CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tizanor, 4 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 4 mg tyzanidyny (w postaci tyzanidyny chlorowodorku).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza, w ilości odpowiadającej 94,42 mg laktozybezwodnej na tabletkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Owalne, płaskie tabletki ze ściętymi brzegami, o barwie od białej do prawie białej, z wytłoczonymsymbolem „R180” po jednej stronie i z linią podziału na ćwiartki po drugiej stronie.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podziałna równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Tyzanidyna wskazana jest u dorosłych w leczeniu spastyczności związanej ze stwardnieniemrozsianym lub z urazem albo chorobą rdzenia kręgowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt Tizanor wywiera maksymalny wpływ na spastyczność po 2 – 3 godzinach od podaniai cechuje się względnie krótkim czasem działania. Godziny i częstość dawkowania produktu należydostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Tizanor należy podawać w dawkach podzielonych,do 3 – 4 razy na dobę, w zależności od potrzeb pacjenta. Istnieje znaczna zmienność reakcji różnychosób na leczenie, w związku z tym niezbędne jest ostrożne, stopniowe zwiększanie dawkowania dowłaściwego poziomu. Należy uważać, aby nie przekroczyć dawki prowadzącej do uzyskaniapożądanego skutku leczniczego. Zwykle dawkowanie rozpoczyna się od pojedynczej dawki 2 mg,którą zwiększa się o 2 mg w odstępach nie krótszych niż pół tygodnia.

Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 36 mg, chociaż na ogół nie jest konieczneprzekraczanie dawki 24 mg na dobę. Po podaniu dawek leczniczych mogą wystąpić wtórne działaniafarmakologiczne (patrz punkt 4.8), jednak, można je zminimalizować poprzez powolnedostosowywanie dawkowania, w związku z tym u znacznej większości pacjentów nie stanowią oneczynnika ograniczającego leczenie.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku doświadczenia związane ze stosowaniem produktu są ograniczone,dlatego nie zaleca się stosowania produktu Tizanor, o ile korzyści z leczenia nie przeważają wyraźnieryzyka związanego z leczeniem. Dane farmakokinetyczne wskazują na to, że klirens nerkowy

1/8

produktu u osób w podeszłym wieku może ulec maksymalnie trzykrotnemu zmniejszeniu. Dlatego zaleca się ostrożne stosowanie tyzanidyny u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg raz na dobę,z powolnym jej zwiększaniem, tak, aby uzyskać skuteczną dawkę. Dawkowanie należy zwiększać zakażdym razem o nie więcej niż 2 mg, w zależności od tolerancji i skuteczności leczenia. Zaleca siępowolne zwiększanie dawki podawanej raz na dobę przed zwiększeniem częstości podawaniaproduktu. U tych pacjentów należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Stosowanie produktu Tizanor jest przeciwwskazane u pacjentów z istotnym zaburzeniem czynnościwątroby. Tyzanidyny nie należy stosować u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościwątroby, o ile oczekiwane korzyści nie przewyższają potencjalnego ryzyka dla pacjenta. W każdymprzypadku leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, a następnie zwiększać ją ostrożnie,w zależności od tolerancji pacjenta.

Dzieci i młodzież

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania tyzanidyny u pacjentów w wieku poniżej18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tizanor u dzieci.

Sposób podawania

Podanie doustne

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu Tizanor u pacjentów z istotnym zaburzeniem czynności wątroby jestprzeciwwskazane, ponieważ produkt jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ten narząd (patrzpunkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (takimi jak fluwoksamina lubcyprofloksacyna) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Równoczesne stosowanie tyzanidyny z inhibitorami CYP1A2 nie jest zalecane (patrz punkt 4.3 oraz 4.5).

W trakcie leczenia tyzanidyną (patrz punkt 4.8), a także w wyniku interakcji z inhibitorami CYP1A2i/lub lekami obniżającymi ciśnienie krwi (patrz punkt 4.5) może wystąpić nadciśnienie tętnicze.Obserwowano również ostre objawy niedociśnienia tętniczego, w tym utratę przytomności i załamaniewydolności krążenia.

