CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Targin, 5 mg + 2,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Targin, 10 mg + 5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Targin, 20 mg + 10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Targin, 40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Targin, 5 mg + 2,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 5 mg oksykodonu chlorowodorku(Oxycodoni hydrochloridum), co odpowiada 4,5 mg oksykodonu i 2,5 mg naloksonu chlorowodorku jako 2,73 mg naloksonu chlorowodorku dwuwodnego, co odpowiada 2,25 mg naloksonu.
Targin, 10 mg + 5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 10 mg oksykodonu chlorowodorku, co odpowiada9 mg oksykodonu
i 5 mg naloksonu chlorowodorku jako 5,45 mg naloksonu chlorowodorku dwuwodnego, coodpowiada 4,5 mg naloksonu.
Targin, 20 mg + 10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 20 mg oksykodonu chlorowodorku, co odpowiada 18 mg oksykodonu
i 10 mg naloksonu chlorowodorku jako 10,9 mg naloksonu chlorowodorku dwuwodnego, coodpowiada9 mg naloksonu.
Targin, 40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 40 mg oksykodonu chlorowodorku, co odpowiada 36 mg oksykodonu
i 20 mg naloksonu chlorowodorku jako 21,8 mg naloksonu chlorowodorku dwuwodnego, coodpowiada 18 mg naloksonu.
Targin, 5 mg + 2,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuSubstancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 68,2 mglaktozy bezwodnej.
Targin, 10 mg + 5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuSubstancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 61,0 mg laktozy bezwodnej.
Targin, 20 mg + 10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuSubstancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 51,8 mglaktozy bezwodnej.
Targin, 40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuSubstancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 103,6mglaktozy bezwodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Strona 1 z 20
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu
Targin, 5 mg + 2,5 mg
Niebieskie podłużne tabletki powlekane o nominalnej długości 9,5 mm oznaczone “OXN” po jednej
stronie i “5” po drugiej stronie.
Targin, 10 mg + 5 mg
Białe podłużne tabletki powlekane o nominalnej długości 9,5 mm oznaczone “OXN” po jednej stronie i “10” po drugiej stronie.
Targin, 20 mg + 10 mg
Różowe podłużne tabletki powlekane o nominalnej długości 9,5 mm oznaczone “OXN” po jednej stronie i “20” po drugiej stronie.
Targin, 40 mg + 20 mg
Żółte podłużne tabletki powlekane o nominalnej długości 14mm oznaczone “OXN” po jednej stronie i “40” po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Silny ból, który może być właściwie leczony jedynie przy zastosowaniu opioidowych leków przeciwbólowych.
Leczenie objawowe drugiego rzutu pacjentów z idiopatycznym zespołem niespokojnych nóg o nasileniu od ciężkiego do bardzo ciężkiego po wykazaniu nieskuteczności leczenia dopaminergicznego.
Obecność antagonisty receptora opioidowego - naloksonu - przeciwdziała występowaniu zaparćwywołanych przez opioidy poprzez hamowanie odziaływania oksykodonu na receptory opioidowezlokalizowane w ścianie jelita.
Targin jest wskazany do stosowania u dorosłych.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Leczenie przeciwbólowe
Skuteczność działania przeciwbólowego produktu Targin jest równoważna działaniu preparatówo przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek.
Dawkowanie należy dostosować do nasilenia bólu oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta. O ile nie wskazano inaczej, zalecane są następujące dawki tabletek:
Dorośli
Zazwyczaj stosowana dawka początkowa u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej opioidów wynosi 10 mg oksykodonu chlorowodorku + 5 mg naloksonu chlorowodorku, co 12 godzin.
Strona 2 z 20
Dostępne są małe dawki produktu w celu ułatwienia miareczkowania dawki w początkowym okresie stosowania opioidu oraz do dostosowywania indywidualnej dawki.
U pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej opioidy leczenie można rozpocząć od większej dawki, w zależności od ich wcześniejszych doświadczeń w stosowaniu leków opioidowych.
Maksymalna dawka dobowa leku (przyjmowana w tabletkach) to 160 mg oksykodonu chlorowodorku+ 80 mg naloksonu chlorowodorku. Maksymalna dawka dobowa jest przeznaczona dla pacjentów,którzy wcześniej otrzymywali ustaloną dawkę dobową i u których zaistniała konieczność zwiększeniadawki. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz napacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, jeśli rozważane jest zwiększenie dawki.
Jeśli konieczne jest zastosowanie większych dawek należy rozważyć jednoczesne, dodatkowe podanieoksykodonu chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w takich samych odstępachpomiędzy dawkami, przy czym należy pamiętać, że maksymalna dawka dobowa oksykodonuchlorowodorku podawanego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu to 400 mg. W przypadkuzastosowania dodatkowych dawek oksykodonu chlorowodorku korzyści
z wpływu naloksonu chlorowodorku na czynność jelit mogą być mniejsze.
Po zaprzestaniu terapii tym produktem leczniczym i włączeniu terapii innym opioidem możnaspodziewać się pogorszenia czynności jelit.
U niektórych pacjentów przyjmujących tabletki o przedłużonym uwalnianiu regularnie według schematu dawkowania może zajść konieczność zastosowania leku przeciwbólowego o natychmiastowym uwalnianiu, jako leku pomocniczego w przypadku bólu przebijającego. Targin to produkt o przedłużonym uwalnianiu i dlatego nie jest przeznaczony do leczenia bólu przebijającego. W leczeniu bólu przebijającego pojedyncza dawka leku pomocniczego powinna wynosić jedną szóstą równoważnej dawki dobowej oksykodonu chlorowodorku. Konieczność zastosowania ponad dwóch dawek leku pomocniczego na dobę zwykle wskazuje na potrzebę dobrania większej dawki. Zwiększania dawki należy dokonywać co 1-2 dni, stopniowo o dawkę 5 mg oksykodonu chlorowodorku + 2,5 mg naloksonu chlorowodorku dwa razy na dobę lub, jeśli to konieczne, o dawkę 10 mg oksykodonu chlorowodorku + 5 mg naloksonu chlorowodorku dwa razy na dobę aż do osiągnięcia stabilnej dawki. Ma to na celuustalenie indywidualnej dla danego pacjenta dawki podawanej dwa razy na dobę, która zapewniodpowiednie działanie przeciwbólowe i stosowanie możliwie najmniejszej dawki leku pomocniczegoprzez cały okres, w którym konieczne jest leczenie bólu. Nieco podwyższone (skorelowane z dawką)maksymalne stężenie w osoczu należy wziąć pod uwagę, gdy stosuje się tabletki 2,5 mg/1,25 mg.
