UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

CHARAKTERYSTKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Storvas CRT, 10 mg, tabletki powlekaneStorvas CRT, 20 mg, tabletki powlekaneStorvas CRT, 40 mg, tabletki powlekaneStorvas CRT, 80 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej trójwodnej.Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 38,3 mg laktozy jednowodnej,2,8 mg sodu.

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej trójwodnej.Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 76,7 mg laktozy jednowodnej,5,6 mg sodu.

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej trójwodnej.Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 153,4 mg laktozy jednowodnej,11,2 mg sodu.

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej trójwodnej.Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 306,8 mg laktozy jednowodnej,22,4 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, o szerokości około 6,1 mm i długości około 8,6 mm, zwytłoczeniem „A30” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

20 mg Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, o szerokości około 6,6 mm i długości około12,1 mm, z wytłoczeniem „A31” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

40 mg Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, o szerokości około 8,1 mm i długości około 16,9 mm, z wytłoczeniem „A32” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

80 mg Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, o szerokości około 10,8 mm i długości około 21,7 mm tabletka powlekana, z wytłoczeniem „A33” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

Atorwastatyna jest stosowana jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu zmniejszeniazwiększonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B itriglicerydów u dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat z hipercholesterolemiąpierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną(mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg. klasyfikacji Fredrickson'a) w przypadkuniewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Atorwastatyna jest również wskazana w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego icholesterolu-LDL u dorosłych pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemiijako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lubwtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celuzmniejszenie innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną pacjent powinien stosować standardową dietęubogocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia atorwastatyną.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywaćco 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg, raz na dobę.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane wleczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należypodawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg atorwastatyny, raz na dobę. Odpowiedźterapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj wciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalaćindywidualnie, a zmiany należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę.Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnie 80 mg na dobę albo podawać 40 mgatorwastatyny na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek.

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt

4.4 i 5.2). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby(patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat sąpodobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Hipercholesterolemia

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych wleczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów podkątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatynywynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od reakcji naleczenie i tolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmującychdawki większe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg mc., są ograniczone.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6–10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych i (lub) mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Atorwastatyna podawana jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwskazania

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów:

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz wsurowicy, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy;

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznychmetod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6);

- otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C,zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu, należy wykonaćkontrolne badanie czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, uktórych stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż doustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz,większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienieatorwastatyny (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania atorwastatyny pacjentom spożywającym znaczneilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Zmniejszanie Stężenia Cholesterolu (ang. Stroke

Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy napadniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzykabył szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy przebyli udar krwotoczny, bądź zawał lakunarny. Upacjentów z udarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie stosunek ryzyka ikorzyści stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkachprzed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udarukrwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywnośćkinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

• zaburzenie czynności nerek, • niedoczynność tarczycy,

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym,• wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów,• choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu,

• u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy,

• w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie zwiększona (> 5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy keratynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie zwiększona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach wcelu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

• Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

• Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie zwiększona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić.

• Jeśli objawy ze strony mięśni są bardzo nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest < 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

• Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

• Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne zwiększenie aktywności

CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie zniektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimijak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna,klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol orazinhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir zrytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowaniagemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir zgrazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyćzastosowanie alernatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jegozakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych orazzwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczeniastatynami.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należystarannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększającestężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnejatorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszejdawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrzpunkt 4.5).

Atorwastatyna nie może być podawana jednocześnie z kwasem fusydowym stosowanymogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, uktórych stosowanie ogólne kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwaćprzez cały czas podawania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym równieżzgony) u pacjentów otrzymujących te leki jednocześnie (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić,aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpi jakiekolwiek osłabienie mięśni, ból lubtkliwość.