Po nagłym odstawieniu tyzanidyny stosowanej przewlekle i/lub w wysokich dawkach, i/lubjednocześnie z lekami obniżającymi ciśnienie krwi obserwowano nadciśnienie z odbicia i tachykardię(patrz punkt 4.5). W skrajnych przypadkach nadciśnienie z odbicia może prowadzić do udaru mózgu.Leczenia tyzanidyną nie należy przerywać nagle, ale stopniowo. W trakcie zmniejszania dawki

produktu leczniczego należy regularnie monitorować ciśnienie krwi.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać mniejszych dawek. Dlatego też w trakciestosowania tyzanidyny u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2).

2/8

Czynność wątroby

Opisywano przypadki zaburzenia czynności wątroby w związku z podawaniem tyzanidyny. Zaleca siękontrolowanie czynności wątroby co miesiąc, w okresie pierwszych czterech miesięcy leczenia uwszystkich pacjentów oraz u pacjentów, u których pojawią się objawy sugerujące zaburzeniaczynności wątroby, takie jak niewyjaśnione nudności, jadłowstręt lub zmęczenie. Leczenie produktemTizanor należy przerwać w przypadku utrzymywania się aktywności SGPT i (lub) SGOT w surowicyna poziomie przekraczającym ponad trzy razy górną granicę normy.

Dzieci i młodzież

Tizanor należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Substancje pomocnicze

Tizanor zawiera laktozę. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, ciężkim niedoborem laktazy lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tyzanidyna jest prawie wyłącznie metabolizowana przez izoenzym CYP1A2 cytochromu p450.Jednoczesne podawanie leków hamujących lub nasilających aktywność enzymu CYP1A2 możewpływać na poziom stężenia tyzanidyny w osoczu.

Obserwowane interakcje prowadzące do przeciwwskazań

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną, które u człowiekawystępują jako silne inhibitory CYP4501A2, jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanietyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyna spowodowało odpowiednio 33-krotne i 10-krotnezwiększenie pola pod krzywą AUC. Klinicznie znaczące i przedłużające się niedociśnienie tętniczemoże wywołać senność, zawroty głowy i zaburzenie czynności psychomotorycznych (patrz punkt 4.3i 4.4).

Obserwowane interakcje powodujące, że nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Równoczesne podawanie tyzanidyny z innymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak niektóre lekiprzeciwarytmiczne (amiodaron, meksyletyna, propafenon) cymetydyna, niektóre fluorochinolony(enoksacyna norfloksacyna) oraz tyklopidyna nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

W wyniku podwyższonego stężenia tyzanidyny w osoczu mogą wystąpić objawy przedawkowania leku, między innymi wydłużenie odcinka QTc (patrz punkt 4.9).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tyzanidyny (w dużych dawkach) z innymi produktami, które mogą powodować wydłużenie odcinka QT (c) (np. amitryptyliną i azytromycyną).

W związku z potencjalnym addycyjnym efektem hipotensyjnym nie zaleca się jednoczesnego stosowania tyzanidyny z innymi agonistami receptora alfa-2 adrenergicznego (np. klonidyną).

Doustne środki antykoncepcyjne

Dane farmakokinetyczne uzyskane po podaniu jednorazowych i wielokrotnych dawek produktuTizanor wskazywały na to, że następuje obniżenie klirensu tyzanidyny o około 50% u kobiet, któreprzyjmowały jednocześnie doustne leki antykoncepcyjne. Chociaż nie przeprowadzono żadnegobadania farmakokinetycznego, które miałoby na celu dokonanie oceny potencjalnej interakcjipomiędzy doustnymi lekami antykoncepcyjnymi a produktem Tizanor, należy pamiętać o wystąpieniareakcji klinicznej i (lub) działań niepożądanych po mniejszych dawkach produktu Tizanor wprzypadku przepisywania go pacjentce stosującej tabletki antykoncepcyjne. W badaniach klinicznychnie obserwowano istotnych klinicznie interakcji lek-lek.

3/8

Interakcje, jakie należy uwzględnić

Ryfampicyna

Stosowanie tyzanidyny jednocześnie z ryfampicyną prowadzi do zmniejszenia stężeń tyzanidyny o ok.50% (AUC i maksymalnego stężenia w osoczu). W związku z tym, leczenie ryfampicyną możespowodować zmniejszenie działania terapeutycznego tyzanidyny, co u niektórych pacjentów możemieć znaczenie kliniczne. Należy unikać długotrwałego, jednoczesnego podawania tyzanidynyi ryfampicyny lub ostrożnie dostosować (zwiększyć) dawkę produktu leczniczego, jeśli brane jest poduwagę jednoczesne stosowanie.

