1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Jedna kapsułka zawiera chlorowodorek wenlafaksyny w ilości odpowiadającej 37,5 mg wenlafaksyny.

Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Jedna kapsułka zawiera chlorowodorek wenlafaksyny w ilości odpowiadającej 75 mg wenlafaksyny.

Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Jedna kapsułka zawiera chlorowodorek wenlafaksyny w ilości odpowiadającej 150 mg wenlafaksyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.

Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Twarde nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe rozmiaru „3” barwy jasnoszarej i brzoskwiniowej z grubymi cienkim pierścieniem z czerwonego tuszu na obwodzie korpusu oraz z grubym i cienkim pierścieniemz czerwonego tuszu na obwodzie wieczka. Kapsułka zawiera 3 białe lub białawe, okrągłe, dwuwypukłe minitabletki powlekane, po 12,5 mg każda.

Symfaxin ER, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Twarde nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe rozmiaru „1” barwy brzoskwiniowej i brzoskwiniowejz grubym i cienkim pierścieniem z czerwonego tuszu na obwodzie korpusu oraz z grubym i cienkimpierścieniem z czerwonego tuszu na obwodzie wieczka. Kapsułka zawiera 6 białych lub białawych,okrągłych, dwuwypukłych minitabletek powlekanych, po 12,5 mg każda.

Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Twarde nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe rozmiaru „0” barwy ciemnopomarańczoweji ciemnopomarańczowej z grubym i cienkim pierścieniem z białego tuszu na obwodzie korpusu orazz grubym i cienkim pierścieniem z białego tuszu na obwodzie wieczka. Kapsułka zawiera 12 białych lubbiaławych, okrągłych, dwuwypukłych minitabletek powlekanych, po 12,5 mg każda.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie epizodów dużej depresji.

Zapobieganie nawrotom epizodów dużej depresji.Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych.Leczenie fobii społecznej.

Leczenie lęku napadowego, z lub bez agorafobii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Epizody dużej depresji

Zalecana dawka początkowa wenlafaksyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę.U pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg/dobę korzystne może być zwiększenie dawki domaksymalnej dawki 375 mg/dobę. Dawkowanie można zwiększać w odstępach 2 tygodni lub dłuższych.Gdy jest to uzasadnione klinicznie z powodu ciężkości objawów, dawkę można zwiększać w krótszychodstępach czasu, ale nie krótszych niż 4 dni.

Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększaniedawki należy przeprowadzać tyko po dokonaniu oceny klinicznej pacjenta (patrz punkt 4.4). Należyutrzymywać najmniejszą skuteczną dawkę.

Pacjenci powinni być leczeni przez wystarczająco długi okres, zwykle kilka miesięcy lub dłużej. Należyregularnie dokonywać oceny leczenia z częstością dobraną do konkretnego przypadku. Leczenie długotrwałemoże być właściwe jako profilaktyka nawrotów epizodów dużej depresji (ang. MDE). W większości przypadków dawka zalecana w zapobieganiu nawrotu MDE jest taka sama jak stosowana w leczeniu aktualnego epizodu.

Stosowanie przeciwdepresyjnych produktów leczniczych należy kontynuować przez co najmniej sześćmiesięcy od wystąpienia remisji.

Uogólnione zaburzenia lękowe

Pacjenci powinni być leczeni przez wystarczająco długi okres, zwykle kilka miesięcy lub dłużej. Należyregularnie dokonywać oceny leczenia z częstością dobraną do konkretnego przypadku.

Fobie społeczne

Zalecana dawka wenlafaksyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Nie madowodów, że większe dawki przynoszą jakąkolwiek dodatkową korzyść.

Jednakże u poszczególnych pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg/dobę można rozważyćzwiększenie dawki do maksymalnej dawki 225 mg/dobę. Dawkowanie można zwiększać w odstępach 2tygodni lub dłuższych.

Pacjenci powinni być leczeni przez wystarczająco długi okres, zwykle kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia z częstością dobraną do konkretnego przypadku.

Zaburzenia lękowe z napadami lęku

Zaleca się stosowanie wenlafaksyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 37,5 mg/dobę przez7 dni. Następnie należy zwiększyć dawkę do 75 mg/dobę. U pacjentów niereagujących na dawkę75 mg/dobę korzystne może być zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 225 mg/dobę. Dawkowaniemożna zwiększać w odstępach 2 tygodni lub dłuższych.

Pacjenci powinni być leczeni przez wystarczająco długi okres, zwykle kilka miesięcy lub dłużej. Należyregularnie dokonywać oceny leczenia z częstością dobraną do konkretnego przypadku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Uważa się, że nie ma konieczności dostosowania dawki tylko z uwagi na wiek pacjenta. Jednakże należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku (np. z uwagi na możliwe zaburzenie czynności nerek, związane z wiekiem zmiany wrażliwości i powinowactwa neuroprzekaźników). Należy zawsze stosować najmniejszą dawkę skuteczną, a w razie konieczności zwiększenia dawki pacjentów należy obserwować dokładnie.

Dzieci i młodzież

Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży.

Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały skuteczności

i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby należy rozważyć zmniejszeniedawki zazwyczaj o 50%. Jednakże z uwagi na międzyosobniczą zmienność klirensu, pożądane może byćindywidualne dostosowanie dawki.