Produkt Targin jest przyjmowany w określonej dawce dwa razy na dobę, zgodnie z ustalonym harmonogramem czasowym. U większości pacjentów odpowiednie jest podawanie symetryczne (jednakowe dawki rano i wieczorem), w równych odstępach czasu (co 12 godzin), jednak u niektórych pacjentów, w zależności od ich indywidualnych uwarunkowań bólu, korzystne może być dawkowanie asymetryczne, dostosowane do ich wzoru bólu. Na ogół należy wybierać najniższą skuteczną dawkę lekuprzeciwbólowego.
W leczeniu bólu nienowotworowego wystarczająca jest zwykle dawka dobowa 40 mg oksykodonu chlorowodorku + 20 mg naloksonu chlorowodorku, jednak może być konieczne zwiększenie dawki.
Jeśli do przyjęcia wymaganej dawki zastosowanie danej mocy leku jest trudne do realizacji lubniepraktyczne można podać inne moce tego samego produktu leczniczego.
Leczenie w zespole niespokojnych nóg
Produkt Targin jest wskazany do stosowania u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg (RLS od ang. Restless legs syndrome), u których objawy RLS, występujące codziennie i obecne w ciągu dnia (≥4 dni w tygodniu), utrzymują się od co najmniej 6 miesięcy. Produkt Targin należy stosować po uprzednim niepowodzeniu terapii dopaminergicznej. Niepowodzenie terapii dopaminergicznej definiowane jest jako niewystarczająca początkowa odpowiedź, odpowiedź, która stała się niewystarczająca wraz z upływem czasu, wystąpienie nasilenia choroby lub niemożliwa do zaakceptowania tolerancja pomimo podawania
Strona 3 z 20
odpowiednich dawek. Uprzednie leczenie powinno obejmować terapię przynajmniej jednym lekiem dopaminergicznym przez ogółem 4 tygodnie; krótszy okres leczenia może być dopuszczalny w przypadku niemożliwej do zaakceptowania tolerancji terapii dopaminergicznej.
Dawkowanie należy dostosować do nasilenia bólu oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta.
Leczenie pacjentów ze zespołem niespokojnych nóg (RLS) ze zastosowaniem produktu Targin powinno odbywać się pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii RLS.
Jeśli nie zalecono inaczej, produkt Targin powinien być podawany w następujący sposób:
Dorośli
Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 5 mg oksykodonu chlorowodorku +2,5 mg naloksonu chlorowodorku co 12 godzin.
Jeżeli wymagane jest zastosowanie większych dawek, zaleca się stopniowe dostosowanie dawkipoprzez zwiększanie jej co tydzień. Średnia dawka dobowa w kluczowym badaniu klinicznymwynosiła 20 mg oksykodonu chlorowodorku +10 mg naloksonu chlorowodorku. Niektórzy pacjencimogą odnieść korzyść ze stosowania większych dawek dobowych do 60 mg oksykodonuchlorowodorku +30 mg naloksonu chlorowodorku.
Produkt Targin jest przyjmowany w określonej dawce dwa razy na dobę zgodnie z ustalonym
harmonogramem czasowym.
U większości pacjentów odpowiednie jest podawanie symetryczne (jednakowe dawki rano i wieczorem),w równych odstępach czasu (co 12 godzin), jednak u niektórych pacjentów, w zależności od sytuacjiposzczególnych pacjentów, korzystne może być dawkowanie asymetryczne, dostosowane doposzczególnych pacjentów. Zawsze należy wybierać najniższą skuteczną dawkę leku przeciwbólowego.
Jeśli do przyjęcia wymaganej dawki zastosowanie danej mocy leku jest trudne do realizacji lub niepraktyczne, można podać inne moce tego produktu leczniczego.
Działanie przeciwbólowe i (lub) zespół niespokojnych nóg
Pacjenci w podeszłym wieku
Podobnie jak u młodszych dorosłych, dawka powinna być dostosowana do natężenia bólu lub nasilenia objawów RLS oraz do indywidualnej wrażliwości pacjenta.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby
Badanie kliniczne wykazało, że u pacjentów z niewydolnością wątroby występuje większe stężenie oksykodonu i naloksonu w osoczu. Dotyczy to w większym stopniu stężenia naloksonu niż oksykodonu (patrz punkt 5.2). Konsekwencje kliniczne podwyższonego stężenia naloksonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są na razie znane. Należy zachować ostrożność podając tabletki pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Produkt Targin jest przeciwwskazany upacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek
Badanie kliniczne wykazało, że u pacjentów z niewydolnością nerek występuje większe stężenie oksykodonu i naloksonu w osoczu (patrz punkt 5.2). Dotyczy to w większym stopniu stężenia naloksonu niż oksykodonu (patrz punkt 5.2). Znaczenie kliniczne podwyższonego stężenia naloksonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są na razie znane. Należy zachować ostrożność podając te tabletkipacjentom z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Targin u dzieci w wieku poniżej18 lat. Brak dostępnych danych.
Strona 4 z 20
Sposób podawania
Do podawania doustnego.
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować w określonej dawce dwa razy na dobę wg ustalonego harmonogramu czasowego
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Popijać dużąilością płynu. Tabletki te należy połykać w całości, nie dzielić, nie żuć ani nie kruszyć (patrz punkt 4.4).
Czas trwania leczenia
Nie należy stosować produktu leczniczego dłużej niż to bezwzględnie konieczne. Jeśli charakter i stopieńciężkości choroby wymaga długotrwałego leczenia, wymagana jest dokładna i regularna ocena czy i wjakim zakresie dalsze leczenie jest konieczne.
Działanie przeciwbólowe
Jeśli pacjent nie wymaga dalszego leczenia opioidami, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.4).
