CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vanatex, 80 mg, tabletki powlekaneVanatex, 160 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Vanatex, 80 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg walsartanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Każda tabletka powlekana zawiera 56,5 mg laktozy jednowodnej.

Vanatex, 160 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Każda tabletka powlekana zawiera 113 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Vanatex, 80 mg, tabletki powlekane

Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z linią podziału.

Vanatex, 160 mg, tabletki powlekane

Jasnobrązowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki z linią podziału.

Tabletki można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Leczenie dorosłych pacjentów w stanie stabilnym klinicznie z objawową niewydolnością serca lubbezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory po świeżo przebytym (12 godzin do 10 dni)zawale mięśnia sercowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Niewydolność serca

Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, gdy inhibitory konwertazyangiotensyny (ACE) nie są tolerowane, lub u pacjentów nietolerujących leków blokujących receptoryβ-adrenergiczne jako terapia wspomagająca leczenie inhibitorami ACE wówczas, gdy nie możnazastosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa walsartanu to 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe jestwyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny stopień osiąga w ciągu 4 tygodni.W przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się odpowiedniej kontroli ciśnienia krwi,dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.

Walsartan może być stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Dodatkowezastosowanie leku moczopędnego, takiego jak hydrochlorotiazyd, powoduje większe obniżenieciśnienia tętniczego u tych pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

U pacjentów w stanie klinicznym stabilnym leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinach odrozpoznania zawału mięśnia sercowego. Po dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę dawkęwalsartanu przez następnych kilka tygodni należy stopniowo zwiększać do 40 mg, 80 mg i 160 mg,podawanych dwa razy na dobę. Dawkę początkową zapewnia podzielna tabletka 40 mg. ZakładyFarmaceutyczne POLPHARMA SA nie posiadają pozwolenia dla walsartanu tabletki podzielnew dawce 40 mg. Zaleca się stosowanie tabletek podzielnych w dawce 40 mg z alternatywnego źródła.Maksymalną dawką docelową jest 160 mg podawane dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, aby porozpoczęciu leczenia pacjenci przez 2 tygodnie otrzymywali dawkę 80 mg dwa razy na dobę,a maksymalną dawkę docelową 160 mg podawaną dwa razy na dobę należy wprowadzić w ciągu

3. miesięcy, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienietętnicze lub zaburzenie czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawałumięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptoryβ-adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitoramiACE (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenęczynności nerek.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa walsartanu to 40 mg dwa razy na dobę. Dawkę początkową zapewnia podzielna tabletka 80 mg.

Zwiększanie dawki kolejno do 80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na dobę powinno byćprzeprowadzane w odstępach co najmniej dwutygodniowych, do uzyskania największej dawkitolerowanej przez pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego należyrozważyć zmniejszenie jego dawki. Maksymalna dawka dobowa zastosowana w badaniachklinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w dawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany jednocześnie z innym leczeniem niewydolności serca. Jednakżetrójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, walsartanu z lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min(patrz punkty 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie walsartanu z aliskirenem jest przeciwwskazaneu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3).

Cukrzyca

Jednoczesne stosowanie walsartanu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Vanatex jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4i 5.2).

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kgoraz 80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktuleczniczego należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego.Maksymalne dawki produktu leczniczego oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższejtabeli.

Dawki większe od wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i z tego względu nie są zalecane.

Masa ciała Maksymalna dawka oceniana w badaniach klinicznych≥18 kg do <35 kg 80 mg ≥35 kg do <80 kg 160 mg

≥80 kg do ≤160 kg 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2, jednak nie ustalono skutecznościi bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci w wieku od 1. do 6. roku życia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerekNie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowaniaproduktu leczniczego. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny większym niż 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasuw surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątrobyPodobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Vanatex jest przeciwwskazany do stosowaniau pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby orazu pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawaniawalsartanu dzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątrobyjest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieżyWalsartan nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawału mięśnia sercowegou dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwastosowania i skuteczności.

Sposób podania

Produkt leczniczy Vanatex może być przyjmowany niezależnie od posiłków i powinien być podawanywraz z wodą.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, żółciowa marskość wątroby i cholestaza.Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Vanatex z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracjikłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, lekówmoczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innychleków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnićodpowiednie kontrolowanie stężenia potasu.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ jak dotąd brak doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczegou pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego należy zachowaćostrożność stosując walsartan w tej grupie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłychpacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny, w tym walsartanu, lub inhibitorówkonwertazy angiotensyny z aliskirenem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek(GFR <60 ml/min/1,73 m2) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku leczenia walsartanem u pacjentów ze znacznym niedoboremsodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, możewystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia walsartanem należywyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone.