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Zalecasię ostrożność i rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimzaburzeniem czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyści wynikających z leczenia w stosunkudo ryzyka związanego z leczeniem.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z szybkością przesączania kłębuszkowego (ang. GFR) w zakresie 30-70 ml/minutę, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności. U pacjentów wymagających hemodializy i u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR < 30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jednakże z powodu międzyosobniczej zmienności klirensu, u tych pacjentów pożądane może być indywidualne dostosowanie dawki.

Objawy odstawienne obserwowane w trakcie przerywania leczenia wenlafaksyną

Należy unikać nagłego odstawienia leczenia. Podczas przerywania leczenia wenlafaksyną należy stopniowo zmniejszać dawkę w okresie co najmniej jednego do dwóch tygodni, aby zmniejszyć ryzyko reakcji odstawiennych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia wystąpiąnietolerowane przez pacjenta objawy, można rozważyć wznowienie leczenia z zastosowaniem poprzednio

przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale łagodniej i w dłuższym okresie.

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu razem z posiłkiem,codziennie mniej więcej tej samej porze. Kapsułki muszą być połknięte w całości popijając płynem; nienależy ich dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać.

Pacjenci leczeni wenlafaksyną w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, mogą zostać przestawieni nawenlafaksynę w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w najbardziej równoważnej dawce dobowej. Naprzykład, wenlafaksynę w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu 37,5 mg przyjmowanych dwa razy nadobę, można zamienić na wenlafaksynę w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu 75 mg raz na dobę.Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Kapsułki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu zawierają sferoidy, które powoli uwalniają substancjęczynną do przewodu pokarmowego. Nierozpuszczalne części tych sferoid są wydalane i mogą być widocznew kale.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO)z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego, z takimi objawami jak pobudzenie, drżenie mięśni i hipertermia.Nie rozpoczynać leczenia wenlafaksyną przez co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymIMAO.

Leczenie wenlafaksyną należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym IMAO (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa(zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia znaczącej remisji. Ponieważpoprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub nawet dłużej, pacjenci powinnibyć poddani ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia takiej poprawy. Z ogólnego doświadczenia klinicznegowynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosowana jest wenlafaksyna, również mogą być związane zezwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. W dodatku zaburzenia te mogą współistnieć z dużądepresją. W związku z tym, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należystosować takie same środki ostrożności, jak podczas leczenia pacjentów z dużą depresją.

Wiadomo, że pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający znacznego stopniaskłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia wykazują większe ryzyko myśli lub prób samobójczychi powinni być poddani ścisłej obserwacji podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badańklinicznych, dotyczących stosowania leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniamipsychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 latstosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo.

Leczeniu farmakologicznemu powinien towarzyszyć ścisły nadzór nad pacjentami, zwłaszcza pacjentami wysokiego ryzyka, szczególnie na początku leczenia i po każdej zmianie dawki. Pacjenci (oraz ich

opiekunowie) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji, czy nie występuje jakiekolwiekpogorszenie stanu klinicznego, zachowanie lub myśli samobójcze i nietypowe zmiany zachowania, orazo konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w razie wystąpienia tych objawów.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu leczniczego Symfaxin ER w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej18 lat. Zachowania związane z samobójstwem (próby i myśli samobójcze) i wrogość (głównie agresja,zachowania buntownicze i gniew) obserwowano w badaniach klinicznych częściej u dzieci i młodzieżyleczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u przyjmujących placebo. Jeżeli pomimo tego na podstawiekonieczności klinicznej podjęta zostanie decyzja o leczeniu, należy dokładnie obserwować pacjenta czy niepojawią się u niego objawy samobójcze. Ponadto, brak jest długoterminowych danych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu, dojrzewania oraz rozwojupoznawczego i behawioralnego.

Zespół serotoninowy

W trakcie leczenia wenlafaksyną, podobnie jak podczas stosowania innych środków serotoninergicznych, może wystąpić zespół serotoninowy, stan potencjalnie zagrażający życiu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków, takich jak inhibitory MAO, które mogą wpływać na system neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), chwiejność wegetatywną (np. częstoskurcz, zmienne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja,brak koordynacji) i (lub) objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka).

Jaskra z wąskim kątem przesączania

Podczas stosowania wenlafaksyny może dojść do rozszerzenia źrenic. Zaleca się dokładną obserwacjępacjentów ze zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub zagrożonych ostrą jaskrą z wąskim kątemprzesączania (jaskra z zamkniętym kątem przesączania).

Ciśnienie tętnicze

Często obserwowano zależne od dawki zwiększenie ciśnienia krwi podczas stosowania wenlafaksyny. Powprowadzeniu produktu do obrotu, w niektórych przypadkach obserwowano duży wzrost ciśnienia krwi,wymagający natychmiastowego leczenia. Wszyscy pacjenci powinni przejść dokładne badanie przesiewowepod kątem wysokiego ciśnienia krwi, a istniejące nadciśnienie należy opanować przed rozpoczęciemleczenia. Ciśnienie krwi należy kontrolować okresowo po rozpoczęciu leczenia oraz po każdym zwiększeniudawki. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami podstawowymi, które zwiększenie ciśnieniamoże zaostrzyć, np. u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.

