CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Topiramat Bluefish, 25 mg, tabletki powlekane.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg topiramatu (Topiramatum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 29,9 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Opis produktu

Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „TP” po jednej stronie i liczbą „25” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez oraz pierwotnie uogólnionych napadów kloniczno-tonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku 2 lat i powyżej), młodzieży i osób dorosłych z częściowyminapadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez albo z pierwotnie uogólnionymi napadamipadaczkowymi toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanychz zespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migrenie u dorosłych po dokładnym rozważeniu innychalternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać doosiągnięcia dawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinno być dostosowane doodpowiedzi klinicznej na leczenie.

Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia.W rzadkich przypadkach dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowaniadawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Jeśli topiramat stosowany jest jako lek

uzupełniający, dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny może powodować konieczność dostosowania jego dawki.

U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie leki przeciwdrgawkowe, w tym topiramat,należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądźzwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszanew tygodniowych odstępach czasu, o 50-100 mg u osób dorosłych z padaczką i o 25-50 mg u dorosłychprzyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniachklinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmianyleczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skutecznośćkontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jednej trzeciej, w odstępachdwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowegozakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężeniatopiramatu w osoczu. Ze względów klinicznych może być wskazane zmniejszenie dawkowaniaproduktu Topiramat Bluefish (topiramatu).

Dorośli

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Stopniowezwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkęnależy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 lub 50 mg na dobę,podając lek w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematustopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępachczasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dorosłych wynosi od 100 mg nadobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowawynosi 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczeniepostaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę.Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wiekupodeszłym, u których nie występują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej naleczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg masyciała podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/kgmasy ciała na dobę, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, podając produkt w dwóch dawkachpodzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki,można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 latwynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg masyciała na dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).

Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego

uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe

związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli

Stosowanie należy rozpocząć od dawki 25-50 mg na noc przez jeden tydzień. Odnotowano stosowanieniższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badań z użyciem tegoschematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lubdwutygodniowych, o 25-50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych.U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz nadobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, jako terapia uzupełniającaw badaniach klinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200–400 mg, podawana w dwóchdawkach podzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wiekupodeszłym, u których nie występują choroby nerek (patrz rozdział 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa w terapii uzupełniającej wynosi około 5 do 9 mg/kg masy ciała nadobę, w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lubmniej – w zakresie od 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę) podawanych na noc przez pierwszy tydzień.Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 1 do3 mg/kg masy ciała na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskaćoptymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano również stosowanie produktu w dawkach dziennych do 30 mg/kg masy ciała na dobę i stwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobę,w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mgpodawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę,w odstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki,można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu.

Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowania produktu w całkowitej dawce dziennej rzędu50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitej dawce dziennej do 200 mg na dobę.Chociaż u niektórych pacjentów dawka ta może być odpowiednia, zalecane jest, aby zwrócićszczególną uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, topiramatu nie zalecasię w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w szczególnych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤70ml/min),ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymizaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.Zaleca się stosowanie połowy zwykłej dawki początkowej i podtrzymującej (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramatjest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania dializ powinna zostać podanadodatkowa dawka, równa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę leku należy podaćw dawkach podzielonych na początku i po ukończeniu procedury hemodializy. Wielkość dawkidodatkowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy (patrz punkt

5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniamiczynności wątroby, ze względu na zmniejszony klirens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową czynnością nerek.

Sposób podawania

Topiramat Bluefish jest dostępny w postaci tabletek powlekanych, do podania doustnego. Tabletek powlekanych nie należy dzielić.

Topiramat można podawać niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Zapobieganie migrenom u kobiet w ciąży oraz kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcyjnych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz punkt 4.2).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może dojść dozwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to byćwynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych,stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektuparadoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnieniaorganizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadtoprawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiejtemperaturze może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem(patrz punkt 4.8).