Palenie papierosów

Narażenie na wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, obecne w dymie tytoniowym, prowadzido indukcji CYP1A2. W badaniu dotyczącym młodych mężczyzn, palących papierosy (>10papierosów na dobę), podanie tyzanidyny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji ustrojowej natyzanidynę o ok. 30%. Długotrwałe leczenie tyzanidyną u osób palących duże ilości papierosów możewymagać podawania dawek większych, niż zwykle stosowane.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Ponieważ tyzanidyna może powodować niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4), może ona nasilaćdziałanie leków przeciwnadciśnieniowych, w tym diuretyków. Dlatego też, u pacjentówotrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi należy zachować ostrożność.

Alkohol

W trakcie leczenia tyzanidyną należy ograniczyć lub unikać spożywania alkoholu, ponieważ może onzwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (np. działanie uspokajające i niedociśnienietętnicze). Tyzanidyna może nasilać depresyjny wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy.

Należy także zachować ostrożność w przypadku stosowania tyzanidyny jednocześnie z blokeramireceptora β-adrenergicznego lub digoksyną, ponieważ takie skojarzenie leków może nasilaćniedociśnienie tętnicze lub bradykardię.

Należy także zachować ostrożność, jeśli rozważane jest stosowanie tyzanidyny jednocześnie z lekamiuspokajającymi, w tym nasennymi (np. benzodiazepinami), lekami przeciwhistaminowymi (np.chlorfenaminą) i baklofenem, ponieważ leki te mogą nasilać uspokajające działanie tyzanidyny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tyzanidyny u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania tyzanidyny w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Tyzanidyna przenika do mleka samic szczurów w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Tyzanidyny nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że tyzanidyna w dawce 10 mg/kg/dobę i 3 mg/kg/dobę nie mawpływu na płodność, odpowiednio, u samców i samic szczurów.

4/8

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentom, u których wystąpi niewyraźne widzenie, senność, zawroty głowy lub jakiekolwiek objawyprzedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia tętniczego należy odradzić wykonywanie czynnościwymagających wysokiej sprawności psychofizycznej, np. prowadzenia pojazdu lub obsługiwaniamaszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowane są według częstości występowania, począwszy od najczęściej obserwowanego, zgodnie z następującą konwencją:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko(≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), z pojedynczymi przypadkami włącznie,nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupyo określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie zezmniejszającym się nasileniem

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Reakcje nadwrażliwości, w tym świąd i wysypka

Zaburzenia psychiczne

Często Bezsenność, zaburzenia snu

Nieznana Omamy1, stan splątania

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Senność, zawroty głowy

Nieznana Drgawki, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, dyzartria

Zaburzenia oka

Nieznana Nieostre widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często Bradykardia

Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze

Nieznana Omdlenie

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Zaburzenia żołądka i jelit, suchość w jamie ustnej

Często Nudności

Nieznana Ból brzucha, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Świąd, wysypka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

5/8

Bardzo często Osłabienie mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Zmęczenie

Nieznana Astenia, zespół odstawienia

Badania diagnostyczne

Często Zwiększenie stężenia transaminaz2

1 Omamy są objawem samoograniczającym się, bez cech psychozy, i występowały wyłącznie u pacjentów stosujących równocześnie leki potencjalnie halucynogenne, np. leki przeciwdepresyjne.

2 Wystąpiło zwiększenie stężenia transaminaz wątrobowych w surowicy krwi, przemijające po

zaprzestaniu leczenia.

Po zastosowaniu małych dawek odnotowane działania niepożądane takie jak uczucie senności,zmęczenie, zawroty głowy, suchość jamy ustnej, obniżenie ciśnienia krwi, nudności, zaburzeniażołądkowo-jelitowe, zwiększenie aktywności transaminazy, miały zwykle przebieg łagodnyi przejściowy.