Częstość akcji serca

Może wystąpić przyspieszenie akcji serca, zwłaszcza w przypadku większych dawek. Należy zachowaćostrożność u pacjentów z chorobami podstawowymi, które przyspieszenie akcji serca może zaostrzyć.

Choroby serca i ryzyko zaburzeń rytmu serca

Nie oceniano stosowania wenlafaksyny u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowegow wywiadzie lub niestabilną chorobą serca. Dlatego u tych pacjentów wenlafaksynę należy stosować ostrożnie.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zgony wskutek zaburzeń rytmu serca podczas stosowania wenlafaksyny, zwłaszcza po przedawkowaniu. Przed przepisaniem wenlafaksyny pacjentom z wysokim ryzykiem wystąpienia ciężkich arytmii należy rozważyć bilans korzyści do ryzyka.Drgawki

Podczas leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić drgawki. Podobnie jak w przypadku wszystkich lekówprzeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkami w wywiadzie a pacjenci ci powinni być ściśle obserwowani. Leczenie należy przerwać u każdego pacjenta, u którego występują drgawki.

Hiponatremia

Podczas leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić przypadki hiponatremii i (lub) zespołu niewłaściwegowydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH). Najczęściej obserwowano to u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej lub u pacjentów odwodnionych. U pacjentów

w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących leki moczopędne oraz ze zmniejszoną objętością krwikrążącej z innych przyczyn ryzyko wystąpienia tego zdarzenia może być większe.

Nieprawidłowe krwawienia

Produkty lecznicze hamujące wychwyt serotoniny mogą powodować osłabienie czynności płytek krwi.U pacjentów przyjmujących wenlafaksynę może występować zwiększone ryzyko krwawienia w obrębieskóry i błon śluzowych, w tym z przewodu pokarmowego. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skłonnością dokrwawień, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe.

Cholesterol w surowicy

W trwających co najmniej 3 miesiące kontrolowanych placebo badaniach klinicznych znaczące kliniczniezwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy zaobserwowano u 5,3% pacjentów leczonych wenlafaksyną i u 0,0% pacjentów przyjmujących placebo. Podczas długotrwałego leczenia należy rozważyć oznaczanie stężenia cholesterolu w surowicy.

Równoczesne podawanie z środkami zmniejszającymi masę ciała

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z środkami zmniejszającymi masę ciała, w tym z fenterminą. Nie zaleca się równoczesnego stosowania wenlafaksynyz środkami zmniejszającymi masę ciała. Wenlafaksyna nie jest wskazana do stosowania w celu zmniejszeniamasy ciała w monoterapii ani w skojarzeniu z innymi produktami.

Mania/hipomania

U niewielkiego odsetka pacjentów z zaburzeniami nastroju przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w tymwenlafaksynę, może wystąpić mania lub hipomania. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym.

Zachowania agresywne

U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, może wystąpić agresja. Zaobserwowano takie przypadki na początku leczenia, po zmianach dawki i przerwaniu leczenia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie

u pacjentów z agresją w wywiadzie.

Zakończenie leczenia

Objawy odstawienne po przerwaniu leczenia występują często, zwłaszcza jeżeli leczenie przerwano nagle (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane obserwowane po przerwaniu leczenia(w czasie stopniowego zmniejszania dawki i później) wystąpiły u około 31% pacjentów przyjmującychwenlafaksynę i 17% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych może zależeć od różnych czynników, w tym czasu trwania leczenia i stosowanej dawki oraz szybkości zmniejszania dawki. Najczęściej obserwowane reakcje obejmujązawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny),pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie mięśni i ból głowy. Zazwyczaj, objawy te są łagodne do umiarkowanych, jednakże u niektórych pacjentów mogą mieć duże nasilenie. Zwykle występują one w ciągu pierwszych kilku dni od przerwania leczenia, lecz bardzo rzadko takie objawy odnotowano u pacjentów, którzy przypadkowo pominęli dawkę leku. Zazwyczaj objawy te są samoograniczające się i zwykle ustępują w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (2-3 miesiące lub dłużej). W związku z tym podczas kończenia leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki wenlafaksyny przez kilka tygodni lub miesięcy, w zależności od potrzeb pacjenta (patrz punkt 4.2).

Akatyzja/niepokój psychoruchowy

Stosowanie wenlafaksyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub męczącym niepokojem i koniecznością poruszania się, często związaną z niezdolnością do usiedzenia lub ustania w bezruchu. Stan ten z największym prawdopodobieństwem może wystąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W przypadku pacjentów, u których wystąpią te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Suchość w ustach

Suchość w ustach obserwuje się u 10% pacjentów leczonych wenlafaksyną. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia próchnicy zębów, dlatego też należy pouczyć pacjentów o znaczeniu higieny jamy ustnej.