Leczenie statynami może być ponownie rozpoczęte siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

Wyjątkowo, kiedy potrzebne jest długotrwałe ogólnoustrojowe leczenie kwasem fusydowym, naprzykład w ciężkich zakażeniach, należy rozważyć jednoczesne stosowanie produktu Storvas CRT ikwasu fusydowego tylko w indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.Stosowanie u dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (uczucie zmęczenia,zmniejszenie masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należyprzerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre dowody wskazują, że statyny jako klasa zwiększają stężenie glukozy we krwi, a uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy, mogą powodować hiperglikemię,nawet przy prawidłowym postępowaniu. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszania przez statynyryzyka naczyniowego przeważają nad tym ryzykiem, dlatego nie może być to powodem zaprzestanialeczenia statynami. Pacjenci z wysokim ryzykiem (stężenie glukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l,BMI>30 kg/m2, zwiększenie stężenia triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być poddawanikontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Substancje pomocnicze

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

Storvas CRT zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Storvas CRT zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „niezawierający sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemnośników wątrobowych - polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących anionyorganiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest równieżzidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności rakapiersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny (patrzpunkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lubtransporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyćryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnegostosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należyunikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu,pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir zgazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru,darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczychjednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawkiatorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogązwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu naatorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 iich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji naatorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatynyi zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowaniaumiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane porozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w różnym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A4 i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważopóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jestjednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważniekontrolować skuteczność tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportu

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny whepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecasię zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięciaefektu terapeutycznego oraz odpowiednio kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdykolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedyatorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może zwiększyć się przy równoczesnym podawaniuogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy tofarmakodynamicznej i farmakokinetycznej, lub obydwu) jest nieznany. Zgłaszano przypadkirabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów przyjmujących takie połączenie.

Jeżeli leczenie ogólnoustojowe kwasem fusydowym jest konieczne, w tym czasie należy zaprzestać podawania atorwastatyny. (Patrz również punkt 4.4).

Kolchicyna

Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczasjednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii.Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachowaćostrożność.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego wielokrotnego podawania dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretydronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwale warfarynę, jednoczesnepodawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenieczasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków.Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociażodnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekamiprzeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny upacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnićsię, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanieustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentomstosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicieprzerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub zezmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcjiu dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Produkt leczniczy

stosowany jednocześnie i

schemat dawkowania

Atorwastatyna

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od 14 do 21 dnia)

Dawka

(mg)

40 mg w

dniu 1., 10

mg w dniu

20.

Stosunek

AUC&

↑ 9,4-

krotny

Zalecenia kliniczne#

Gdy równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne, nie należy

przekraczać 10 mg atorwastatyny na

dobę. Zaleca się kliniczne

monitorowanie takich pacjentów.

Telaprewir 750 mg co 8h,

10 dni

20 mg SD ↑ 7,9-

krotny

Cyklosporyna 5,2 mg/kg

mc./dobę, stała dawka

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

10 mg OD

przez 28

dni

20 mg OD

przez 4 dni

↑ 8,7-

krotny

↑ 5,9-

krotny

Gdy równoczesne stosowanie atorwastatyny jest konieczne, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów.

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

Klarytromycyna 500 mg BID, 80 mg ↑ 4,4-9 dni OD przez krotny 8 dni

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg OD ↑ 3,9- Gdy równoczesne stosowanieRytonawir (300 mg BID od 5-7 przez 4 dni krotny atorwastatyny jest niezbędne, zaleca siędnia, zwiększone do 400 mg stosowanie jej mniejszych dawekBID 8 dnia), w dniach 4-18, 30 podtrzymujących. W przypadku dawekmin po podaniu atorwastatyny atorwastatyny przekraczających 40 mg, zaleca się monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Darunawir 300 mg BID/ 10 mg OD ↑ 3,3-Rytonawir 100 mg BID, 9 dni przez 4 dni krotnyItrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3- krotny

Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD ↑ 2,5- Rytonawir 100 mg BID, 14 dni przez 4 dni krotnyFosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg ↑ 2,3-14 dni OD przez krotny 4 dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD ↑ 1,7- Nie ma specjalnych zaleceń

przez 28 dni krotny^

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD 40 mg, SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie dużych ilości

soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ↑ 51% Po rozpoczęciu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg, SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza dawkadni maksymalna i monitorowanie kliniczne

Amlodypina 10 mg, pojedyncza 80 mg, SD ↑ 18% Nie ma specjalnych zaleceń dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 2 10 mg OD ↓ mniej niż Nie ma specjalnych zaleceń

tygodnie przez 2 1%^ tygodnie

Zobojętniająca zawiesina 10 mg OD ↓ 35%^ Nie ma specjalnych zaleceńwodorotlenków magnezu i przez 4 glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie tygodnie

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez ↓ 41% Nie ma specjalnych zaleceń

3 dni

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD ↑ 30% Gdy nie można uniknąć skojarzonegodni (równoczesne podawanie) stosowania atorwastatyny iRyfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD ↓ 80% ryfampicyny, zaleca się monitorowaniedni (rozdzielone dawki) kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD ↑ 35% Zalecana jest mniejsza początkowadni dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Zalecana jest mniejsza początkowa

dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD ↑ 2,3- Zalecana jest mniejsza początkowa

krotny dawka i monitorowanie kliniczne

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać

20 mg na dobę.