Zespół niespokojnych nóg
Co najmniej raz na trzy miesiące w czasie trwania terapii lekiem Targin pacjenci powinni być poddawani ocenie klinicznej. Leczenie należy kontynuować tylko wówczas, jeżeli produkt Targin jest skuteczny, a korzyść przeważa występowanie działań niepożądanych i potencjalnych szkód u poszczególnych pacjentów. Po trwającej 1 rok terapii należy rozważyć stopniową redukcję dawki produktu Targin przezokres około 1 tygodnia w celu ustalenia, czy wskazana jest kontynuacja stosowania produktu Targin.W przypadku, gdy leczenie opioidem nie jest dłużej konieczne, zaleca się stopniową redukcję dawki przezokres około 1 tygodnia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkt
4.4).
4.3. Przeciwwskazania
• nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1,
• ciężka depresja oddechowa z niedotlenieniem narządów i tkanek i (lub) hiperkapnia, • ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, • serce płucne,
• ciężka astma oskrzelowa,
• niedrożność porażenna jelit niespowodowana przez opioidy, • umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby.
Dodatkowo w zespole niespokojnych nóg:
• nadużywanie leków opioidowych w wywiadzie.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Głównym zagrożeniem związanym ze stosowaniem opioidów w nadmiarze jest depresja oddechowa. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, z niedrożnością porażenną jelit wywołaną przez opioidy, ciężkimi zaburzeniami czynności płuc, bezdechem sennym, obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy, chorobą Addisona (niewydolnością kory nadnerczy), psychozą organiczną po ostrym zatruciu,kamicą żółciową, rozrostem gruczołu krokowego, alkoholizmem, majaczeniem alkoholowym,zapaleniem trzustki, nadciśnieniem, obniżonym ciśnieniem, zdiagnozowanymi wcześniej chorobamisercowo-naczyniowymi, urazami głowy (ze względu na ryzyko zwiększenia ciśnieniaśródczaszkowego), padaczką lub skłonnością do drgawek.
Strona 5 z 20
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych inhibitorami MAO lub lekami działającymihamująco na ośrodkowy układ nerwowy.
Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobne leki:
Jednoczesne stosowanie opioidów (w tym chlorowodorku oksykodonu) oraz leków uspokajających,takich jak benzodiazepiny lub podobne leki, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkęlub śmierć. Z tego względu jednoczesne przepisywanie opioidów oraz leków uspokajających powinno być ograniczone do pacjentów, u których alternatywne opcje leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu chlorowodorku oksykodonu jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.
Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowychdepresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów iich opiekunów o możliwych objawach (patrz punkt 4.5).
W leczeniu zespołu niespokojnych nóg z zastosowaniem tych tabletek zaleca się zachowanieszczególnej ostrożności u pacjentów z bezdechem sennym ze względu na zwiększenie ryzykawystąpienia depresji oddechowej. Brak danych dotyczących takiego ryzyka z powodu wykluczeniapacjentów z bezdechem sennym z udziału w badaniach klinicznych.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lubnerek stosujących te tabletki. Dokładnej obserwacji należy poddać szczególnie pacjentówz ciężką niewydolnością nerek.
Należy rozważyć występowanie biegunki, jako możliwy skutek stosowania naloksonu.
U pacjentów długotrwale stosujących opioidy zamiana na produkt Targin może początkowo wywołać objawy odstawienia. W takim przypadku pacjenci mogą wymagać szczególnej uwagi.
Produkt Targin nie jest odpowiedni do leczenia objawów odstawienia.
Podczas długotrwałego stosowania u pacjenta może się rozwinąć tolerancja na lek i może byćkonieczne stosowanie wyższych dawek w celu utrzymania pożądanego działania terapeutycznego.Przewlekłe podawanie tych tabletek może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po nagłymprzerwaniu leczenia mogą wystąpić objawy odstawienia.
W przypadku, gdy leczenie nie jest już konieczne, może być zalecane stopniowe zmniejszanie dawkiw celu uniknięcia objawów odstawienia (patrz punkt 4.2).
Brak doświadczeń klinicznych dotyczących długoterminowego - powyżej 1 roku - stosowania produktu Targin u pacjentów z RLS (patrz punkt 4.2).
Przeciwbólowe leki opioidowe, w tym Targin, mogą powodować wystąpienie uzależnieniapsychicznego. Produkt leczniczy należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentównadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Oksykodon, jako indywidualny składnik, posiadaprofil nadużywania podobny do innych silnych opioidów.
Aby nie zaburzać właściwości przedłużonego uwalniania substancji z tabletek, tabletkio przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować w całości, nie należy ich łamać, żuć ani kruszyć.Łamanie, żucie lub kruszenie tabletek w celu połknięcia powoduje szybsze uwolnienie substancjiczynnych i wchłonięcie potencjalnie śmiertelnej dawki oksykodonu (patrz punkt 4.9).
Pacjentów, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu należy poinformować okonieczności powstrzymywania się od kierowania pojazdami lub obsługi maszyn. Ponadto należyrozważyć zmniejszenie dawki produktu Targin lub zakończenie terapii. W związku z możliwymwystąpieniem efektu addytywnego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów
Strona 6 z 20
przyjmujących inne środki o działaniu sedatywnym równocześnie z produktem Targin (patrz punkty
4.5 i 4.7).
Jednoczesne picie alkoholu i stosowanie produktu Targin może nasilać działania niepożądane produktu Targin; należy unikać równoczesnego przyjmowania.
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu Targin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Z tego względu nie zaleca się jego stosowania u dziecii młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Nie ma doświadczenia klinicznego z badań z udziałem pacjentów z nowotworami umiejscowionymiw otrzewnej ani pacjentami z zespołem ciasnoty wewnątrzbrzusznej w zaawansowanych stadiachnowotworów układu pokarmowego i miednicy. Z tego powodu stosowanie tych tabletek u takichpacjentów nie jest zalecane.
Tabletki te nie są zalecane do stosowania przed operacjami ani w ciągu pierwszych 12-24 godzin pooperacji. Czas, w którym rozpoczyna się stosowanie tych tabletek w okresie pooperacyjnym zależy odrodzaju i zakresu operacji, procedury anestezjologicznej, stosowania innych leków i ogólnego stanupacjenta oraz od wnikliwej oceny współczynnika korzyści do ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta.