Produkt leczniczy Symfaxin ER, 150 mg zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Nieodwracalne nieselektywne IMAO

Nie stosować wenlafaksyny w połączeniu z nieodwracalnymi nieselektywnymi IMAO. Nie rozpoczynaćleczenia wenlafaksyną przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnymIMAO. Leczenie wenlafaksyną należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenianieodwracalnym nieselektywnym IMAO (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid)

Z uwagi na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego nie zaleca się stosowania wenlafaksynyw skojarzeniu z odwracalnym i selektywnym IMAO, takim jak moklobemid. Po leczeniu odwracalnymIMAO można rozpocząć leczenie wenlafaksyną po okresie krótszym niż 14 dni. Zaleca się przerwanieleczenia wenlafaksyną co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia odwracalnym IMAO(patrz punkt 4.4).

Odwracalny, nieselektywny IMAO (linezolid)

Antybiotyk linezolid jest słabym odwracalnym i nieselektywnym IMAO i nie powinien być podawany pacjentom leczonym wenlafaksyną (patrz punkt 4.4).

Obserwowano ciężkie działania niepożądane u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie wenlafaksyną krótkopo odstawieniu IMAO lub rozpoczęli leczenie IMAO krótko po odstawieniu wenlafaksyny. Działania teobejmowały drżenie mięśni, mioklonie, obfite pocenie się, nudności, wymioty, uderzenia gorąca, zawrotygłowy i hipertermię z cechami przypinającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, napady padaczkowe i zgon. Zespół serotoninowy

Podobnie jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, podczas leczenia wenlafaksyną może wystąpić zespół serotoninowy, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania innych leków wpływających na układ neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego (w tym tryptanów, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny - ang. SSRI, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny - ang. SNRI, związków litu, sybutraminy, tramadolu lub ziela dziurawca [Hypericum perforatum]), środków leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny (w tym IMAO) lub prekursorów serotoniny (takich jak suplementy tryptofanu). Jeżeli ze względów klinicznych konieczne jest stosowanie wenlafaksyny jednocześnie z SSRI, SNRI lub agonistą receptora serotoninowego (tryptanem), zaleca się dokładną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i przy zmianach dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowaniawenlafaksyny z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) (patrz punkt 4.4).

Substancje działające na OUN

Nie oceniono systematycznie ryzyka związanego ze stosowaniem wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami działającymi na OUN. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami działającymi na OUN.

Etanol

Wykazano, że wenlafaksyna nie nasila upośledzenia zdolności psychicznych i ruchowych spowodowanego przez alkohol. Jednakże, tak jak w przypadku wszystkich substancji działających na OUN, należy zalecić pacjentom unikanie spożywania alkoholu.

Wpływ innych produktów leczniczych na wenlafaksynę

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

W badaniu farmakokinetycznym obejmującym podawanie ketokonazolu pacjentom z silnym (ang. EM) i słabym (ang. PM) metabolizmem CYP2D6, po podaniu ketokonazolu stwierdzono zwiększenie AUC wenlafaksyny (o 70% i 21% u odpowiednio pacjentów PM i EM) i O-demetylowenlafaksyny (o 33% i 23% u odpowiednio pacjentów PM i EM). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, ketokonazol, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir czy telitromycyna) i wenlafaksyny może zwiększać stężenia wenlafaksynyi O-demetylowenlafaksyny. Dlatego też zaleca się ostrożność, gdy pacjent przyjmuje jednocześnie inhibitorCYP3A4 i wenlafaksynę.

Wpływ wenlafaksyny na inne produkty lecznicze

Związki litu

Podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i związków litu może wystąpić zespół serotoninowy

(patrz „Zespół serotoninowy”).

Diazepam

Wenlafaksyna nie ma wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu i jego czynnegometabolitu, demetylodiazepamu. Wydaje się, że diazepam nie ma wpływu na farmakokinetykę wenlafaksynyani O-demetylowenlafaksyny. Nie wiadomo czy istnieją interakcje farmakokinetyczne i (lub)farmakodynamiczne z innymi benzodiazepinami.

Imipramina

Wenlafaksyna nie miała wpływu na farmakokinetykę imipraminy i 2-OH-imipraminy. Podczas podawania wenlafaksyny w dawce od 75 mg do 150 mg na dobę stwierdzono zależne od dawki, 2,5- do 4,5-krotne zwiększenie AUC 2-OH-dezypraminy. Imipramina nie wpływała na farmakokinetykę wenlafaksyny ani O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego podawania wenlafaksyny i imipraminy.

Haloperydol

W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem haloperydolu wykazano 42% zmniejszenie całkowitegoklirensu po podaniu doustnym, 70% zwiększenie AUC i 88% zwiększenie Cmax, ale brak zmiany okresu półtrwania haloperydolu. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów leczonych jednocześnie haloperydolem i wenlafaksyną. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane.

Rysperydon

Wenlafaksyna zwiększa AUC rysperydonu o 50%, ale nie zmienia znacząco profilu farmakokinetycznegocałkowitej frakcji czynnej (rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu). Kliniczne znaczenie tej interakcji jestnieznane.

Metoprolol

Jednoczesne podawanie wenlafaksyny i metoprololu zdrowym ochotnikom w badaniu interakcji farmakokinetycznych obu produktów leczniczych spowodowało zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu o około 30-40%, bez zmiany stężenia w osoczu jego czynnego metabolitu, α-hydroksymetoprololu. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla pacjentów z nadciśnieniem jest nieznane. Metoprolol nie zmienił profilu farmakokinetycznego wenlafaksyny ani jej czynnego metabolitu, O-demetylowenlafaksyny. Należyzachować ostrożność w razie jednoczesnego podawania wenlafaksyny i metoprololu.