Oligohydroza

W związku ze stosowaniem topiramatu zgłaszano oligohydrozę (zmniejszone pocenie się).Zmniejszone pocenie się i hipertermia (zwiększenie temperatury ciała) może wystąpić szczególnie umłodszych dzieci, narażonych na wysoką temperaturę otoczenia.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentówwystępowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznychz kontrolą placebo pokazała niewielkie zwiększenie ryzyka zachowań i myśli samobójczych. W tymprzypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych niemożna wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia samobójcze związanez przyjmowaniem leku (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa)występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonychpacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawanoplacebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia myśli lub objawów zachowańsamobójczych oraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należypoinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiejw przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpićzwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów podmiotowychi przedmiotowych, jak: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica w wywiadzierodzinnym i nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Jednak żaden z tych czynników nie pozwalajednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem. Ponadto,ryzyko może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjającepowstawaniu kamieni nerkowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens CLCR≤ 70 mL/min), należy zachowaćostrożność podczas podawania topiramatu, ponieważ klirens osoczowy i nerkowy topiramatu jestzmniejszony. W celu uzyskania dalszych informacji co do zalecanego dawkowania u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na możliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłejkrótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłezmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych możnastwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej(zaczerwienie) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Rozszerzenie źrenicy możewystępować lub nie. Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym)powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania.Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem.W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed

40. rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniemtopiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak totylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i postępowaniezmierzające do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej. Działania te zwykle prowadzą do obniżeniaciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do poważnych następstw, w tym całkowitej utraty wzroku.

Należy określić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka mogą być leczeni topiramatem.

Zaburzenia pola widzenia

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano ubytki pola widzenia niezależnie od podwyższonegociśnienia wewnątrzgałkowego. W badaniach klinicznych, w większości przypadków zmiany te byłyodwracalne po przerwaniu stosowania topiramatu. Jeśli w jakimkolwiek momencie leczeniatopiramatem wystąpią ubytki w polu widzenia, należy rozważyć zaprzestanie stosowania leku.

Kwasica metaboliczna

Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłowąluką anionową (tzn. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicynormy, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jestspowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach.Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić zarówno na początku podawanialeku, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest zwykle niewielkie do umiarkowanego(średnio wynosi ono 4 mmol/l po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych u dorosłychoraz około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężeniewodorowęglanów w surowicy zmniejszało się poniżej 10 mmol/l. Niektóre stany chorobowei procedury lecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie jak: choroby nerek, ciężkie zaburzeniaoddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna, niektóre produktylecznicze) mogą dodatkowo, poza samym topiramatem, wpływać na zmniejszenie stężeniawodorowęglanów w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu nawzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dziecięcej aniu dorosłych.

Zależnie od współistniejących stanów predysponujących, podczas leczenia topiramatem zaleca sięwłaściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. W razie wystąpieniaobjawów przedmiotowych lub podmiotowych (np. oddech Kussmaula, duszność, jadłowstręt,nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, częstoskurcz lub arytmia) wskazujących na obecnośćkwasicy metabolicznej zaleca się wykonanie pomiaru stężenia wodorowęglanów w surowicy. Jeślidojdzie do wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyćzmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii topiramatem (poprzedzone stopniowym redukowaniemdawek).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednostkami chorobowymi lub prowadzonym leczeniem stanowiącym czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Zaburzenie funkcji poznawczych

Zaburzenie funkcji poznawczych w padaczce występuje na skutek wielu czynników i może byćspowodowane schorzeniami podstawowymi, padaczką lub leczeniem przeciwpadaczkowym. Wliteraturze odnotowano przypadki występowania zaburzeń funkcji poznawczych u pacjentówdorosłych, które wymagały zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia topiramatem. Nie ma jednakwystarczających badań dotyczących wpływu na funkcje poznawcze u dzieci leczonych topiramatem ijego skutki wymagają dalszych badań.

Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów wystąpić może utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem. Zaleca sięmonitorowanie w kierunku utraty masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat.

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć zwiększenie ilości spożywanego pokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.

Nietolerancja laktozy

Topiramat Bluefish zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego leku.

Kobiety w wieku rozrodczym

Topiramat podawany kobietom w ciąży może działać szkodliwie i hamować rozwój płodu (niedobórmasy ciała w stosunku do wieku ciążowego i mała urodzeniowa masa ciała). Dane z rejestru ciąż zAmeryki Północnej (NAAED, ang. North American Antiepileptic Drug) dotyczące monoterapiitopiramatem wykazały około 3-krotnie większą częstość występowania dużych wad wrodzonych(4,3%), w porównaniu z referencyjną grupą nieotrzymującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%).Ponadto dane z innych badań wskazują, że w porównaniu z monoterapią występuje zwiększoneryzyko działania teratogennego związanego ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w terapiiskojarzonej.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiety w wieku rozrodczym należy wykonać testciążowy i zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5).Pacjentkę należy szczegółowo poinformować o ryzyku związanym ze stosowaniem topiramatu wczasie ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ topiramatu na działanie innych leków przeciwpadaczkowych

Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną,karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tychleków w osoczu w stanie stacjonarnym, poza sporadycznymi przypadkami pacjentów, u którychdodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wywołać zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu.Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznegoenzymu (CYP2C19). Z tego powodu u pacjentów leczonych fenytoiną, u których występująpodmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.

Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanietopiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnymw osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmianstężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jejodstawieniu (średnia dawka 327 mg na na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19, a więc może wpływać na metabolizm innychzwiązków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil,omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesnepodawanie a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatemmoże powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu. Dostosowywanie dawki należyprowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego. Jednoczesne podawanie lub odstawieniekwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu iw związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Interakcje topiramatu z innymilekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zestawiono w poniższej tabeli:

LPP stosowane razem Stężenie LPP Stężenie topiramatu w osoczu z topiramatem w osoczu

Fenytoina ↔** ↓Karbamazepina ↔ ↓Kwas walproinowy ↔ ↔Lamotrygina ↔ ↔Fenobarbital ↔ NBPrymidon ↔ NB↔ = brak wpływu (zmiana ≤15%)

** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu

NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi lekami

Digoksyna

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC)zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacjinie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawiatopiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Środki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne podawanie produktu topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco naośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosowaćtopiramatu jednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układnerwowy.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).

Obserwowano zmniejszoną skuteczność topiramatu, będącą wynikiem zmniejszonego jego stężeniawe krwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z dziurawcem zwyczajnym. Nieprzeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymiu zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 μgetynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, topiramat, wdawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji(pole pod krzywą - AUC) dla żadnego z komponentów środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu,ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawaniatopiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), w terapiidodanej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianychbadaniach, topiramat (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200-800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Chociażw przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowanozależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawkizmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie jestznane kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek stosujących jednocześniez topiramatem złożone doustne środki antykoncepcyjne należy liczyć się ze zmniejszonąskutecznością działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawieńmiędzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące produkty antykoncepcyjne zawierające estrogen powinnyzgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tychpacjentek może być zmniejszona nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe.

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji nalit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentówz zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobęfarmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji(wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadkujednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.

Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotnikówi dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazały podobnewyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących100, 250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartościAUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) narysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartościAUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniemskojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmianyfarmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmianfarmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowejekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat. Po dodaniu topiramatu do leczeniarysperydonem (1-6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane niż przed włączeniemtopiramatu (250 – 400 mg na dobę) odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniaminiepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%),zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, ocenianow stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz nadobę) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te byłystosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie(Cmax) topiramatu zwiększało się o 27% a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczeniatopiramatem dodano HCTZ. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. DodanieHCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametryfarmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie równoczesnegopodawania topiramatu. Badania laboratoryjne wskazały także zmniejszenie stężenia potasuw surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, co było silniej zaznaczone wówczas, gdyHCTZ i topiramat stosowano jednocześnie.

Metformina

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w staniestacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawanebyły oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badaniawskazały, że średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależnościstężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednioo 18% i 25%, podczas gdy średni klirens zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawanajednocześnie z topiramatem. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax)metforminy. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Podoustnym podaniu topiramatu, gdy podawany jest jednocześnie z metforminą, jego klirens ulegazmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływumetforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne.

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametryfarmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdytopiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywąAUCτ,SS dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmax,SS. Wyniki te nie były istotne statystycznie.Ponadto stwierdzono zmniejszenie odpowiednio o 13% i 16% wartości Cmax,SS i AUCτ,SS dla aktywnegohydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,SS i AUCτ, dla aktywnegoketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Jeżeli topiramat jest dołączany doleczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do leczenia topiramatem, należy zachowaćszczególną ostrożność podczas rutynowego monitorowania pacjentów, w celu zapewnieniaodpowiedniej kontroli cukrzycy.