Zdecydowanie odradza się nadużywania tych tabletek przez osoby uzależnione od leków.
Przewiduje się, że owe tabletki, w przypadku nadużywania drogą pozajelitową, przeznosowąlub doustną u osób uzależnionych od agonistów opioidów, takich jak heroina, morfina lub metadon,wywoła wyraźne objawy z odstawienia - ze względu na charakterystykę naloksonu jako antagonistyreceptorów opioidowych - lub nasilenie już obecnych objawów z odstawienia (patrz punkt 4.9).
Tabletki zawierają podwójną matrycę polimerową, przeznaczoną wyłącznie do stosowania doustnego.Niewłaściwe użycie produktu Targin poprzez parenteralne podanie składników tabletki (zwłaszczatalku) może spowodować miejscową martwicę tkanek oraz ziarniniaki płuc lub może prowadzić doinnych, poważnych, potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych.
Pozostałość tabletki może być zauważalna w kale.
Opioidy, takie jak chlorowodorek oksykodonu, mogą wywierać wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza lub gonady. Do stwierdzanych zmian należą zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy i zmniejszenie stężenia kortyzolu i testosteronu w osoczu. Te zmiany hormonalne mogą powodować objawy kliniczne.
Stosowanie produktu Targin może wykazać pozytywny wynik w testach antydopingowych. Stosowanie
produktu Targin, jako środka pobudzającego, zagraża życiu.
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tegoproduktu.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne leki, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci ze względu na addytywny efekt hamujący aktywność OUN. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrzpunkt 4.4). Leki wpływające hamująco na OUN obejmują, choć nie ograniczają się do grup leków, takich jak: inne opioidy, leki przeciwlękowe, nasenne oraz uspokajające (w tym benzodiazepiny), leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwhistaminowe i przeciwwymiotne.
Alkohol może wzmacniać działanie farmakodynamiczne produktu Targin; należy unikać równoczesnego przyjmowania.
Strona 7 z 20
Obserwowano istotne klinicznie zmiany międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)w obu kierunkach u osób, którym równocześnie podawano oksykodon i leki przeciwzakrzepowepochodne kumaryny.
Oksykodon jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4 również częściowo - przez CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Aktywność obu szlaków metabolicznych może być hamowana lub indukowana przez różne, jednocześnie podawane produkty lecznicze lub składniki diety. Konieczne może być dostosowanie dawki leku Targin.
Inhibitory CYP3A4, takie jak antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna), azolowe leki przeciwgrzybiczne (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol), inhibitory proteazy (np. rytonawir, indinawir, nelfinawir, sakwinawir), cymetydyna,a także sok grejfrutowy mogą powodować zmniejszenie klirensu oksykodonu, co może prowadzićdo zwiększenia stężenia oksykodonu w osoczu. Konieczne może być zmniejszenie dawki produktuleczniczego i następnie ponowne dostosowanie dawki.
Leki pobudzające CYP3A4, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawcazwyczajnego, mogą indukować metabolizm oksykodonu i spowodować zwiększenie jego klirensu,co w rezultacie może doprowadzić do obniżenia stężenia oksykodonu w osoczu. Konieczne jestzachowanie szczególnej ostrożności, a następnie dostosowanie dawkowania w celu utrzymaniaodpowiedniej kontroli objawów.
Teoretycznie, leki hamujące aktywność CYP2D6, takie jak paroksetyna, fluoksetyna i chinidyna,mogą powodować zmniejszenie klirensu oksykodonu, co może prowadzić do wzrostu stężeniaoksykodonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP2D6 nie ma znaczącego wpływuna eliminację i farmakodynamikę oksykodonu.
Badania metabolizmu in vitro wskazują, że nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcjimiędzy oksykodonem i naloksonem Prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcjimiędzy paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym lub naltreksonem i połączeniem oksykodonuz naloksonem w stężeniach terapeutycznych jest minimalne.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania tych tabletek u kobiet w ciąży lub podczas porodu. Ograniczone dane dotyczące stosowania oksykodonu w czasie ciąży u ludzi nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka powstania wad wrodzonych. Dla naloksonu istnieją niewystarczające daneo przypadkach ekspozycji ciężarnych kobiet. Jednakże ekspozycja ogólnoustrojowa na naloksonu kobiet w ciąży po zastosowaniu produktu Targin jest relatywnie niska (patrz punkt 5.2). Zarównooksykodon jak i nalokson przenikają przez łożysko. Nie przeprowadzono badań na zwierzętachz zastosowaniem połączenia oksykodonu i naloksonu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętachz zastosowaniem oksykodonu lub naloksonu podawanych pojedynczo nie ujawniły działaniatoksycznego ani teratogennego na płód.
Długotrwałe stosowanie oksykodonu podczas ciąży może prowadzić do wystąpienia objawówz odstawienia u noworodka. Oksykodon podawany podczas porodu może spowodować depresjęoddechową u noworodka. Tabletki można stosować w czasie ciąży jedynie wówczas, gdy korzyściprzewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu i noworodka.
Karmienie piersią
Oksykodon przenika do mleka ludzkiego. Stosunek stężeń w mleku i osoczu wynosił 3,4:1dlatego należy założyć możliwość oddziaływania oksykodonu u karmionego piersią niemowlęcia.Nie wiadomo, czy nalokson przenika również do mleka ludzkiego jednakże po zastosowaniu produktuTargin ogólnoustrojowe stężenie naloksonu jest bardzo małe (patrz punkt 5.2).
Strona 8 z 20
Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia w przypadku stosowania przezkarmiącą matkę wielokrotnych dawek tych tabletek.
Na czas leczenia tymi tabletkami należy zaprzestać karmienia piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu na płodność.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Targin może w umiarkowany sposób obniżać zdolność do prowadzenia pojazdówlub obsługiwania maszyn. Jest to szczególnie prawdopodobne na początku leczenia, po zwiększeniudawki lub zmianie godzin przyjmowania leku (rotacji leku) oraz gdy tabletki te są łączone z lekami,które hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów ustabilizowanych,otrzymujących stałe dawki leku wpływ taki może nie występować. Z tego względu pacjenci powinniskonsultować z lekarzem, czy nie ma przeciwwskazań do prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn.
Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu muszą być poinformowanio konieczności powstrzymywania się od kierowania pojazdami mechanicznymi lub angażowania się w działania, w których obniżony poziom koncentracji może narażać ich samych lub inne osoby na ryzyko odniesienia obrażeń lub śmierci (np. w trakcie obsługiwania maszyn), do czasu ustąpienia objawów senności lub nawracających epizodów nagłego snu (patrz także punkty 4.4 i 4.5).
4.8. Działania niepożądane
Ocena działań niepożądanych jest oparta na następującej skali częstości występowania:
Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do < 1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
W każdej grupie łączącej działania niepożądane o danej częstości uszeregowano je od najcięższychdo najmniej ciężkich.
Działania niepożądane w leczeniu bólu
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zmniejszenie apetytu do utraty apetytu
Zaburzenia psychiczne
Często: bezsenność
Niezbyt często: nieprawidłowe myślenie, lęk, stan splątania, depresja, zmniejszenie libido,
nerwowość, niepokój ruchowy Rzadko: uzależnienie od leku
Nieznana: stan euforii, omamy, koszmary senne, zachowania agresywne
Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy, ból głowy, senność
Strona 9 z 20
Niezbyt często: drgawki (szczególnie u osób z zaburzeniami drgawkowymi lub predyspozycjami do drgawek), zaburzenia koncentracji uwagi, zaburzenia smaku, zaburzenia mowy, omdlenia, drżenie, letarg
Nieznana: parestezje, uspokojenie
Zaburzenia oka
Niezbyt często: osłabienie widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca
Niezbyt często: dławica piersiowa w szczególności u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie, kołatanie serca
Rzadko: tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często: uderzenia gorąca
Niezbyt często: zmniejszenie ciśnienia krwi, zwiększenie ciśnienia krwi
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: duszność, wyciek wodnisty z nosa, kaszel Rzadko: ziewanie
Nieznana: depresja oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: ból brzucha, zaparcia, biegunka, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty, nudności, wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Niezbyt często: wzdęcie brzucha Rzadko: zmiany w uzębieniu
Nieznana: odbijanie się z zwracaniem treści żołądkowej lub gazu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, kolka żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: świąd, reakcje skórne, nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: skurcze mięśni, drgania mięśni, bóle mięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowychNiezbyt często: parcie na pęcherzNieznana: zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieznana: zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: osłabienie, zmęczenie
Niezbyt często: bóle w klatce piersiowej, dreszcze, zespół z odstawienia leku,
złe samopoczucie, ból, obrzęk obwodowy, pragnienie
Badania diagnostyczne
Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała Rzadko: zwiększenie masy ciała
Strona 10 z 20
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często: urazy powypadkowe
Dla substancji czynnej oksykodonu chlorowodorku znane są dodatkowo następujące działania
niepożądane:
Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne oksykodonu chlorowodorku może powodowaćdepresję oddechową, zwężenie źrenic, skurcz oskrzeli i skurcze mięśni gładkich, a także hamowaćodruch kaszlu.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko: opryszczka zwykła
Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaNiezbyt często: odwodnienieRzadko: zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne
Często: zmiany nastroju i zmiany osobowości, obniżenie aktywności, nadmierna aktywność psychomotoryczna
Niezbyt często: pobudzenie, zaburzenia percepcji (np. derealizacja)
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często: zaburzenia koncentracji uwagi, migrena, hipertonia, mimowolne skurcze mięśni, niedoczulica, nieprawidłowa koordynacja Nieznane: przeczulica
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: zaburzenia słuchu
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często: rozszerzenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: czkawka
Niezbyt często: utrudnione połykanie, niedrożność jelita, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Rzadko: smoliste stolce, krwawienie z dziąseł
Nieznana: próchnica zębów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana: cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejNiezbyt często: suchość skóry Rzadko: pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu
Strona 11 z 20
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: hipogonadyzm Nieznana: brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: obrzęk, tolerancja na lekNieznana: noworodkowy zespół odstawienny
Działania niepożądane w zespole niespokojnych nóg
Poniższa lista działań niepożądanych obejmuje zdarzenia niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem Targin w trakcie 12-tygodniowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego, w którym ogółem uczestniczyło 150 pacjentów przyjmujących produkt Targin (dawka dobowa od 10 mg + 5 mg do 80 mg + 40 mg odpowiednio oksykodonu chlorowodorku + naloksonu chlorowodorku) oraz 154 chorych w grupie kontrolnej. Działania niepożądane związane ze stosowaniem tych tabletek zgłaszane w czasie trwania leczenia bólu i nieobserwowane w populacji z RLS zostały zakwalifikowane do grupy o nieznanej częstości.
Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: zmniejszenie apetytu do utraty apetytu
Zaburzenia psychiczne
Często: bezsenność, depresja
Niezbyt często: obniżenie libido, epizody nagłego napadu snu Nieznana: nieprawidłowe myślenie, niepokój, stan splątania, nerwowość, niepokój ruchowy, stan euforii, omamy, koszmary senne, uzależnienie od leku, zachowania agresywne.
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy, senność
Często: zawroty głowy, zaburzenia koncentracji uwagi, drżenie, parestezje
Niezbyt często: zaburzenia smaku
Nieznana: drgawki (szczególnie u osób z zaburzeniami drgawkowymi lub predyspozycjami do drgawek), uspokojenie, zaburzenia mowy, omdlenia, letarg
Zaburzenia oka
Często: osłabienie widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca
Nieznana: dławica piersiowa w szczególności u pacjentów z chorobą wieńcową w
wywiadzie, kołatanie serca, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często: uderzenia gorąca, zmniejszenie ciśnienia krwi, zwiększenie ciśnienia krwi
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność
Nieznana: kaszel, wyciek wodnisty z nosa, depresja oddechowa, ziewanie
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: zaparcia, nudności
Strona 12 z 20
Często: ból brzucha, suchość w jamie ustnej, wymioty
Niezbyt często wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Nieznana: wzdęcie brzucha, biegunka, niestrawność, odbijanie się ze zwracaniem treści
żołądkowej lub gazu, zmiany w uzębieniu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej podwyższona aktywność
gammaglutamylotransferazy) Nieznana: kolka żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często: nadmierne pocenie sięCzęsto: świąd, reakcje skórne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Nieznana: skurcze mięśni, drgania mięśni, bóle mięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nieznana: parcie na pęcherz, zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie
Często: bóle w klatce piersiowej, dreszcze, pragnienie, ból,Niezbyt często: zespół z odstawienia leku, obrzęk obwodowyNieznana: złe samopoczucie, osłabienie
Badania diagnostyczne
Nieznana: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: urazy powypadkowe
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych:
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:
[email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Objawy przedawkowania
W zależności od wywiadu danego pacjenta, przedawkowanie produktu Targin może się ujawniaćw postaci objawów wywoływanych przez oksykodon (agonistę receptorów opioidowych) lub nalokson(antagonistę receptorów opioidowych).