Indynawir

Badanie farmakokinetyki obejmujące indynawir wykazało 28% zmniejszenie AUC i 36% zmniejszenieCmax indynawiru. Indynawir nie miał wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny ani O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dlaczłowieka nie jest znane. Wenlafaksynę można podawać kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwanekorzyści przeważają nad możliwymi zagrożeniami.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI/SNRI), u noworodków mogą wystąpić objawy z odstawienia, jeżeli wenlafaksyna była podawana do samego porodu lub krótko przed porodem. U niektórych noworodków narażonych na wenlafaksynę pod koniec trzeciego trymestru pojawiły się powikłania wymagające odżywiania przez zgłębnik, wspomagania oddychania lub długotrwałej hospitalizacji. Takie powikłania mogą pojawić się bezpośrednio po porodzie.Następujące objawy obserwowano u noworodków, których matki przyjmowały SSRI/SNRI w późnymokresie ciąży: drażliwość, drżenie mięśni, hipotonia, nieustający płacz i trudności ze ssaniem lubzasypianiem. Objawy te mogą być spowodowane przez działania serotoninergiczne albo stanowić objawyekspozycji na lek. W większości przypadków powikłania te obserwuje się bezpośrednio po lub w ciągu 24 godzin po porodzie.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie SSRI podczas ciąży, zwłaszcza w późnym okresie ciąży,może zwiększyć ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. PPHN). Nieprzeprowadzono żadnych badań analizujących związek PPHN z leczeniem SNRI, jednakże nie możnawykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z przyjmowaniem wenlafaksyny, biorąc pod uwagę podobnymechanizm działania (hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).

Karmienie piersią

Wenlafaksyna i jej czynny metabolit, O-demetylowenlafaksyna, są wydzielane do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Dlatego też, decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji lub przerwaniu leczenia produktem Symfaxin ER należy podjąćz uwzględnieniem korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikających z leczeniaproduktem leczniczym Symfaxin ER dla matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Każdy psychoaktywny produkt leczniczy może zaburzać osąd, rozumowanie i zdolności motoryczne.W związku z tym każdy pacjent przyjmujący wenlafaksynę powinien zostać ostrzeżony o jej możliwymwpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania niebezpiecznych maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi najczęściej występującymi (>1/10) w badaniach klinicznych były nudności,suchość w ustach, ból głowy i nadmierna potliwość (w tym poty nocne).

Wymienione poniżej działania niepożądane podzielone zostały według klasyfikacji układów i narządów orazczęstości występowania.

Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

Bardzo

układów Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

często

i narządów

Zaburzenia Wybroczyny, Krwawienie z błon krwi i układu krwawienie śluzowych, chłonnego z przewodu wydłużenie czasu

pokarmowego krwawienia,

małopłytkowość, nieprawidłowy obraz krwi (w tym agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, neutropenia

i pancytopenia) Zaburzenia Wzrost stężenia Wzrost masy Nieprawidłowe wyniki metabolizmu cholesterolu ciała testów

i odżywiania w surowicy, spadek czynnościowych

masy ciała wątroby, hiponatremia,

zapalenie wątroby,zespół niewłaściwegowydzielania wazopresyny (ang.SIADH), zwiększeniestężenia prolaktyny

Zaburzenia Suchość Zawroty głowy, Mioklonie, Drgawki Złośliwy zespół układu w ustach wzmożone napięcie pobudzenie, neuroleptyczny nerwowego (10%), ból mięśniowe zaburzenie (ang. NMS), zespół

głowy (hipertonia), koordynacji serotoninowy objawy (30,3%)* parestezja, drżenie i równowagi pozapiramidowe

mięśni, splątanie (w tym dystonia

i dyskineza) Zaburzenia Patologiczne Apatia, omamy Akatyzja/ Majaczenie, późna psychiczne marzenia senne, niepokój dyskineza,

zmniejszenie psychorucho- wyobrażenia libido, bezsenność, wy, reakcja i zachowania nerwowość, maniakalna samobójcze** uspokojenie, depersonalizacja

Zaburzenia oka Zaburzenia Jaskra z zamkniętym

akomodacji, kątem przesączania rozszerzenie źrenic, zaburzenia widzenia

Zaburzenia Dzwonienie ucha i błędnika w uszach

Zaburzenia Kołatanie serca Częstoskurcz Wydłużenie odstępu serca QT, migotanie komór,

częstoskurcz komorowy (w tym zaburzenia typu torsade de pointes)

Zaburzenia Nadciśnienie, Niedociśnienie Niedociśnienie naczyniowe rozszerzenie ortostatyczne,

naczyń (głównie omdlenia uderzenia gorąca)

