływ na dojrzewaniefizyczne, psychiczne i płciowe nie jest znany. Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowaniasymwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem dojrzewania oraz u dziewczynekprzed pierwszą miesiączką.

Substancja pomocnicza

Tabletki Simorion zawierają laktozę jednowodną (około 70 mg w tabletce 10 mg, około 140 mg wtabletce 20 mg, około 280 mg w tabletce 40 mg, około 560 mg w tabletce 80 mg). Pacjenci z rzadkimizaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lubzespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenie lipidów, które stosowane w monoterapii mogą

spowodować wystąpienie miopatii

Ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniasymwastatyny z fibratami. Dodatkowo występuje interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem,prowadząca do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu (patrz poniżej Interakcjefarmakokinetyczne i punkty 4.3 i 4.4). Brak jest dowodów że ryzyko wystąpienia miopatii podczasjednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko dla każdego

8 (19)

z preparatów stosowanych w monoterapii. Brak jest odpowiednich danych z zakresu bezpieczeństwastosowania i farmakokinetyki dotyczących innych fibratów. Obserwowano rzadkie przypadkimiopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasnikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia dotyczące przepisywania preparatów wchodzących w interakcje są streszczone w poniższej tabeli (dodatkowe szczegóły są przedstawione w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii/rabdomiolizy:

Preparaty wchodzące w interakcje Zalecenia dotyczące przepisywania

Silne inhibitory CYP 3A4:

Itrakonazol Ketokonazol

Pozakonazol Przeciwwskazane z symwastatyną Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu)

Nie przekraczać 10 mg symwastatyny na dobę Amiodaron Nie przekraczać 20 mg symwastatyny na dobę Amlodypina Diltiazem Werapamil

Sok grejpfrutowy Unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę

Interakcje z udziałem inhibitorów CYP 3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P 450 3A4zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu w trakcie leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol,ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitoryproteazy HIV (np. nelfinawir) i nefazodon. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu powodowało ponad10-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny (aktywny metabolit - beta-hydroksykwas).Telitromycyna powodowała 11-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny.

Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazyHIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, gemfibrozylem,cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitoramiCYP3A4 (środki zwiększające AUC co najmniej około pięciokrotnie) jest konieczne, należy podczastego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Należy

9 (19)

ostrożnie stosować symwastatynę jednocześnie z pewnymi innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatynyz cyklosporyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Chociaż mechanizm tej interakcji nie jest w pełni zrozumiany,cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasusymwastatyny przypuszczalnie następuje częściowo na skutek hamowania CYP3A4.

Danazol

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowaniadanazolu z symwastatyną. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatynyz danazolem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowaniaszlaku glukuronidacji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z gemfibrozylem (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć podczas jednoczesnego ogólnoustrojowegostosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne stosowanie może spowodować wzroststężeń obu leków w osoczu. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamicznej, farmakokinetycznej lubobu) nie został jeszcze poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym o kilkuzakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie połączenie. Jeśli terapia kwasemfusydowym jest konieczna, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4).

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowaniaamiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym miopatię zgłoszono u 6%pacjentów otrzymujących 80 mg symwastatyny i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmującychjednocześnie amiodaron dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego

 Werapamil

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego podawania werapamilu zsymwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznychjednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji nakwas symwastatyny, przypuszczalnie po części na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też,u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil dawka symwastatyny nie powinnaprzekraczać 20 mg na dobę.

 Diltiazem

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego podawania diltiazemu z

symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne

podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny,

przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, u pacjentów przyjmujących

jednocześnie diltiazem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

 Amlodypina

10 (19)

U pacjentów leczonych jednocześnie amlodypiną i symwastatyną w dawce 80 mg na dobę

występuje podwyższone ryzyko miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne

podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny.

Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekroczyć 20 mg na dobę u pacjentów

leczonych jednocześnie amlodypiną.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu

U pacjentów przyjmujących inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4 jednocześnieze symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach, może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii(patrz punkt 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniemsymwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce modyfikującej stężenie lipidów ( 1 g nadobę). W badaniu farmakokinetycznym łączne podanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowegoo przedłużonym uwalnianiu i 20 mg symwastatyny powodowało niewielkie zwiększenie wartościAUC (pola pod krzywą) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax (stężenia maksymalnego)kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne picie dużych ilości soku grejpfrutowego(powyżej 1 litra dziennie) i przyjmowanie symwastatyny powodowało 7-krotne zwiększenieekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i przyjęciesymwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy więcunikać picia soku grejpfrutowego w czasie leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