Glekaprewir 400 mg OD + 10 mg OD, 8.3 Przeciwwskazane jest jednoczesnepibrentaswir 120 mg OD, 7 dni przez 7 dni stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub

pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Elbaswir 50 mg OD + 10 mg SD 1.95 Podczas jednoczesnego stosowania zgrazoprewir 200 produktami leczniczymi zawierającymimg OD, 13 dni elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej

niż 20 mg na dobę.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartościąuzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samejatorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = nie ma zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%)zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = nie ma zmiany).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

*Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężeniaproduktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki sokugrejpfrutowego także powodowało zmniejszenie AUC czynnego ortohydroksylowego metabolitu o20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnieAUC dla atorwastatyny oraz AUC składników czynnych (atorwastatyny i metabolitów).

^ Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny

Zwiększenie przedstawione jest jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę;QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych

podawanych równocześnie

Atorwastatyna Produkt leczniczy stosowany równocześnie

i sposób dawkowania

Produkt leczniczy/ Dawka Zmiana Zalecenia kliniczne(mg) AUC&

80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 ↑ 15% Pacjentów otrzymujących dni digoksynę należy odpowiednio monitorować.

40 mg OD przez 22 dni Doustna Nie ma specjalnych zaleceń

antykoncepcja OD, 2 miesiące

-noretyndron 1 mg ↑ 28 % -etynyloestradiol 35µg ↑19%

80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3 % Nie ma specjalnych

zaleceń

10 mg, SD Typranawir 500 mg Bez Nie ma specjalnych

BID/rytonawir 200 mg BID, 7 zmiany zaleceń.

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

dni

10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID,

14 dni

↓27% Nie ma specjalnych

zaleceń.

10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg Bez Nie ma specjalnych

BID/rytonawir 100 mg BID, zmiany zaleceń. 14 dni

& Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniuniewielkim lub nie wpływało na klirens fenazonu.

Zwiększenie przedstawione jest jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegająceciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwastosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczącychstosowania atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wadrozwojowych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też atorwastatyny nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet, które próbują zajść wciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas trwania ciążylub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące atorwastatynęnie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmieniapiersią (patrz punkt 4.3)

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16 066 pacjentów (mediana czasu leczenia 53 tygodnie) (8755 atorwastatyna vs.7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo,przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu,poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000);bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: bóle głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.Niezbyt często: ból szyi, uczucie zmęczenia mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia dotyczące ścięgien, czasami powikłanezerwaniem ścięgna.

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, uczuciezmęczenia, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie małonasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od dawki leku i ustępowało u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6–9 lat, a228 pacjentów w wieku 10–17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha.

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

Efekt klasy:

• Zaburzenia seksualne. • Depresja.

• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4).

• Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. Należy wtedyzastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializanie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu zbiałkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo małej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny małej gęstości

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

(LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzezhamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie iprowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytównasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się zwiekszenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C upacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują naleczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) itriglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, wtym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny Bzmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hypercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use", z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosiło około20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów zchorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (np.: konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon z przyczyn wieńcowych).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej,wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/l

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężeniacałkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-Co 2,9% (po prawastatynie o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy wgrupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejszedawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciudo szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lubalbuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartość p względnego (atorwastatyna vs Bezwzględne-

ryzyka placebo) go ryzyka1 Zakończona zgonem choroba 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005

wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

i zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległyznamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonejatorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie, w podgrupach wydzielonych ze względuna płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn,lecz nie u kobiet - prawdopodobnie ze względu na małą częstość incydentów w podgrupie kobiet.Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowowiększe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupieplacebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 wgrupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamiennązależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpieniagłównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny upacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano wprzypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przezokres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba Redukcja Wartość p

względnego zdarzeń bezwzględnego ryzyka (atorwastatyna ryzyka1

vs placebo)

Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 (zakończony lub niezakończony

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

zgonem ostry zawał mięśnia sercowego,

niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z

powodu

ostrej postaci choroby wieńcowej,

niestabilna dławica piersiowa, CABG,

PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)

Zawał mięśnia sercowego (zakończony

lub niezakończony zgonem, ostry zawał

mięśnia sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego)

Udary mózgu (zakończone i

niezakończone zgonem)

42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku aniwyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnikśmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA),przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapierwotnego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego dozgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcieuwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkichprzyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9%(211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366,1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

(79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzyotrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru„netto".

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniemLDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę (w postaci tabletki dorozgryzania i żucia), a w kohorcie B 10 mg na dobę (w postaci tabletki). Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4.oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnieod tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat.

W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, po którym nastąpiła otwarta fazaobserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średniwiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę(n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicyprzyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz nadobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania, atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężeniecholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i alipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartośćcholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującejatorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężkąhipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci

leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mgatorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w wieku rozwojowym,skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nadatorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej orazprewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletekpowlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamującareduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywanausuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub)szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza >98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanychpochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te sądalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym wprzypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującejreduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okrespółtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwaniadziałania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływczynnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących anionyorganiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych - białka opornościwielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianiejelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większeu zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenielipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 6– 17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny wtabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analiziefarmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie udzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowaniaallometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC wcałym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobietCmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice wewpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Niewydolność wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest znaczniezwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowymuszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SL0C1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić dozwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż uosób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jesttakże wystąpienie genetycznie zaburzenia wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływna skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże wprzypadku stosowania dużych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy większe niż u ludzipo zastosowaniu największej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodka i płodu. U szczurów, królików i psów, atorwastatyna nie wpływała napłodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadkuzastosowania u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwójpotomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody naprzenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych wmleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

celuloza mikrokrystalicznalaktoza jedowodna krzemionka koloidalna bezwodna

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

kroskarmeloza sodowa wodorowęglan sodu

węglan sodu, bezwodnyhydroksypropylocelulozamagnezu stearynian butylohydroksyanizolbutylohydroksytoluen

Otoczka:

opadry YS-1-7040 Whitehypromeloza 6cp makrogol 8000

tytanu dwutlenek (E171)talk

20 mg

Rdzeń tabletki:

celuloza mikrokrystalicznalaktoza jedowodna

krzemionka koloidalna bezwodnakroskarmeloza sodowa wodorowęglan sodu węglan sodu, bezwodnyhydroksypropylocelulozamagnezu stearynian butylohydroksyanizolbutylohydroksytoluen

Otoczka:

opadry YS-1-7040 Whitehypromeloza 6cp makrogol 8000

tytanu dwutlenek (E171)talk

40 mg

Rdzeń tabletki:

celuloza mikrokrystalicznalaktoza jedowodna

krzemionka koloidalna bezwodnakroskarmeloza sodowa wodorowęglan sodu węglan sodu, bezwodnyhydroksypropylocelulozamagnezu stearynian butylohydroksyanizolbutylohydroksytoluen

Otoczka:

opadry YS-1-7040 Whitehypromeloza 6cp makrogol 8000

tytanu dwutlenek (E171)talk

UK/H/6047/001-004/IB/0019 RMS approval date 15.11.2018

80 mg

Rdzeń tabletki:

celuloza mikrokrystalicznalaktoza jedowodna

krzemionka koloidalna bezwodnakroskarmeloza sodowa wodorowęglan sodu węglan sodu, bezwodnyhydroksypropylocelulozamagnezu stearynian butylohydroksyanizolbutylohydroksytoluen

Otoczka:

opadry YS-1-7040 Whitehypromeloza 6cp makrogol 8000

tytanu dwutlenek (E171)talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniaPrzechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister formowany na zimno laminowany OPA/Aluminium/PVC pokryty hartowaną foliąaluminiową, zgrzany na gorąco, lakierowany w tekturowym pudełku: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,84, 90, 98, 100 szt. dla wszystkich dawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Nie ma specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 1102-954 WarszawaPolska