Zaburzenia Ziewanie Eozynofilia płucna układu oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia Nudności Zmniejszenie Bruksizm, Zapalenie trzustkiżołądka i jelit (20,0%) apetytu biegunka, (jadłowstręt), zaburzenia

zaparcia, wymioty smaku

Zaburzenia Nadmierna Wysypka, Rumieńskóry i tkanki potliwość łysienie wielopostaciowy,podskórnej (w tym martwica toksyczno- poty rozpływna naskórka, nocne) zespół Stevensa- [12,2%] Johnsona, świąd, pokrzywka

Zaburzenia Rabdomioliza mięśniowo- szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia Zaburzenia Zaburzeniaukładu ejakulacji/orgazmu orgazmurozrodczego (u mężczyzn), brak (u kobiet)

i piersi orgazmu,

zaburzenia erekcji (impotencja), zaburzenia menstruacji związane

z nasilonym krwawieniem lub nasilonym nieregularnym krwawieniem (np. krwotok miesiączkowy, krwotok maciczny)

Zaburzenia Zaburzenia Zatrzymanienerek i dróg oddawania moczu moczumoczowych (głównie trudność z rozpoczęciem

mikcji), częstomocz

Zaburzenia Astenia Nadwrażliwość Anafilaksjaogólne i stany (zmęczenie), na światłow miejcu dreszcze

podania

* W sumarycznych wynikach badań klinicznych częstość występowania bólu głowy wynosiła 30,3% dla wenlafaksyny wobec 31,3% dla placebo.

** Przypadki wyobrażeń samobójczych i zachowań samobójczych obserwowano podczas leczenia wenlafaksyną lub wkrótcepo jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia wenlafaksyną (szczególnie nagłe) często powoduje wystąpienie objawów z odstawienia.Najczęściej obserwowane reakcje obejmują zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje),zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenia mięśni, ból głowy i objawy grypopodobne. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane i ustępują samoistnie, jednakże u niektórych pacjentów mogą być silne i (lub) długotrwałe. Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leczenia wenlafaksyną, gdy nie jest już potrzebne, przez stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych wenlafaksyny (w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych) u dziecii młodzieży (w wieku 6 do 17 lat) był na ogół podobny do obserwowanego u dorosłych. Podobnie jaku dorosłych obserwowano zmniejszenie łaknienia, spadek masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwii stężenia cholesterolu w surowicy (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży obserwowano działania niepożądane w postaci wyobrażeńsamobójczych. Stwierdzono także zwiększoną liczbę doniesień o wrogości oraz, szczególnie w dużejdepresji, samookaleczeniach.

U dzieci i młodzieży obserwowano w szczególności następujące działania niepożądane: ból brzucha, pobudzenie, niestrawność, wybroczyny, krwawienie z nosa i bóle mięśni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301,Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przedawkowanie wenlafaksyny głównie w połączeniuz alkoholem i (lub) innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia niepożądane najczęściej obserwowane poprzedawkowaniu obejmują częstoskurcz, zmiany poziomu świadomości (w zakresie od senności dośpiączki), rozszerzenie źrenic, drgawki i wymioty. Inne zgłaszane zdarzenia obejmują zmiany w zapisieEKG (np. wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, poszerzenie zespołu QRS), częstoskurczkomorowy, rzadkoskurcz, niedociśnienie, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i zgon.

Opublikowane badania retrospektywne wskazują, że przedawkowanie wenlafaksyny może być związane zezwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu do innych leków przeciwdepresyjnych klasy SSRI, alemniejszym niż w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Badania epidemiologicznewykazały, że pacjenci leczeni wenlafaksyną są w większym stopniu obciążeni czynnikami ryzykasamobójstwa, niż pacjenci przyjmujący SSRI. Nie jest jasne w jakim stopniu zwiększone ryzyko zgonu możebyć przypisane toksycznemu działaniu wenlafaksyny po przedawkowaniu, zamiast niektórymcharakterystycznym cechom pacjentów leczonych wenlafaksyną.

W celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania, recepty na wenlafaksynę powinny być wypisywane nanajmniejszą ilość produktu leczniczego zgodną z właściwym leczeniem pacjenta.

Zalecane leczenie

Zaleca się ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe; obowiązkowe jest monitorowanie rytmu serca i parametrów czynności życiowych. W razie ryzyka aspiracji do układu oddechowego, nie zaleca się wywoływania wymiotów. Wskazane może być płukanie żołądka, jeżeli zostanie wykonane wkrótce po przyjęciu produktu lub u pacjenta z objawami. Ponadto podanie węgla aktywowanego może również ograniczyć wchłanianie substancji czynnej. Wymuszona diureza, dializa, hemoperfuzja i transfuzja wymienna najprawdopodobniej nie przyniosą żadnej korzyści. Nie jest znana swoista odtrutka na wenlafaksynę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: NO6A X16.

Mechanizm działania

Uważa się, że mechanizm działania przeciwdepresyjnego wenlafaksyny u ludzi związany jest z nasileniemprzez nią aktywności neuroprzekaźniczej w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania przedklinicznewykazały, że wenlafaksyna i jej główny metabolit, O-demetylowenlafaksyna (ang. ODV), są inhibitoramiwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna jest także słabym inhibitorem wychwytudopaminy. Wenlafaksyna i jej czynny metabolit zmniejszają reaktywność β-adrenergiczną zarówno po podaniu ostrym (jednej dawki) jak i przewlekłym. Wenlafaksyna i ODV są bardzo podobne w odniesieniu do ogólnego działania na zwrotny wychwyt neuroprzekaźników i wiązania z receptorami.