Zgłaszano wystąpienie miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym podawaniu kolchicyny isymwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się uważne obserwowanie takichpacjentów przyjmujących jednoczesne kolchicyne i symwastatynę.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem cytochromu CYP 3A4, u pacjentów długotrwaleleczonych ryfampicyną (np. leczonych na gruźlicę) działanie symwastatyny może zostać zniesione.U tych pacjentów należy monitorować poziom cholesterolu w osoczu. W celu zagwarantowaniasatysfakcjonującego obniżenia poziomu lipidów dawka symwastatyny może być odpowiedniokorygowana. W badanich farmakokinetyki u zdrowych ochotników pole powierzchni pod krzywązależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93% przyjednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego symwastatyna nie powinnawpływać na stężenia w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne środki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugieu pacjentów z hipercholesterolemią symwastatyna w dawce 20 mg - 40 mg na dobę umiarkowanienasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy,podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR - International Normalized Ratio)zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiedniou zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższeniawartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czasprotrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną oraz odpowiednio częstow początkowym okresie leczenia, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasieprotrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go monitorowaćw odstępach czasu zwykle zalecanych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe będące

11 (19)

pochodnymi kumaryny. Tę samą procedurę należy powtórzyć, jeśli dawka symwastatyny zostałazmieniona lub lek został odstawiony.

U pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych, przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych u kobiet w ciąży. Istnieją rzadkie doniesienia na temat wad wrodzonych w wynikuwewnątrzmacicznego narażenia na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak analiza prospektywnychbadań około 200 przypadków kobiet w ciąży otrzymujących symwastatynę lub inny ściśle pokrewnyinhibitor reduktazy HMG-CoA wykazała, że częstość występowania wad wrodzonych byłaporównywalna do obserwowanej w normalnej populacji. Ilość ocenianych przypadków byłastatystycznie wystarczająca do wykluczenia 2,5-krotnego lub większego wzrostu częstościwystępowania wad wrodzonych w stosunku do częstości wyjściowej.

Chociaż nie ma dowodu na to, że częstość występowania wad rozwojowych u potomstwa matekleczonych symwastatyną lub innym pokrewnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA różni się odobserwowanej w ogólnej populacji, leczenie kobiety w ciąży symwastatyną może zmniejszać u płodustężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesemprzewlekłym, dlatego zazwyczaj odstawienie leków zmniejszających stężenie lipidów podczas ciążypowinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.Z tego względu symwastatyny nie wolno stosować u kobiet w ciąży, planujących ciążę lubpodejrzewających ciążę.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do czasu jej wykluczenia (patrz punkt 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ wieleproduktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ponieważ symwastatyna może powodowaćpoważne działania niepożądane u niemowląt, kobietom przyjmującym symwastatynę nie wolnokarmić piersią (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn należy wziąć poduwagę fakt, że po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i (lub) powprowadzeniu symwastatyny do obrotu uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych,kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS (ang. Heart Protection Study)i 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study) z udziałem, odpowiednio, 20 536 i 4 444pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane takie jakbóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK. W badaniu 4S odnotowano wszystkieniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych posymwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo

12 (19)

oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związaneze stosowaniem leku, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko występujące”.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), profile bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących 40 mg symwastatyny i pacjentów przyjmującychplacebo, przez średnio 5 lat trwania badania. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działańniepożądanych były porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych preparatem symwastatynyw dawce 40 mg, w porównaniu z 5,1% w grupie pacjentów otrzymujących placebo). Częstośćwystępowania miopatii była < 0,1% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg.Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej zaprawidłową potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych jest uszeregowana zgodnie z następującą klasyfikacją:bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: NiedokrwistośćZaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: bezsenność Nie znana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Ból głowy, parestezje, zawroty głowy,

neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrzpiersiowej i śródpiersia punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: Zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z

oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Zapalenie wątroby/żółtaczka Bardzo rzadko: Prowadząca lub nieprowadząca

do zgonu niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: Wysypka, świąd, łysienieZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki Rzadko: Miopatia** (w tym zapalenie mięśni),łącznej rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni,

Nie znana: zapalenie ścięgna, czasami z powikłaniem jakim jest rozerwanie ścięgna, martwicza miopatia o podłożu immunologicznym

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieznana: zaburzenia erekcjiZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Astenia, zespół nadwrażliwości***Badania diagnostyczne Rzadko: Zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza

asparaginowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4/Działanie na wątrobę),

podwyższenie aktywności fosfatazy zasadowej

i zwiększenie aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4)

* Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano występowanie zaburzeń funkcjipoznawczych (np. utratę pamięci, zapominanie, amnezję, zaburzenia pamięci, dezorientację)mających związek ze stosowaniem statyn, w tym symwastatyny. Zazwyczaj zaburzenia te nie są

13 (19)

bardzo nasilone i ustępują po zakończeniu podawania statyn, przy czym istnieje duże zróżnicowanie czasu do wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) oraz ich ustąpienia (mediana: 3 tygodnie).