Strona 13 z 20
Objawy przedawkowania oksykodonu obejmują zwężenie źrenic, depresję oddechową, sennośćprzechodzącą w otępienie, hipotonię, bradykardię jak również niedociśnienie. W cięższychprzypadkach może wystąpić śpiączka, niekardiogenny obrzęk płuc oraz niewydolność krążenia, comoże prowadzić do zgonu.
Wystąpienie objawów przedawkowania samego naloksonu jest mało prawdopodobne.
Leczenie przedawkowania
Objawy odstawienia wywołane przedawkowaniem naloksonu należy leczyć objawowo pod ścisłą kontrolą.
Objawy kliniczne wskazujące na przedawkowanie oksykodonu można leczyć przez podawanie antagonistów opioidów (np. nalokson w dawce 0,4-2 mg, dożylnie). Podawanie należy powtarzaćw odstępach 2-3 minutowych w zależności od zapotrzebowania klinicznego. Można równieżzastosować wlew 2 mg naloksonu w 500 ml 0,9% chlorku sodu lub 5% dekstrozy (0,004 mg/mlnaloksonu). Wlew należy prowadzić z szybkością dostosowaną do dawek podawanych poprzedniow bolusie i do reakcji pacjenta.
Można rozważyć wykonanie płukania żołądka.
W razie potrzeby należy zastosować środki pomocnicze (sztuczne oddychanie, tlen, wazopresory lubpodanie płynów) w celu zwalczenia wstrząsu krążeniowego towarzyszącego przedawkowaniu. W przypadku zatrzymania akcji serca lub arytmii może być konieczny masaż serca lub defibrylacja. W razie potrzeby należy zastosować sztuczne oddychanie. Należy podtrzymywać metabolizm płynów i elektrolitów.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe; opioidy; naturalne alkaloidy opium;Kod ATC: N02AA55
Mechanizm działania
Oksykodon i nalokson wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych kappa, mu i delta w mózgu, rdzeniu kręgowym i narządach obwodowych (np. jelitach). Oksykodon działa jak agonista receptorów opioidowych w tych receptorach i wiąże się z endogennymi receptorami opioidowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. W przeciwieństwie do tego nalokson jest czystym antagonistą, oddziaływującym na wszystkie rodzaje receptorów opioidowych.
Działanie farmakodynamiczne
Ze względu na wyraźny metabolizm pierwszego przejścia dostępność biologiczna naloksonupo podaniu doustnym wynosi < 3%, dlatego jest mało prawdopodobne istotne klinicznieoddziaływanie ogólnoustrojowe. Ze względu na miejscowy antagonizm konkurencyjny naloksonuw jelitach względem działania oksykodonu, w którym uczestniczą receptory opioidowe, naloksonpowoduje osłabienie zaburzeń czynności jelit, które są typowe dla leczenia opioidami.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W zakresie wpływu na układ hormonalny – patrz punkt 4.4.
Badania przedkliniczne wykazują różne działania naturalnych opioidów na elementy układuimmunologicznego. Ich znaczenie kliniczne nie jest znane. Nie wiadomo, czy oksykodon, półsyntetycznyopioid, działa podobnie do naturalnych opioidów na układ immunologiczny.
Leczenie przeciwbólowe
W podwójnie zaślepionym 12-tygodniowym badaniu z grupami równoległymi u 322 pacjentówz zaparciem wywołanym opioidami, leczonych połączeniem oksykodon-nalokson wystąpiło średnio
Strona 14 z 20
jedno dodatkowe spontaniczne wypróżnienie (bez zastosowania leków rozwalniających) w ostatnim tygodniu badania w porównaniu do pacjentów przyjmujących podobne dawki oksykodonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (p<0,0001). Zużycie środków rozwalniających w pierwszych 4 tygodniach było znacząco niższe w grupie pacjentów stosujących oksykodon-naloksonw porównaniu do grupy stosującej monoterapię oksykodonem (odpowiednio 31% vs. 55%, p<0,0001). Podobne wyniki uzyskano w badaniu z udziałem 265 pacjentów z bólem nienowotworowym zestawiając dawkę dobową połączenia oksykodon-nalokson od 60 mg + 30 mg do 80 mg + 40 mg z takimi samymi dawkami oksykodonu chlorowodorku w monoterapii.
Leczenie w zespole niespokojnych nóg
W 12-tygodniowym podwójnie ślepym badaniu skuteczności uczestniczyło 150 pacjentów z nasilonym do bardzo nasilonego idiopatycznym zespołem niespokojnych nóg (IRLS) w momencie randomizacji, którzy otrzymywali oksykodonu chlorowodorek + naloksonu chlorowodorek. Nasilony RLS został zdefiniowany jako wyniki w skali IRLS w zakresie 21-30, a bardzo nasilony IRLS jako wynik w skali IRLS w zakresie 31-40. W porównaniu z grupą kontrolną u pacjentów przyjmujących oksykodonu chlorowodorek + naloksonu chlorowodorek obserwowano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną poprawę średnich wartości w skali IRLS w całym okresie badawczym; w 12. tygodniu badania średnia poprawa wyników w skali IRLS o 5,9 punktu w porównaniu do placebo (przy założeniu, że skuteczność u pacjentów, którzy, reprezentując bardzo zachowawcze podejście, przedwcześnie zakończyli udział w badaniu, była zbliżona do tej odnotowanej u badanych z grupy kontrolnej, którzy je ukończyli). Terapia wykazała skuteczność już w pierwszym tygodniu leczenia. Podobne wyniki odnotowano w zakresie redukcji nasilenia objawów RLS (ocenianego w 6-punktowej skali RLS), poprawy jakości życia (ocenianej za pomocą kwestionariusza QoL-RLS), poprawy jakości snu (ocenianej w skali MOS Sleep) oraz odsetka pacjentów, u których stwierdzono remisję objawówocenianych w skali IRLS. W trakcie badania nie odnotowano ani jednego potwierdzonego przypadkunasilenia choroby.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Oksykodonu chlorowodorek:
Wchłanianie
Biodostępność całkowita oksykodonu po podaniu doustnym wynosi do 87%.