Wenlafaksyna, in vitro, nie ma praktycznie powinowactwa do receptorów cholinergicznych, muskarynowych, H1-histaminergicznych ani α1-adrenergicznych mózgu szczura. Działanie farmakologicznena te receptory może być związane z różnymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas

podawania innych przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, takimi jak działanie przeciwcholinergiczne,uspokajające czy działanie na układ sercowo-naczyniowy.

Wenlafaksyna nie posiada aktywności inhibitora monoaminooksydazy (MAO).

Badania in vitro wykazały, że wenlafaksyna nie ma praktycznie powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu epizodów dużej depresji wykazano w pięciu randomizowanych, krótkotrwałych badaniach klinicznych, z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanych placebo, trwających od 4 do 6 tygodni, przeprowadzonych z zastosowaniem dawek do 375 mg/dobę. Skuteczność wenlafaksyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu epizodów dużejdepresji ustalono w dwóch krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach, trwających od 8 do 12tygodni, obejmujących zakres dawek od 75 do 225 mg/dobę.

W jednym badaniu długotrwałym dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy zareagowali na leczenie w ciągu 8-tygodniowego badania otwartego z zastosowaniem wenlafaksyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu(75, 150 lub 225 mg), zostali losowo przydzieleni do kontynuowania leczenia tą samą dawką wenlafaksynyw postaci o przedłużonym uwalnianiu lub placebo, w okresie do 26 tygodni obserwacji w kierunku nawrotu.

W drugim badaniu długoterminowym określono skuteczność wenlafaksyny w profilaktyce nawracających epizodów depresji w ciągu 12 miesięcy w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, obejmującym dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z nawracającymi epizodami dużej depresji,którzy zareagowali na leczenie ostatniego epizodu depresji wenlafaksyną (100 do 200 mg na dobę,wg. schematu dwa razy na dobę).

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) określono w dwóch 8-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach,z zastosowaniem stałych dawek (75 do 225 mg/dobę), jednym 6-miesięcznym, kontrolowanym placebobadaniem, z zastosowaniem stałych dawek (75 do 225 mg/dobę) i jednym 6-miesięcznym, kontrolowanymplacebo badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5, 75 i 150 mg/dobę)u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych.

Stwierdzono także przewagę dawki 37,5 mg/dobę nad placebo, jednakże dawka ta nie była tak konsekwentnie skuteczna jak większe dawki.

Fobie społeczne

Skuteczność wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu fobii społecznej (SAD) określono w czterech wieloośrodkowych, 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z podwójnieślepą próbą, w grupach równoległych, przeprowadzonych z zastosowaniem zmiennych dawek orazw jednym 6- miesięcznym badaniu kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, przeprowadzonym z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Pacjenci otrzymywali dawkę w zakresie od 75 do 225 mg/dobę.

W 6-miesięcznym badaniu nie wykazano większej skuteczności w grupie przyjmującej 150 do 225 mg/dobę w porównaniu z grupą przyjmującą 75 mg/dobę.

Zaburzenia lękowe z napadami lęku

Skuteczność wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu zaburzeń lękowych

z napadami lęku określono w dwóch wieloośrodkowych 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami lękowymi z napadami lęku, z towarzyszącą agorafobią lub bez agorafobii. Dawka początkowa w badaniach zaburzeń lękowych z napadami lęku wynosiła 37,5 mg/dobę przez 7 dni. Następnie pacjenci otrzymywali stałą dawkę 75 lub 150 mg/dobę w jednym badaniu oraz 75 lub 225 mg/dobę w drugim badaniu.

Skuteczność określono też w długotrwałym badaniu kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą,w grupach równoległych, oceniającym długotrwałe bezpieczeństwo, skuteczność i profilaktykę nawrotówu dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenie w ramach badania otwartego.Pacjenci przyjmowali tę samą dawkę wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, którą przyjmowali na koniec fazy leczenia w badaniu otwartym (75, 150 lub 225 mg).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wenlafaksyna jest w dużym stopniu metabolizowana, głównie do czynnego metabolitu, O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania w osoczu (± SD, ang. odchylenie standardowe)wenlafaksyny i ODV wynosi, 5 ± 2 godziny oraz 11 ± 2 godziny. Stężenia w stanie stacjonarnymwenlafaksyny i ODV osiągane są w ciągu 3 dni doustnego podawania wielokrotnych dawek. Wenlafaksynai ODV wykazują liniową kinetykę w zakresie dawek od 75 do 450 mg/dobę.

Wchłanianie

Po jednorazowym doustnym podaniu wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wchłaniane jest co najmniej 92% wenlafaksyny.

Z powodu metabolizmu pierwszego przejścia bezwzględna biodostępność wynosi 40% do 45%. Po podaniuwenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężenie wenlafaksyny i ODVw osoczu występuje po odpowiednio 2 i 3 godzinach. Po podaniu wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu maksymalne stężenie wenlafaksyny i ODV w osoczu występuje po odpowiednio 5,5 i 9 godzinach. Kiedy podawane są jednakowe dawki dobowe wenlafaksyny w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu lub w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, ale w takim samym stopniu, jak z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Pokarm nie ma wpływu na biodostępność wenlafaksyny ani ODV.