Po podaniu większych dawek działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu małych dawekwystępowały częściej i były bardziej nasilone, ale rzadko miały na tyle ciężki przebieg, aby koniecznebyło odstawienie preparatu. Ponadto, mogą wystąpić następujące działania niepożądane:niedociśnienie tętnicze, bradykardia, osłabienie mięśni, bezsenność, zaburzenia snu, omamy i ostrezapalenie wątroby.

W skrajnych przypadkach nadciśnienie tętnicze z odbicia w trakcie odstawiania leku może prowadzić do udaru mózgu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwemDepartamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia kliniczne są ograniczone. U jednej osoby dorosłej, która przyjęła tyzanidynę w dawce 400 mg, nie wystąpiły powikłania. Pacjentowi temu podano mannitol i furosemid.

Objawy:

Nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, wydłużenie odstępu QTc, zawroty głowy, zwężenie źrenic, niewydolność oddechowa, śpiączka, niepokój ruchowy, senność.

6/8

Leczenie:

Wskazane jest ogólne leczenie wspomagające i należy podjąć próbę usunięcia niestrawionego lekuz przewodu pokarmowego, stosując płukanie żołądka lub węgiel aktywowany. Wymuszona diurezapowinna przyspieszyć eliminację tyzanidyny. Dalsze leczenie powinno mieć charakter objawowy.Pacjenta należy dobrze nawodnić.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki ośrodkowo zwiotczające mięśnie, inne leki działające ośrodkowo.

Kod ATC: M03BX02

Tyzanidyna jest agonistą receptorów α2-adrenergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym napoziomach ponadrdzeniowym i rdzeniowym. Działanie to wynika z zahamowania wielosynaptycznejaktywności odruchowej rdzenia kręgowego. Tyzanidyna nie wywiera bezpośredniego działania namięśnie szkieletowe, płytkę nerwowo-mięśniową czy na monosynaptyczne odruchy rdzeniowe.

U ludzi tyzanidyna zmniejsza patologicznie zwiększone napięcie mięśniowe, w tym opór wobec ruchów biernych, oraz zmniejsza bolesne skurcze toniczne i kloniczne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Tyzanidyna wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po upływie około1 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza jedynie w około 30%, a w badaniach na zwierzętach łatwoprzenikał przez barierę krew-mózg. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniudożylnym wynosi 2,6 l/kg (CV 21%). Chociaż tyzanidyna dobrze się wchłania, metabolizmpierwszego przejścia ogranicza dostępność biologiczną w osoczu do 34% dostępności dawki dożylnej.Średnie maksymalne stężenie tyzanidyny w osoczu (Cmax) wynosi 12,3 ng/ml (współczynnikzmienności, CV 56%) i 15,6 ng/ml (CV 60%), odpowiednio po podaniu pojedynczej i wielokrotnejdawki 4 mg.

Jednoczesne przyjmowanie pokarmów nie ma wpływu na profil farmakokinetyczny tyzanidynyw tabletkach (w dawce 4 mg). Pomimo, iż wartość Cmax jest o jedną trzecią większa po podaniutabletki po spożyciu pokarmu, faktowi temu nie przypisuje się znaczenia klinicznego. Nie wywiera torównież istotnego wpływu na wchłanianie (AUC).

Metabolizm i eliminacja

Tyzanidina ulega szybkiemu i intensywnemu (około 95%) metabolizmowi w wątrobie, przy czymszlak biotransformacji u zwierząt i ludzi jest jakościowo podobny. W warunkach in vitro tyzanidynajest metabolizowana przede wszystkim za pośrednictwem cytochromu p450 1A2. Metabolity wydalająsię głównie przez nerki (około 70% podanej dawki) i wydają się być nieaktywne. Wydalanie przeznerki (określone na podstawie procentu odzysku w moczu całkowitej ilości podanej dawkiradioaktywnej) wynosi około 53% po podaniu pojedynczej dawki 5 mg i 66% po podaniu dawki 4 mgtrzy razy na dobę. Okres półtrwania w fazie eliminacji tyzanidyny z osocza wynosi u pacjentów od 2do 4 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka tyzanidyny jest liniowa w zakresie dawek od 1 do 20 mg.