Dystrybucja
Po wchłonięciu oksykodon jest rozprowadzany równomiernie po całym organizmie. Około 45% wiąże sięz białkami osocza.
Oksykodon przenika także przez łożysko i może być wykrywany w mleku ludzkim.
Biotransformacja
Oksykodon jest metabolizowany w jelicie i wątrobie do noroksykodonu i oksymorfonu oraz różnychkoniugatów glukuronidu. Noroksykodon, oksymorfon i noroksymorfon wytwarzane są przy udzialesystemu enzymów zależnych od cytochromu P450. Chinidyna zmniejsza produkcję oksymorfonu u ludzibez istotnego wpływu na farmakodynamikę oksykodonu. Udział metabolitów w całkowitym wpływiena farmakodynamikę jest nieznaczny.
Eliminacja
Oksykodon i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem.
Naloksonu chlorowodorek:
Wchłanianie
Po podaniu doustnym nalokson ma bardzo małą dostępność ogólnoustrojową poniżej 3%.
Dystrybucja
Nalokson przenika przez łożysko. Nie wiadomo czy nalokson przenika również do mleka ludzkiego.
Strona 15 z 20
Biotransformacja i eliminacja
Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania w osoczu wynosi około jedną godzinę. Długość działaniazależy od dawki i drogi podania; dawki podane domięśniowo przynoszą dłuższe działanie niż dawkipodawane dożylnie. Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem. Głównymi metabolitamisą glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.
Połączenie oksykodonu chlorowodorku/naloksonu chlorowodorku (Targin)
Zależności farmakokinetyczno- farmakodynamiczne
Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu pochodzącego z produktu Targin jest równoważnaz charakterystyką tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorekpodawanych łącznie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonuchlorowodorek.
Wszystkie dawki produktu Targin można stosować wymienne.
Po podaniu doustnym maksymalnej dawki produktu Targin osobom zdrowym stężenie naloksonuw osoczu jest tak małe, że analiza farmakokinetyczna jest niewykonalna. Można jednakprzeprowadzić analizę farmakokinetyczną nalokson-3-glukuronidu jako znacznika zastępczego,ponieważ jego stężenie w osoczu jest wystarczające do wykonania pomiarów.
Ogólnie, po śniadaniu z wysoką zawartością tłuszczów, biodostępność i maksymalne stężenieoksykodonu w osoczu (Cmax) były większe średnio o 16% i 30%, odpowiednio, w porównaniu do podania leku na czczo. Stwierdzono, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego produkt Targin może być przyjmowany z pokarmem lub bez (patrz punkt 4.2).
Badania in vitro metabolizmu preparatu wykazały, że występowanie istotnych klinicznie interakcjiproduktu Targin jest mało prawdopodobne.
Pacjenci w podeszłym wieku
Oksykodon:
Wartość AUCτ oksykodonu wzrosła średnio do 118% (90% C.I.: 103, 135) u osób w podeszłymwieku w porównaniu z młodymi ochotnikami. Dla Cmax oksykodonu średnie zwiększenie wynosiło 114% (90% C.I.: 102, 127). Dla Cmin oksykodonu średnie zwiększenie wynosiło 128% (90% C.I.: 107, 152).
Nalokson:
Wartość AUCτ naloksonu wzrosła średnio do 182% (90% C.I.: 123, 270) u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu średnie zwiększenie wynosiło 173%(90% C.I.: 107, 280). Dla Cmin naloksonu średnie zwiększenie wynosiło 317% (90% C.I.: 142, 708).
Naloksonu-3-glukuronid:
Wartość AUCτ naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 128% (90% C.I.: 113, 147) u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu-3-glukuronidu średni wzrost wynosił 127% (90% C.I.: 112, 144). Dla Cmin naloksonu-3-glukuronidu średnie zwiększenie wynosiło 125% (90% C.I.: 105, 148).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Oksykodon:
Wartość AUCINF oksykodonu wzrosła średnio do 143% (90% C.I.: 111, 184), 319%
(90% C.I.: 248, 411) i 310% (90% C.I.: 241, 398), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowanąi ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax oksykodonu średnie zwiększenie wynosiło 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) i 191% (90% C.I.: 158, 231), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość t1/2Z oksykodonu wzrosła średnio do
Strona 16 z 20
108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) i 183% (90% C.I.: 145, 221) odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymiochotnikami.
Nalokson:
Wartość AUCt naloksonu wzrosła średnio do 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518%
(90% C.I.: 4259, 31149) i 10666% (90% C.I.: 3944, 28847), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu średnie zwiększenie wynosiło 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) i 5252% (90% C.I.: 3124, 8830), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane.Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt.
Naloksonu-3-glukuronid:
Wartość AUCINF naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.: 72, 227) i 125% (90% C.I.: 71, 222), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu-3- glukuronidu średnie zwiększenie wynosiło 141% (90% C.I.: 100, 197), 118% (90% C.I.: 84, 166) odpowiednio u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby, natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaobserwowano spadek do 98% (90% C.I.: 70, 137), w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość t1/2Z naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 117%(90% C.I.: 72, 161), oraz spadła do 77% (90% C.I.: 32, 121) i 94% (90% C.I.: 49, 139), odpowiedniou pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymiochotnikami.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Oksykodon:
Wartość AUCINF oksykodonu wzrosła średnio do 153% (90% C.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) i 224% (90% C.I.: 190, 266), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość Cmax oksykodonu wzrosła średnio do 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) i 167% (90% C.I.: 142, 196), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla t1/2Z oksykodonu wzrost wynosił średnio 149%,123% i 142%, odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek,w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
Nalokson:
Wartość AUCt naloksonu wzrosła średnio do 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) i 7612% (90% C.I.: 984, 58871), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmaxnaloksonu średnie zwiększenie wynosiło 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981)i 1675% (90% C.I.: 240, 11676), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężkąniewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Z powodu niewystarczającej ilościdostępnych danych t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt. Na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób.