Dystrybucja

Wenlafaksyna i ODV w stężeniach leczniczych wiążą się z białkami osocza człowieka w minimalnymstopniu (odpowiednio 27% i 30%). Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniudożylnym wynosi 4,4 ± 1,6 l/kg.

Metabolizm

Wenlafaksyna ulega w dużym stopniu metabolizmowi w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wskazują, żewenlafaksyna ulega biotransformacji do swojego głównego metabolitu (ODV) za pośrednictwem CYP2D6.Badania in vitro i in vivo wskazują, że wenlafaksyna za pośrednictwem CYP3A4 metabolizowana jest do drugorzędnego, mniej aktywnego metabolitu, N-demetylowenlafaksyny. Badania in vitro i in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Wenlafaksyna nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest odzyskiwane z moczem w ciągu 48 godzin w postaci niezmienionej wenlafaksyny (5%), niesprzężonej ODV (29%), sprzężonej ODV (26%) lub innych metabolitów o małej aktywności (27%).Średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym (± SD) wenlafaksyny i ODV wynosi odpowiednio1,3 ± 0,6 l/godz./kg i 0, 4 ± 0,2 l/godz./kg.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Wiek i płeć pacjenta nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i ODV.

Pacjenci z silnym oraz słabym metabolizmem CYP2D6

Stężenie wenlafaksyny w osoczu jest większe u pacjentów ze słabym metabolizmem CYP2D6 niż u pacjentów z silnym metabolizmem. Ponieważ całkowita ekspozycja (AUC) na wenlafaksynę i ODV u pacjentów z silnym i słabym metabolizmem jest podobna, nie ma konieczności stosowania różnychschematów podawania wenlafaksyny w tych dwóch grupach.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym (Child-Pugh A) i umiarkowanym (Child- Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV są wydłużone w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Klirens zarówno wenlafaksyny jak i ODV po podaniu doustnym był zmniejszony. Stwierdzono znaczną zmienność międzyosobniczą. Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów dializowanych okres półtrwaniaeliminacji wenlafaksyny był wydłużony o około 180% a klirens był zmniejszony o około 57%, natomiastokres półtrwania eliminacji ODV był wydłużony o około 142%, a klirens był zmniejszony o około 56%. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i u pacjentów wymagających dializy konieczne jest dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wenlafaksyny u szczurów i myszy nie wykazały jej działania rakotwórczego. Nie wykazano mutagennego działania wenlafaksyny w szerokiej gamie testów in vitro i in vivo.

W badaniach na zwierzętach dotyczących toksycznego działania na rozród stwierdzono u szczurów spadekmasy ciała potomstwa, zwiększenie liczby martwo urodzonych młodych oraz zwiększenie liczby zgonów młodych w ciągu pierwszych 5 dni laktacji. Przyczyna tych zgonów jest nieznana. Działania te występowały po zastosowaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę, czterokrotnie przekraczającej stosowaną u człowieka dawkę 375 mg/dobę (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Dawka niewywołująca tych działań była 1,3 razy większa od dawki stosowanej u człowieka. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Zmniejszenie płodności obserwowano w badaniu, w którym szczury obu płci były narażone na ODV.

Ekspozycja ta była 1 do 2 razy większa niż po stosowanej u człowieka dawce 375 mg/dobę. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi jest nieznane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Symfaxin ER, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Zawartość kapsułki (rdzeń):

Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102)Powidon (Plasdone K-90)

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna (Aerosil 200)

Magnezu stearynian

Otoczka:

Etyloceluloza

Kopowidon (Plasdone S-630) Korpus kapsułki:

Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Czerwony tusz do nadruku Wieczko kapsułki:

Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Czerwony tusz do nadruku

Symfaxin ER,75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Zawartość kapsułki (rdzeń):

Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102)Powidon (Plasdone K-90)

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna (Aerosil 200)Magnezu stearynian

Otoczka:

Etyloceluloza

Kopowidon (Plasdone S-630)Korpus i wieczko kapsułki:

Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Czerwony tusz do nadruku

Symfaxin ER, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Zawartość kapsułki (rdzeń):

Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 102)Powidon (Plasdone K-90)

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna (Aerosil 200)Magnezu stearynian

Otoczka:

Etyloceluloza

Kopowidon (Plasdone S-630)Korpus i wieczko kapsułki:

Błękit brylantowy FCF (E 133)Czerwień Allura AC (E 129) Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Biały tusz do nadruku

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Symfaxin ER, 37,5 mg: 10, 28, 30 kapsułek. Symfaxin ER, 75 mg: 14, 28, 30 kapsułek. Symfaxin ER, 150 mg: 14, 28, 30 kapsułek.

Kapsułki pakowane są w blistry (PVC/Aclar/Al lub PVC/PVDC/Al). Blistry pakowane są w pudełka

tekturowe.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 65 00-667 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symfaxin ER, 37,5 mg: 21525 Symfaxin ER,75 mg: 21526Symfaxin ER, 150 mg: 21527

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu 22.10.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

16/03/2017