** W badaniach klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów otrzymującychsymwastatynę w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 20 mg na dobę(odpowiednio 1,0% i 0,02%) (patrz punkt 4.4 i 4.5).

*** W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającegoz towarzyszącymi mu niektórymi z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespółtoczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń,trombocytopenia, eozynofilia, przyspieszone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka,nadwrażliwość na światło, gorączka z zaczerwienieniem skóry, duszność i złe samopoczucie.

Podczas leczenia statynami, w tym symwastatyną, donoszono o wzroście stężenia HbA1c i stężenia glukozy w surowicy na czczo.

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy: Zaburzenia snu, w tym koszmary senne

 Utrata pamięci

 Zaburzenia seksualne

 Cukrzyca: Częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie.

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W trwającym 48 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w II fazie lub powyżej wg.skali Tannera oraz dziewczęta, u których pierwsza menstruacja wystąpiła przynajmniej rok wcześniej)w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), bezpieczeństwo i profiltolerancji grupy leczonej symwastatyną były ogólnie podobne do tych w grupie, w której podawanoplacebo. Długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe jest nieznany.Aktualnie nie są dostępne wystarczające dane po roku stosowania leczenia (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Do tej pory opisano nieliczne przypadki przedawkowania. Największa przyjęta dawka wynosiła 3,6 g.Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez istotnych następstw. Nie ma specyficznych metodleczenia w razie przedawkowania. W takim przypadku należy zastosować leczenie objawowei podtrzymujące.

14 (19)

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10A A01

Mechanizm działania

Po przyjęciu doustnym symwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, ulega w wątrobie hydroliziedo odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Enzym ten katalizuje przekształcenieHMG-CoA w mewalonian (wczesny, ograniczający szybkość reakcji etap biosyntezy cholesterolu).

Symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i zwiększone stężenie cholesterolu LDL. LDLpowstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie zapośrednictwem receptora LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatynyprowadzącego do zmniejszenia stężenia LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężeniacholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i pobudzenia receptora LDL, co prowadzi do zmniejszeniawytwarzania i zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL. W trakcie leczenia symwastatyną znaczniezmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo symwastatyna powoduje niewielki wzroststężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu. W wyniku tych działaństosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL- do HDL-C jest obniżony.

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku 40 - 80 lat), z lub bez hiperlipidemii i z chorobą wieńcową, inną zarostowąchorobą tętnic lub cukrzycą. W badaniu tym przez średnio 5 lat 10 269 pacjentom podawanosymwastatynę w dobowej dawce 40 mg, a 10 267 pacjentom - placebo. Wyjściowe wartościparametrów były następujące: 6 793 pacjentów (33%) miało stężenie cholesterolu LDL poniżej 3,0mmol/l (116 mg/dl), u 5 063 pacjentów (25%) stężenie to mieściło się w zakresie 3,0 mmol/l – 3,5mmol/l (116-135 mg/dl), a 8 680 pacjentów (42%) miało wartości powyżej 3,5 mmol/l (135 mg/dl).

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniupowodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn [1 328 (12,9%)u pacjentów leczonych symwastatyną w porównaniu z 1 507 (14,7%) u pacjentów otrzymującychplacebo; p=0,0003]; powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% [587 (5,7%)w porównaniu do 707 (6,9%); p=0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%]. Zmniejszenie ilościzgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnegostatystycznie. Symwastatyna zmniejszała także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych(złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonuz przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonaniaprocedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórnaangioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niżwieńcowych, odpowiednio o 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25%(p<0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia(p<0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzykorozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacjinaczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacjikończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293). Proporcjonalne zmniejszenieczęstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym równieżu pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenianaczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momenciewłączenia do badania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególnościu pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż3,0 mmol/l.