Gliburyd

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 ocenianofarmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę), podawanego w monoterapiii jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzonozmniejszenie wartości AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednioo 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczasjednoczesnego podawania gliburydu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należyzwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontrolicukrzycy.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową możezwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać stosowania takichśrodków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawaniakamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężeniaamoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowalimonoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowychi przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane niewynika z interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku zwiększenia stężenia amoniaku wekrwi z monoterapią topiramatem lub leczeniem skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.Zgłaszano występowanie hipotermii, definiowanej jako niezamierzone obniżenie temperaturywewnętrznej ciała poniżej 35°C, zarówno związanej jak i niezwiązanej z hiperamonemią. To działanieniepożądane u pacjentów stosujących topiramat i kwas walproinowy może wystąpić na początkupodawania lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

Dodatkowe badania na temat farmakokinetycznych interakcji leku

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznychmiędzy topiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym (Cmax)lub wartości pola pod krzywą (AUC), jako wynik interakcji między lekami, przedstawiono poniżej.W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego łącznie z topiramatem) przedstawiono zmianęwartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. Trzecia kolumna(stężenie topiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszejkolumnie na stężenie topiramatu.

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji leku

Lek stosowany z topiramatem Stężenie leku Stężenie topiramatua

stosowanego

z topiramatema

Amitryptylina ↔ 20% zwiększenie NB wartości Cmax i AUC dla

metabolitu nortryptyliny

Dihydroergotamina (p.o. i s.c.) ↔ ↔ Haloperydol ↔ 31% zwiększenie NB

wartości AUC dla zmniejszonej ilości metabolitu

Propranolol ↔ 17% zwiększenie 9% i 16% zwiększenie wartości Cmax dla 4–OH– wartości Cmax,

propranololu (topiramat 9% i 17% zwiększenie50 mg co 12 godzin) wartości AUC (propranolol 40 i 80 mg odpowiednio co

12 godzin) Sumatryptan (p.o. i s.c.) ↔ NBPizotifen ↔ ↔Diltiazem 25% zmniejszenie wartości 20% zwiększenie wartości AUC dla diltiazemu i 18% AUC obniżenie wartości dla DEA oraz ↔ dla DEM*

Wenlafaksyna ↔ ↔Flunaryzyna 16% zwiększenie wartości ↔ AUC

(topiramat 50 mg co 12 godzin)b

a % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤15% zmiany) związku macierzystego NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii. Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Należy udzielać specjalistycznych porad kobietom w wieku rozrodczym. Należy zweryfikowaćpotrzebę stosowania leków przeciwpadaczkowych, gdy kobieta planuje zajść w ciążę. U kobiet zpadaczką należy unikać nagłego odstawiania leków przeciwpadaczkowych, gdyż może to prowadzićdo przełomów padaczkowych, które mogą mieć poważne następstwa dla kobiety i nienarodzonegodziecka.

Jeśli tylko możliwe, preferuje się monoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymimoże wiązać się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności odzastosowanych dodatkowych leków przeciwpadaczkowych

Ryzyko związane z topiramatem

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików (patrz punkt 5.3). U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

U ludzi topiramat przenika przez barierę łożyska i stwierdzano podobne stężenia we krwipępowinowej i krwi matki.

Dane kliniczne pochodzące z rejestru ciąż wskazują, że u noworodków narażonych na topiramatstosowany w monoterapii występuje:

 Zwiększone ryzyko występowania wrodzonych wad rozwojowych u noworodków narażonych na topiramat podczas pierwszego trymestru ciąży (w szczególności rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała). Dane pochodzące z rejestru ciąż dotyczącego leków przeciwpadaczkowych z Ameryki Północnej wykazały około 3-krotnie większą częstość występowania dużych wrodzonych wad rozwojowych po zastosowaniu topiramatu w monoterapii (4,3%), w porównaniu do referencyjnej grupy pacjentek, nie otrzymującej leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Dodatkowo, dane z innych badań wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działania teratogennego leków przeciwpadaczkowych stosowanych w terapii skojarzonej, w porównaniu z monoterapią. Stwierdzone ryzyko było zależne od dawki; działanie stwierdzano po wszystkich dawkach. U leczonych topiramatem kobiet, które mają dziecko z wadą wrodzoną, ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest zwiększone w kolejnych ciążach, jeśli są narażone na topiramat.

 Większa częstość występowania niskiej masy urodzeniowej (<2500 g) po zastosowaniu topiramatu, niż w grupie referencyjnej.

 Zwiększona częstość występowania wolniejszego rozwoju płodu w odniesieniu do wieku ciążowego ang: SGA, small for gestational age; definiowanego jako masa ciała poniżej 10-tego percentyla skorygowanego do wieku ciążowego, stratyfikowanego w zależności od płci). Nie określono długoterminowych następstw SGA.