7/8

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <25 ml/min) średniemaksymalne stężenia produktu leczniczego w osoczu dwukrotnie przewyższały wartościobserwowane u zdrowych ochotników. Wartość AUC była również zwiększona (średnio okołosześciokrotnie), co powodowało wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji do około14 godzin (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważtyzanidyna w znacznym stopniu ulega metabolizmowi w wątrobie za pośrednictwem enzymuCYP1A2, zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji ustrojowej.Stosowanie tyzanidyny jest przeciwwskazane u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku.

Wpływ płci i pochodzenia etnicznego

Płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tyzanidyny, a wpływ wrażliwościetnicznej i rasy na farmakokinetykę tyzanidyny nie był badany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostra toksyczność

Tyzanidyna cechuje się niską toksycznością ostrą. Po podaniu zwierzętom pojedynczych dawek

>40 mg/kg obserwowano objawy przedawkowania związane z działaniem farmakologicznym leku.

Toksyczność dawek wielokrotnych

Działania toksyczne tyzanidyny są głównie związane z jej działaniem farmakologicznym.W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u gryzoni działania α2-agonistyczne lekupodawanego w dawkach 24 i 40 mg/kg na dobę prowadziły do występowania objawów pobudzeniaośrodkowego układu nerwowego, np. pobudzenia ruchowego, agresji, drżeń i drgawek.

Po podaniu mniejszych dawek w badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u psów częstoobserwowano objawy związane ze zwiotczeniem mięśni w mechanizmie ośrodkowym, np. sedacjęi ataksję. Tego typu objawy, związane z miotonolityczną aktywnością leku, stwierdzano postosowaniu dawek od 1 do 4 mg/kg na dobę w trwającym 13 tygodni badaniu na psach i po stosowaniudawek 1,5 mg/kg na dobę w trwającym 52 tygodnie badaniu na psach.

W badaniach toksyczności przewlekłej na psach po podawaniu dawek 1,0 mg/kg na dobę i większychobserwowano wydłużenie odstępu QT i bradykardię.

W szeregu badań toksyczności po podaniu większych dawek obserwowano niewielkie zwiększeniaaktywności amninotransferaz wątrobowych w surowicy. Nie zawsze towarzyszyły imhistopatologiczne zmiany w wątrobie.

Mutagenność

Badania in vitro oraz in vivo nie wykazały mutagennego działania tyzanidyny.

8/8

Działanie rakotwórcze

Nie obserwowano działania rakotwórczego w dwóch długotrwałych badaniach na myszach (w okresie78 tygodni) i szczurach (w okresie 104 tygodni), w których lek podawano z dietą w dawkach do9 mg/kg na dobę u szczurów i do 16 mg/kg na dobę u myszy. Po tych dawkach, które odpowiadałymaksymalnym dawkom tolerowanym ustalonym na podstawie redukcji szybkości wzrastania, niestwierdzono powstawania zmian nowotworowych lub przednowotworowych, które można by byłoprzypisać stosowanemu leczeniu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania zdolności rozrodczych, przeprowadzone u szczurów po podaniu dawki 3 mg/kg/dobę orazu królików po podaniu dawki 30 mg/kg/dobę, nie wykazały działania teratogennego. Zastosowaniedawek wynoszących 10 mg do 30 mg spowodowało u samic szczurów przedłużenieciąży i utrudnienie porodu. Zaobserwowano zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwaoraz opóźnienie rozwoju (mniejsza masa ciała płodów i opóźnione kostnienie szkieletu. Pozastosowaniu tych dawek, samice wykazywały wyraźne oznaki rozluźnienia mięśni orazuspokojenia.

Nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców szczurów po zastosowaniu dawki 10 mg/kg mc. nadobę oraz u samic szczurów po zastosowaniu dawki 3 mg/kg mc. na dobę. Płodność zostałazmniejszona u samców szczurów, otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. na dobę (efekt ten ustępowałcałkowicie po upływie 2 tygodni od zaprzestania podawania produktu leczniczego) oraz u samicszczurów, otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu tych dawek, zaobserwowanowpływ na zachowanie matki oraz objawy kliniczne, w tym wyraźne działanie uspokajające, utratęmasy ciała oraz ataksję.

Wiadomo, że tyzanidyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaKwas stearynowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium.

Wielkości opakowań: 15, 20, 30, 100 oraz 120 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

9/8