15 (19)

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczeniasymwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u którychstężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 5,5-8,0 mmol/l (212 - 309 mg/dl). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, prowadzonym nazasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u którychwcześniej wystąpił zawał serca, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków lubpodawano im symwastatynę w dawce 20 - 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przezokres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględnezmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostałozredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła takżeryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz zezweryfikowanym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadtosymwastatyna w znaczącym stopniu zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmierciąi niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizodyniedokrwienia) o 28%. Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstościwystępowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu SEARCH (ang. Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg i 20 mg (mediana czasu obserwacji: 6,7 lat)na występowanie dużych zdarzeń naczyniowych (MVE definiowane jako: zakończona zgonemchoroba wieńcowa serca, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, zabieg rewaskularyzacjinaczyń wieńcowych, niezakończony lub zakończony zgonem udar lub zabieg rewaskularyzacji naczyńobwodowych) u 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Nie stwierdzonoistotnej różnicy pod względem częstości występowania dużych zdarzeń naczyniowych międzydwiema grupami pacjentów: otrzymujących symwastatynę w dawce 20 mg (n = 1 553; 25,7%) aotrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, CI 95%: 0,88 do 1,01.Bezwzględna różnica stężeń cholesterolu LDL w obu grupach w trakcie badania wynosiła 0,35 ±0,01mmol/l. Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach za wyjątkiem tego, że częstośćwystępowania miopatii wynosiła około 1,0% u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mgw porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadkówmiopatii wystąpiła w trakcie pierwszego roku leczenia. W każdym kolejnym roku leczenia częstośćwystępowania miopatii wynosiła około 0,1%.

Pierwotna hipercholesterolemia i złożona hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatynyw dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią obserwowano średniezmniejszenie stężenia cholesterolu LDL odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów zezłożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 mg i 80 mg,mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średniwzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie IIi powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującejplacebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartośćpoczątkową stężenia LDL-C w przedziale między 4,1-10,3 mmol/l (160-400 mg/dl) oraz wartośćstężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 4,9 mmol/l (189 mg/dl). Dawka symwastatyny (razna dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, anastępnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celukontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami

16 (19)

uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężeniaLDL-C wynosiła 3,2 mmol/l (124,9 mg/dl) [zakres: 1,7-7,5 mmol/l (64,0-289,0 mg/dl)] w grupieprzyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 5,4 mmol/l (207,8 mg/dl) (zakres: 3,3-8,6mmol/l [128,0–334,0 mg/dl]) w grupie otrzymującej placebo.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobęw odstępach 8 tygodni) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1%wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o7,9% (placebo: 3,2%), natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo:3,6%). Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układusercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) są nieznane.Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałejskuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelnościw wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się główniew wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne zostały ocenione u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U człowieka symwastatyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i ulega znacznemumetabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Wychwyt wątrobowy zależy od przepływu krwiprzez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy symwastatyny.Po doustnym podaniu symwastatyny do krążenia ogólnego dostaje się mniej niż 5% beta-hydroksykwasu z podanej dawki. Aktywne inhibitory osiągają maksymalne stężenie w osoczu pookoło 1 - 2 godzinach po podaniu symwastatyny. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa nawchłanianie produktu leczniczego.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny nie wykazała kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym.

Dystrybucja

Wiązanie symwastatyny i jej aktywnego metabolitu z białkami osocza wynosi > 95%.

Wydalanie

Symwastatyna jest czynnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Symwastatynajest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatynyobecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwasy i cztery dodatkowe aktywne metabolity.Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalanez moczem, a 60% z kałem. Zawartość produktu leczniczego wykryta w kale odpowiadała ilościwchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowileczniczemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosiłprzeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczemw postaci inhibitorów.

Szczególne grupy pacjentów

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średniaekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120%u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunkudo wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość

17 (19)

występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić dozwiększonego ryzyka występowania rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, niestwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

tabletki 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg:

kwas askorbowy (E300) laktoza jednowodna celuloza mikrokrystalicznaskrobia żelowana, kukurydzianamagnezu stearynian

kwas cytrynowy jednowodnybutylohydroksyanizol (E 320).

Otoczka

tabletki 10 mg i 20 mg:

hydroksypropylocelulozahypromeloza 6cP

tytanu dwutlenek (E 171)talk

żelaza tlenek, czerwony (E 172)żelaza tlenek, żółty (E 172).

tabletki 40 mg i 80 mg:

hydroksypropylocelulozahypromeloza 6cP

tytanu dwutlenek (E 171)talk

żelaza tlenek, czerwony (E 172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister: 3 lata.

Butelka HDPE: 2 lata.

18 (19)

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Biały, nieprzezroczysty, okrągły pojemnik HDPE zakończony szyjką zamkniętą białym,nieprzezroczystym, polipropylenowym, żebrowanym zamknięciem.

Wielkości opakowań dostępne w blistrach: 28 i 98 tabletek.

Wielkości opakowań dostępne w butelce HDPE:

Simorion 10 mg, 20 mg i 40 mg tabletki powlekane: 30, 100, 250, 500 i 1000 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

10 mg: Pozwolenie nr: 1691920 mg: Pozwolenie nr: 1692040 mg: Pozwolenie nr: 1692180 mg: Pozwolenie nr: 16922

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.06.2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.07.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10.09.2015

19 (19)