Wskazanie w leczeniu padaczki

U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się rozważenie alternatywnych metod leczenia. Zaleca się, bykobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Pacjentkamusi otrzymać pełne informacje o znanym ryzyku wystąpienia niekontrolowanych napadówpadaczkowych oraz potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktuleczniczego. Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, zaleca się odbycie wizyty przed zajściem w ciążę byzweryfikować terapię i rozważyć inne opcje leczenia. Należy prowadzić dokładną obserwacjęprenatalną w razie przyjmowania topiramatu podczas pierwszego trymestru ciąży.

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które niestosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem. Nie oceniano przenikaniatopiramatu do mleka kobiecego w kontrolowanych badaniach. Ograniczone obserwacje u pacjentekwskazują, że topiramat w znacznym stopniu przenika do mleka. Objawy obserwowane unoworodków lub niemowląt karmionych piersią przez matki otrzymujące lek: biegunka, senność,drażliwość i nieprawidłowy przyrost masy ciała. Dlatego należy podjąć decyzję, czy zaniechaćkarmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadzekorzyści dla matki wynikające z przyjmowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu topiramatu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu topiramatu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topiramat Bluefish wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Topiramat wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i może powodowaćsenność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub)niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierującychpojazdami mechanicznymi i obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnejreakcji pacjenta na produkt.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazydanych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych natemat 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyłozastosowania topiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadówtoniczno–klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanychz zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lubprofilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanychmiało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badańklinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone “*”) wymieniono wgczęstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są one pod względemnastępującej częstości występowania:

Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10

Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000

Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5% i większej od obserwowanejw badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniejjednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynnościpsychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacjaruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg,zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie,biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Zaburzenia