Naloksonu-3-glukuronid:
Wartość AUCINF naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) o 525% (90% C.I.: 354, 781), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu-3- glukuronidu średnie zwiększenie wynosiło 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) i 239% (90% C.I.: 179, 320) odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką
Strona 17 z 20
niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla t1/2Z naloksonu-3-glukuronidu, średnio nie było istotnej zmiany pomiędzy osobami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi.
Nadużywanie
Aby uniknąć zaburzenia właściwości przedłużonego uwalniania substancji czynnych, tabletek produktuTargin nie należy łamać, żuć ani kruszyć, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania substancjiczynnych. Dodatkowo, nalokson wykazuje małą szybkość eliminacji po podaniu donosowym.Wymienione właściwości oznaczają, że nadużycie produktu Targin nie wywoła zamierzonych skutków.U szczurów uzależnionych od oksykodonu, dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku + naloksonuchlorowodorku w stosunku 2:1 spowodowało wystąpienie objawów z odstawienia.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla połączenia oksykodonu i naloksonu brak danych z badań nad toksycznym wpływem narozrodczość. Badania nad oksykodonem, jako indywidualnym związkiem, nie wykazały, by wpływałon niekorzystnie na płodność i wczesny rozwój zarodkowy samców i samic szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała i nie indukował wad rozwojowych u szczurów w dawkach do 8 mg/kg mc.i u królików w dawkach do 125 mg/kg mc. Jednakże, kiedy dokonywano indywidualnej ocenyposzczególnych płodów króliczych dla celów statystycznych zaobserwowano zależną od dawki różnicęw rozwoju (zwiększona częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego, dodatkowej pary żeber). Statystyczna ocena pełnego miotu wykazała tylko większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego i jedynie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg mc., czyli dawkę powodującą farmakologicznie wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.
W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą kontrolną, w której nastąpiło zmniejszenie masy ciała ciężarnych samic oraz ilość przyjmowanego przez nie pokarmu (NOAEL 2 mg/kg mc.). Nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości. Standardowe badania nad toksycznym wpływem na funkcje rozrodcze po doustnym podaniu naloksonu w dużych dawkach nie wykazały wpływu teratogennego ani toksycznego na zarodek ani płód, nie zakłóciły również rozwoju przed- i pourodzeniowego. Nalokson w wysokich dawkach (800 mg/kg/dobę) powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym, odnosiło się to jednak do dawek, przy których stwierdzono wysoce toksyczny wpływ na ciężarne samice (np. zmniejszenie masy ciała, drgawki). Jednakże u noworodkówszczurzych, które przeżyły nie zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju lub zachowaniu.
Nie przeprowadzano długoterminowych badań nad rakotwórczością połączenia oksykodonui naloksonu oraz oksykodonu jako oddzielnego związku. Dla naloksonu przeprowadzono 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym naloksonu w dawkach 100 mg/kg/dobę. Wyniki wskazują, że w tych warunkach nalokson nie ma działania rakotwórczego.
Oksykodon i nalokson, podawane osobno, wykazują w badaniach in vitro potencjał klastogenny.Podobnego działania nie obserwowano jednak w warunkach in vivo, nawet w dawkach toksycznych.Wyniki wskazują, że ryzyko mutagenności produktu Targin u ludzi w dawkach leczniczychjest uważane za mało prawdopodobne i może być wykluczone.
Strona 18 z 20
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Targin, 5 mg +2,5 mg
Rdzeń tabletki:
Hydroksypropyloceluloza
Etyloceluloza
Alkohol stearylowy
Laktoza jednowodna
Talk
Magnezu stearynian
Targin, 10 mg +5 mg
Rdzeń tabletki:
Powidon K30
Etyloceluloza
Alkohol stearylowy
Laktoza jednowodna
Talk
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki Opadry II Blue 85F30569:
Alkohol poliwinylowy, częściowo
zhydrolizowany
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 3350
Talk
Błękit brylantowy FCF (E133), lak
Otoczka tabletki Opadry II White 85F18422:
Alkohol poliwinylowy, częściowo
zhydrolizowany
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 3350
Talk
Targin, 20 mg +10 mg
Rdzeń tabletki:
Powidon K30
Etyloceluloza
Alkohol stearylowy
Laktoza jednowodna
Talk
Magnezu stearynian
Targin, 40 mg +20 mg
Rdzeń tabletki:
Powidon K30
Etyloceluloza
Alkohol stearylowy
Laktoza jednowodna
Talk
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki Opadry II Pink 85F24151:
Alkohol poliwinylowy, częściowo
zhydrolizowany
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 3350
Talk
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Otoczka tabletki Opadry II Yellow 85F32109:
Alkohol poliwinylowy, częściowo
zhydrolizowany
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 3350
Talk
Żelaza tlenek żółty (E172)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
Blister z PVC /Aluminium: 3 lata
Butelki HDPE: 2 lata, okres ważności po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Targin, 5 mg +2,5 mg
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Targin, 10 mg +5 mg
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Strona 19 z 20
Targin, 20 mg +10 mg
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Targin, 40 mg +20 mg
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Zabezpieczony przed dziećmi blister z PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 10, 14, 20, 28, 30 ,50 ,56, 60, 98 oraz 100 tabletekOpakowanie szpitalne 100 (10 x 10) tabletek o przedłużonym uwalnianiu
Butelka z HDPE z zamknięciem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku: 100 tabletek
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Mundipharma A/SFrydenlundsvej 302950 Vedbæk Dania
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Targin, 5 mg + 2, 5 mg: 16109Targin, 10 mg + 5 mg: 16106Targin, 20 mg + 10 mg: 16107Targin, 40 mg + 20 mg: 16108
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 października 2009 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 listopada 2014r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
07.06.2018
Strona 20 z 20