metabolizmu

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nie znane

Zapalenie

nosogardła*

Niedokrwistość Leukopenia, Neutropenia*

małopłytkowość,

powiększenie

węzłów chłonnych,

eozynofilia,

Nadwrażliwość Obrzęk

alergiczny*,

Jadłowstręt,

zmniejszenie apetytu

Kwasica

metaboliczna,

Kwasica

hiperchloremiczna

i odżywiania hipokaliemia,

zwiększony apetyt,

polidypsia

Zaburzenia Depresja Spowolnienie Myśli samobójcze,

psychiczne procesów próby samobójcze,

myślowych, omamy, zaburzenia

bezsenność, psychotyczne,

zaburzenie ekspresji omamy słuchowe,

mowy, lęk, stan omamy wzrokowe,

splątania, apatia, brak

dezorientacja, spontanicznej

agresja, zmiany mowy, zaburzenia

nastroju, pobudzenie, snu, chwiejność

chwiejny nastrój, emocjonalna,

nastrój depresyjny, obniżenie libido,

gniew, niepokój ruchowy,

nieprawidłowe płacz, zacinanie się

zachowanie w mowie,

euforyczny nastrój,

paranoja,

perseweracja, lęk

napadowy,

płaczliwość,

trudności

z czytaniem,

bezsenność

początkowa, płaski

afekt,

nieprawidłowe

myślenie, utrata

libido, obojętność,

bezsenność

środkowa,

rozproszenie,

wczesne budzenie

się rano, ataki lęku,

podwyższony

nastrój

Zaburzenia Parestezje, Zaburzenia uwagi, Zmniejszony

układu senność, zawroty zaburzenia pamięci, poziom

nerwowego głowy, amnezja, zaburzenia świadomości,

kognitywne, drgawki typu grand

upośledzenie mal, uszkodzenie

umysłowe, pola widzenia,

zaburzenia funkcji zespół napadów

psychomotoryczych, częściowych,

drgawki, zaburzenia zaburzenia mowy,

koordynacji nadaktywność

ruchowej, drżenie, psychomotoryczna,

letarg, niedoczulica, omdlenia,

oczopląs, zaburzenia zaburzenia czucia,

smaku, zaburzenia nadmierna

równowagi, produkcja śliny,

upośledzenie nadmierna senność,

wymowy, drżenie afazja,

zamiarowe, powtarzanie,

uspokojenie hipokinezja,

dyskinezja,

posturalne zawroty

głowy, niska jakość

Mania, zaburzenia

lękowe, poczucie

braku

nadziei/rozpaczy*,

hipomania,

Apraksja,

zaburzenia rytmu

dobowego snu,

przeczulica,

osłabienie

węchu, brak

węchu, drżenie

samoistne,

akineza, brak

odpowiedzi na

pobudzenie

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

ucha

i błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego

, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Nudności,

biegunka

Nieostre widzenie,

podwójne widzenie,

zaburzenia widzenia

Zawroty głowy,

szumy uszne, ból

ucha,

Duszność,

krwawienie z nosa,

przekrwienie błon

śluzowych nosa,

wodnisty wyciek

z nosa, kaszel*

Wymioty, zaparcia,

bolesność

w nadbrzuszu,

niestrawność, ból

brzucha, uczucie

snu, uczucie

pieczenia, utrata

czucia, węch

opaczny, zespół

móżdżkowy,

dysestezja,

upośledzenie

smaku, stupor,

niezdarność, aura

migrenowa, brak

smaku, dysgrafia,

dysfazja,

neuropatia

obwodowa, stany

przedomdleniowe,

dystonia,

mrowienie

Zmniejszona

ostrość

widzenia, mroczki,

krótkowzroczność*

nieprawidłowe

odczucia w oku*,

suchość oka,

światłowstręt,

kurcz powiek,

wzmożone

łzawienie, błyski,

rozszerzenie

źrenic,

starczowzroczność

Głuchota, głuchota

jednostronna,

głuchota

neurosensoryczna,

poczucie

dyskomfortu

w uchu,

uszkodzenie słuchu

Bradykardia,

bradykardia

zatokowa,

kołatania

Niedociśnienie,

hipotonia

ortostatyczna

zaczerwienienie,

uderzenia gorąca

Duszność

wysiłkowa,

nadmierne

wydzielanie

z zatok

przynosowych,

dysfonia

Zapalenie trzustki,

wzdęcia, choroba

refluksowa, ból

w dolnej części

brzucha,

Ślepota

jednostronna,

ślepota

przemijająca,

jaskra, zaburzenia

akomodacji,

uszkodzenie

postrzegania głębi

obrazu, mroczki

iskrzące, obrzęk

powiek*, ślepota

zmierzchowa,

niedowidzenie

Zespół Raynauda

Jaskra

z zamkniętym

kątem

przesączania*,

zwyrodnienie

plamki żółtej*,

zaburzenia ruchu

gałek ocznych *,

obrzęk

spojówek*

suchości w jamie

ustnej, uczucie

dyskomfortu

w żołądku, parestezje

w okolicy ust,

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

dyskomfort brzuszny

niedoczulica

okolicy ust,

krwawienia

z dziąseł, wzdęcie

brzucha,

dyskomfort

w nadbrzuszu,

tkliwość w obrębie

brzucha, nadmierne

wydzielanie śliny,

ból w jamie ustnej,

nieprzyjemny

zapach z ust, ból

języka

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe,

tkanki łącznej

i kości

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Łysienie, wysypka,

świąd

Artralgia, skurcze

mięśni, bóle mięśni,

drżenia mięśniowe,

słabość mięśniowa,

ból struktur

mięśniowo-

szkieletowych klatki

piersiowej

Kamica nerkowa,

częstomocz, dyzuria

Zmęczenie Gorączka, astenia,

drażliwość,

zaburzenia chodu, złe

samopoczucie,

samopoczucie

odbiegające od

normy

Brak potu,

niedoczulica

twarzy, pokrzywka,

rumień, świąd

uogólniony,

wysypka

plamkowa,

przebarwienia

skóry, alergiczne

zapalenie skóry,

obrzęk twarzy

Obrzęk stawów*,

sztywność

mięśniowo-

szkieletowa, ból

w boku, zmęczenie

mięśni

Kamienie

w drogach

moczowych,

nietrzymanie

moczu, krwiomocz,

nagłe uczucie

parcia na pęcherz,

kolka nerkowa, ból

nerki

Zaburzenia erekcji,

dysfunkcja

seksualna

Hipertermia,

nadmierne

pragnienie,

dolegliwości

grypopodobne*,

spowolnienie,

peryferyjne uczucie

chłodu, uczucie

upojenia

alkoholowego,

Zapalenie wątroby,

niewydolność

wątroby

Zespół Stevensa-

Johnsona*, rumień

wielopostaciowy*,

patologiczny odór

skórny,

obrzęk wokół

oczu*, lokalna

pokrzywka

Uczucie

dyskomfortu

w kończynach *

Kamienie

moczowodowe,

nerkowa kwasica

cewkowa*

Obrzęk twarzy,

kalcynoza

Toksyczna

nekroliza

naskórka *

uczucie niepokoju

Badania Zmniejszenie Zwiększenie masy Obecność Zmniejszenie diagnostyczne masy ciała ciała* kryształków stężenia

w moczu, wodorowęglanu nieprawidłowy test sodu we krwi ułożenia stóp jedna za drugą (tandem), zmniejszona liczba białych krwinek,

zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych

Uwarunkowa- Trudnościnia społeczne w uczeniu się

Wady wrodzone i ograniczenie rozwoju płodu (patrz punkty 4.4 i 4.6).

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość ich występowania została obliczona na podstawie danych z badania klinicznego.

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (2-krotnie lub więcej) niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują:

 zmniejszony apetyt  zwiększony apetyt

 kwasicę hiperchloremiczną hipokaliemię

 zaburzenia zachowania napady agresji

 apatię

 trudności z zaśnięciem myśli samobójcze

 zaburzenia koncentracji letarg

 zaburzenia rytmu okołodobowego niską jakość snu

 nasilone łzawienie

 bradykardię zatokową

 samopoczucie odbiegające od normy zaburzenia chodu

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują:

 eozynofilię

 nadaktywność psychoruchową zawroty głowy

 wymioty

 hipertermię  gorączkę

 problemy w uczeniu się

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Zaobserwowano następujące objawypodmiotowe i przedmiotowe: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójnewidzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczegokrwi, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały oneciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wieluleków, w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4.).

Leczenie

W razie ostrego przedawkowania topiramatu, jeśli lek został połknięty niedawno należy natychmiastprzeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro dowiedziono, iż węgielaktywowany adsorbuje topiramat. Leczenie powinno być w odpowiedni sposób wspomagającea pacjent dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacjitopiramatu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, leki

przeciwmigrenowe,kod ATC: N03AX11

Topiramat jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Nie jest znanydokładny mechanizm działania topiramatu przeciw padaczce i w profilaktyce migreny. W badaniachelektrofizjologicznych i biochemicznych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzy właściwościmogące warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.

Potencjały czynnościowe wywoływane wielokrotnie przez podtrzymywaną depolaryzację neuronówbyły blokowane przez topiramat w sposób zależny od czasu, co wskazuje na zależne od stanublokowanie kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA)aktywuje receptory GABAA i zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonówchlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tegoneuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil - antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat niewydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów, które modulują receptory GABAA.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działaniabenzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypureceptora GABAA. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzaniadziałania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/ kwas α-amino-3-hydroksy-5-

metyloizoksazolo-4-propionowy (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne odstężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, a minimalną aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 μM do10 μM.

Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, lecz znaczniesłabszym niż acetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny niewydaje się stanowić głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszyw testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał równieżskuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadku spontanicznej padaczki u szczurówz napadami tonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence oraz w drgawkach tonicznychi klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem.Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistęreceptora GABAA.

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatui karbamazepiny lub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiastw skojarzeniu z fenytoiną stwierdzono działanie addycyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznychz wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatuw osoczu i działaniem klinicznym. Nie stwierdzono tolerancji na topiramat u ludzi.

Napady typu “absence”

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania u dzieci w wieku 4-11 lat (CAPSS-326 iTOPAMAT-ABS-001). Jedno dotyczyło 5 dzieci a drugie 12 dzieci, zanim zostały wcześniejprzerwane z powodu braku odpowiedzi na leczenie. Zastosowane dawki wynosiły do około 12 mg/kgw badaniu TOPAMAT-ABS-001 i nie więcej niż 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę w badaniu CAPSS-

326. Badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów do wyciągnięcia wniosków dotyczącychskuteczności i bezpieczeństwa u dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletki powlekane i kapsułki twarde zawierające topiramat są biorównoważne.

Parametry farmakokinetyczne topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymiwskazują na długi okres półtrwania, farmakokinetkę liniową, wydalanie głównie przez nerki, brakznaczącego wiązania z białkami osocza i brak klinicznie aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Topiramat może być stosowanyniezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężeniatopiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między stężeniemtopiramatu w osoczu a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.

Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowymochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 1,5 μg/ml i występowało w ciągu 2 do 3godzin (Tmax).

Na podstawie badania radioaktywności moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu100 mg topiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącego wpływupokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13 do 17%. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązaniatopiramatu na/w erytrocytach, które są wysycane, jeżeli stężenie topiramatu w osoczu przekracza4 μg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średnia względnaobjętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci; u kobiet objętość dystrybucji jest o około 50% mniejszaniż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmiekobiet i nie ma następstw klinicznych.

Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (ok. 20%). U pacjentówotrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymymetabolizujące leki, metabolizowane jest do 50% topiramatu. Z osocza, moczu i kału wyizolowanoi zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lubsprzęgania z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3%całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C.Przebadano dwa metabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazująone słabe działanie lub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Wydalanie

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (conajmniej 81% podanej dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalonew moczu w postaci niezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mgi 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istniejądowody na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzonow badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydustwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowyu ludzi wynosi około 20 do 30 ml/ min.

Liniowość lub nieliniowość

Topiramat wykazuje niewielką międzyosobniczą różnicę w stężeniu w osoczu i w związku z tymcharakteryzuje się dobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Farmakokinetykatopiramatu jest liniowa. Po podawaniu topiramatu doustnie w dawkach jednorazowych od 100 do400 mg zdrowym ochotnikom klirens nerkowy był zawsze jednakowy, podczas gdy pole powierzchnipod krzywą stężenia w osoczu zwiększało się wprost proporcjonalnie do dawki. U pacjentówz prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dni. U zdrowychochotników po wielokrotnym podawaniu doustnym dwa razy na dobę 100 mg topiramatu średniawartość Cmax wynosiła 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatudwa razy na dobę średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobęjednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężeniatopiramatu w osoczu.

Zaburzenie czynności nerek

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów ze umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤70 ml/min). W rezultacie, u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczuw stanie stacjonarnym może być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto,pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają więcej czasu do uzyskania stanu stacjonarnego dlakażdej dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca sięzastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Wydłużony czas trwaniahemodializy może skutkować zmniejszeniem stężenia topiramatu poniżej stężenia wymaganego doutrzymania działania przeciwpadaczkowego. Może być konieczne podawanie dodatkowej dawkitopiramatu, aby uniknąć szybkich spadków stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy. Przydostosowywaniu należy brać pod uwagę: 1) czas trwania dializy, 2) szybkość klirensu systemudializacyjnego i 3) rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie.

Zaburzenie czynności wątroby

Klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony średnio o 26% u pacjentów ze średnimi lub ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. Dlatego topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek.

Dzieci i młodzież (farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat)

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniuz innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest liniowa. Klirens jest niezależny od dawki, natomiaststężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki.U dzieci klirens jest jednak większy a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. Tym samym,stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niżu osób dorosłych. Tak jak u osób dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych przez lekiprzeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród, pomimo toksyczności u matek i ojców już po podaniu8 mg/kg masy ciała na dobę nie zaobserwowano, by topiramat wykazywał działanie toksyczne napłodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki)topiramat działa teratogenne. U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobępowodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnymwystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonychwystępujących u płodu myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach którym podawano lek (wdawkach 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę).

U szczurów, toksyczność zależną od dawki występującą u matki i u zarodka/płodu (zmniejszona masaciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) obserwowano przy dawce do 20 mg/kgmasy ciała na dobę, zaś przy dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobęobserwowano dodatkowo działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazanotoksyczność u matek już po 10 mg/kg masy ciała na dobę, toksyczność u płodu/zarodka (zwiększonaśmiertelność) po 35 mg/kg masy ciała na dobę oraz efekt teratogenny (deformacje żeber i kręgosłupa)po 120 mg/kg masy ciała na dobę.

Działanie teratogenne obserwowane u szczurów i królików było podobne do występującego poinhibitorach anhydrazy węglanowej, które nie są powiązane z deformacjami płodu u ludzi. Na wpływna wzrost wskazywała także zmniejszona masa po urodzeniu oraz w okresie oseskowym u potomstwamatek otrzymujących dawki 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży i laktacji.Wykazano, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę w okresie rozwojuodpowiadającym wiekowi niemowlęcemu, dziecięcemu i dojrzewania, miał podobne działanietoksyczne jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzonez zahamowaniem przyrostu masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych). Nie

wykazano istotnego wpływu na wzrost kości długich (goleń), na gęstość mineralną kości udowej,przedwczesne przerwanie karmienia oraz rozwój reprodukcyjny, zmiany neurologiczne (włączniez wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację), krycie, płodność oraz parametryhisterotomii.

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodnaCeluloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki: Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach po 10, 28, 60, 100lub 200 tabletek powlekanych, lub po 60 tabletek powlekanych w pojemnikach z HDPE zawierającychpochłaniacz wilgoci z żelem krzemionkowym, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonymprzed dziećmi i z indukcyjnym uszczelnieniem.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.