Krótkotrwałe podawanie walsartanu 12 pacjentom z wtórnym nadciśnieniem nerkowo-naczyniowymspowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej nie wywołało istotnych zmianhemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotumocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże w związku z tym, że inne leki działające na układ renina-angiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy,u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej leczonych walsartanem zaleca się, jakośrodek ostrożności, regularne kontrole czynności nerek.

Przeszczep nerek

Dotychczas brak jest doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z uwagi nazahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, wskazana jest szczególnaostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej lubkardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (HOCM).

Ciąża

W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA).Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść naalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowaniaw trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeślito właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie wykazało żadnej dodatkowej korzyściklinicznej, natomiast zwiększyło ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniuz monoterapią jednym lub drugim lekiem (patrz punkty 4.2 i 5.1). Z tego względu jednoczesnestosowanie walsartanu i inhibitora ACE nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocenastanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynnościnerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje pewne obniżenieciśnienia krwi, ale odstawienie produktu ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienietętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem że pacjent przestrzega zaleceń dawkowania (patrzpunkt 4.2).

Niewydolność serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostra niewydolność nerek) może się zwiększyć, gdy produkt leczniczy Vanatex jeststosowany jednocześnie z inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością serca, zastosowanietrójskładnikowego połączenia inhibitora ACE, leku blokującego receptory β-adrenergiczne orazwalsartanu nie wykazało żadnych korzyści klinicznych (patrz punkt 5.1). Takie połączenie znaczniezwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego nie jest zalecane. Trójskładnikowepołączenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i walsartanu także nie jestzalecane. Stosowanie tych połączeń powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty, a czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi pacjenta powinny być ściśle monitorowane.

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z niewydolnością serca.Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek (patrzpunkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Vanatex u pacjentów z niewydolnością serca zwykle skutkujeobniżeniem ciśnienia tętniczego, a przerwanie leczenia z powodu utrzymującego się objawowegoniedociśnienia zwykle nie jest konieczne, jeśli przestrzegane są instrukcje odnośnie dawkowania(patrz punkt 4.2).

U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE byłozwiązane z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnościąnerek i (lub) zgonem. Nie można wykluczyć, że zastosowanie produktu leczniczego Vanatex możebyć związane z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ walsartan jest antagonistą receptoraangiotensyny II.

Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny IIu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła

i (lub) języka. U niektórych z tych pacjentów w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowyzwiązany ze stosowaniem innych leków, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny. U pacjentów,u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, leczenie walsartanem należy natychmiast przerwać i nienależy ponownie go rozpoczynać.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (ang. RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowaniaproduktu leczniczego. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny większym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynnośćnerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji,gdy walsartan jest stosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), któremogą wpływać na czynność nerek. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny,w tym walsartanu, lub inhibitorów konwertazy angiotensyny z aliskirenem jest przeciwwskazaneu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u dziecii młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby orazu pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne z podawaniem walsartanudzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jestograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania działańniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE. Z powodu braku doświadczeń w zakresiejednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się tego leczenia skojarzonego. Jeśli takie

leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g na dobę

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ możenastąpić osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzyka pogorszenia się czynności nereki zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek napoczątku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Białka transportujące

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowegoOATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych danychjest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny,cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycjęna walsartan. Należy zachować właściwą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończeniajednoczesnej terapii tymi lekami.

Inne

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcjiz walsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

Dzieci i młodzież

W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynnościnerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancjihamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakciepierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazanew trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Potwierdzone dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACEw trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie można wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznychdotyczących ryzyka AIIRA, niemniej podobne ryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalszeleczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść na alternatywneleczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży.W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe,rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływ napłody (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodki ludzkie(niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia); patrz też punkt 5.3.

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badaniaultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku hipotonii(patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Z uwagi na brak dostępnych informacji, nie zaleca się stosowania produktu Vanatex w okresiekarmienia piersią. Wskazane jest zastosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych o ustalonymprofilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie w odniesieniu do noworodkówi wcześniaków.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniudoustnym dawek do 200 mg/kg mc. na dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawkizalecanej do stosowania u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu walsartanu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych.W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćsporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczymogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem byłaporównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jegowłaściwościom farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działań niepożądanych niebyła związana z dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazano również związku z płcią, wiekiemlub rasą pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu leku do obrotui z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstszedziałania wymieniono w pierwszej kolejności) zgodnie z następującą konwencją: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanianiepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

 Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny,

zmniejszenie hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy,

hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Bóle brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd,

pęcherzowe zapalenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność i zaburzenia czynności nerek,

zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Uczucie zmęczenia

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych (kontynuowanych jako przedłużone badanie) i jednym badaniuotwartym. W tych badaniach uczestniczyło 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż18 lat, z przewlekłą chorobą nerek lub bez, z których 560 pacjentów otrzymywało walsartan. Zawyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bóle brzucha, nudności, wymioty) orazzawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasileniadziałań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznychw wieku od 6 do mniej niż 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentówdorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 latwykazała, że trwające do jednego roku leczenie walsartanem nie miało całościowego, istotnegoklinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgonyi pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia tewystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowyz leczeniem walsartanem nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego włączono 75 dzieciw wieku 1-6 lat nie odnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia aktywności transaminazwątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściejobserwowano hiperkaliemię.

Przeprowadzono zbiorczą analizę u 560 pacjentów pediatrycznym z nadciśnieniem (w wieku 6-17 lat)otrzymujących walsartan w monoterapii [n = 483] lub skojarzoną terapię przeciwnadciśnieniowąz walsartanem [n = 77]. Spośród 560 pacjentów w analizie oceniono 85 (15,2%) pacjentówz przewlekłą chorobą nerek (wyjściowy GFR <90 ml/min/1,73 m2). Ogółem 45 (8,0%) pacjentówprzerwało badanie z powodu działań niepożądanych, a u 111 (19,8%) pacjentów pojawiły się działanianiepożądane, z których najczęściej zgłaszano: ból głowy (5,4%), zawroty głowy (2,3%)i hiperkaliemię (2,3%). Wśród pacjentów z przewlekłą choroba nerek najczęściej występującymidziałaniami niepożądanymi były: hiperkaliemia (12,9%), ból głowy (7,1%), wzrost stężeniakreatyniny we krwi (5,9%) i niedociśnienie (4,7%). Wśród pacjentów bez przewlekłej choroby nereknajczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (5,1%) i zawroty głowy

(2,7%). Działania niepożądane obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących walsartanw skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi niż u pacjentów otrzymujących walsartanw monoterapii.

 Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u dorosłych)

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentóww stanie po zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilubezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związanez pierwotną chorobą pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły u dorosłych pacjentów w staniepo zawale mięśnia sercowego i (lub) u pacjentów z niewydolnością serca, są wymienione poniżej:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Hiperkaliemia

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy,

hiponatremia Zaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy, zawroty głowy związane z pozycją ciała

Niezbyt często Omdlenie, bóle głowy

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie

ortostatyczne

Nieznana Zapalenie naczyńZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy

Nieznana Wysypka, świąd, pęcherzowe zapalenie

skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność i zaburzenia czynności nerek

Niezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Nieznana Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego

we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Osłabienie, uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co może doprowadzić do obniżonego poziomu świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów;najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i skorygować objętość krwi krążącej.

Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II, kod ATC: C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptoraangiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znanedziałania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptoraAT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działaćantagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowejaktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy)powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lubblokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacjisercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II),która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brakwpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwowystąpienia kaszlu przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie.W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstośćwystępowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P <0,05) u pacjentów leczonychwalsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%).W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE

w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe lekimoczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonychinhibitorami ACE (P <0,05).

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczegojest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny odprzyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźniezauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny stopień osiąga w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się wczasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększadziałanie przeciwnadciśnieniowe produktu.

Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia aniinnymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, żewalsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro AlbuminuriaReduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczasleczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg na dobę)u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią(walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz zzachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAEzmniejszyło się (p<0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentówleczonych walsartanem i o około 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentówleczonych amlodypiną pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach.W badaniu Valsartan Reduction of Proteinuria dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanuw zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi=150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia=102 μg/min; 20-700 μg/min)i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy=80 μmol/l). Przeprowadzonorandomizację pacjentów do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg na dobę), a następnieprowadzono leczenie przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanuw zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomupoczątkowego przy leczeniu walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%)i o 44% przy leczeniu walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%).Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAEu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego orazz objawami przedmiotowymi, objawami podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznymzastoinowej niewydolności serca i (lub) potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej(objawiającej się frakcją wyrzutową serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35%w echokardiografii lub angiografii kontrastowej). Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni powystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego byli losowo przypisywani do jednej z trzech grupterapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem. Średni czas

leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiekprzyczyny.

Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczynypo zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkichgrupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%). Dodanie walsartanu dokaptoprylu nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do podawania samegokaptoprylu. Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylem w zakresieumieralności z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy

choroby podstawowej. Walsartan zwiększał również czas przeżycia i zmniejszał umieralnośćz powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz skracał czas hospitalizacji z powoduniewydolności serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, przywróconej akcji serca po jejzatrzymaniu i udaru niezakończonego zgonem (drugorzędowy złożony punkt końcowy).Profil bezpieczeństwa walsartanu odpowiadał przebiegowi klinicznemu u pacjentów leczonych poprzebytym zawale mięśnia sercowego. W zakresie czynności nerek zaobserwowano dwukrotnezwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8%pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentówleczonych kaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu różnego typu zaburzeń czynności nereku 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylemoraz u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. W ramach oceny pacjentów po przebytym zawalemięśnia sercowego należy przeprowadzić ocenę czynności nerek.

Nie stwierdzono różnic w umieralności ze wszystkich przyczyn, umieralności z powodu zaburzeńukładu sercowo-naczyniowego oraz chorobowości, gdy leki blokujące receptory β-adrenergicznepodawano w skojarzeniu z walsartanem i kaptoprylem, samym walsartanem lub samym kaptoprylem.Niezależnie od zastosowanego leku, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych lekamiblokującymi receptory β-adrenergiczne, co sugeruje, że znane korzyści ze stosowania lekówblokujących receptory β-adrenergiczne w tej populacji zostały potwierdzone w tym badaniu.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznymporównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5 010 pacjentówz niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymującychstandardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF <40% i średnicą wewnętrzną lewejkomory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m2. Podstawowa terapia składała się z inhibitorów ACE(93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i leków blokujących receptory β-adrenergiczne(36%). Średni okres obserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanuw badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu wykorzystano dwa pierwszorzędowe punktykońcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożony punkt umieralnościi chorobowości w niewydolności serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego) zdefiniowanyjako zgon, nagły zgon z reanimacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub podawaniedożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bezhospitalizacji.

Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%)i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% przedziałufności: 17% do 37%) ryzyka w czasie do pierwszej hospitalizacji w związku z niewydolnością serca(odpowiednio 13,9% i 18,5%). Wyniki wskazujące wyższość placebo (złożony punkt końcowyumieralności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupie leczonejwalsartanem) obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone trzemalekami: inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne i walsartanem.Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupie pacjentów nieotrzymującychinhibitora ACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów umieralność z jakiejkolwiek przyczyny byłaznacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem w porównaniu z placebo (95% przedział ufności:–6% do 58%) (odpowiednio 17,3% dla walsartanu i 27,1% dla placebo), a złożone ryzykoumieralności i chorobowości było mniejsze o 44% (odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dlaplacebo).

Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczneumieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%)i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Złożone ryzyko umieralności i chorobowości był znaczącomniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do 28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo(odpowiednio 31,0% i 36,3%).

W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanemstwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowychi podmiotowych niewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęki i szmeryoddechowe, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentów leczonychwalsartanem była lepsza, jak wykazała w punkcie końcowym zmiana w punktacji wg MinnesotaLiving with Heart Failure Quality of Life w stosunku do stanu początkowego, w porównaniu

z placebo. Frakcja wyrzutowa w punkcie końcowym u pacjentów leczonych walsartanem znaczącozwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalaław stosunku do stanu początkowego w porównaniu z placebo.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie działań niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 latoraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnymwpływie na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania należały zaburzenia nereki układu moczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wiekuod 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała 35 kg otrzymywali tabletkiwalsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec 2-tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jaki rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkościdawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnieniatętniczego wzglądem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponowniezrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo.U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartościskurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupieplacebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętniczebyło podobne do obserwowanego w grupie placebo. Podsumowując, walsartan konsekwentniewywierał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupachzróżnicowanych demograficznie.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym,w wieku od 6 do 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupy otrzymującejtabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy 18 kg a <35 kgotrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od 35 kg do <80 kgotrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała 80 kg podawano320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenieskurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonychenalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności).Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHgw grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem,w wieku od 6 do 17 lat (z ciśnieniem skurczowym ≥ 95 dla wieku, płci i wzrostu) podawano walsartanprzez 18 tygodni w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 pacjentów biorących udziałw badaniu 41 pacjentom podawano jednocześnie inny lek na nadciśnienie. Dawki początkowei podtrzymujące walsartanu określano na podstawie masy ciała pacjenta. Pacjenci o masie ciała≥ 18 do <35 kg, ≥35 do <80 i ≥ 80 kg do 160 kg otrzymywali 40 mg, 80 mg lub 160 mg, a po tygodniudawkę zwiększono odpowiednio do 80 mg, 160 mg lub 320 mg walsartanu. Połowa pacjentówuczestniczących w badaniu (50,0%, n = 75) miała przewlekłą chorobę nerek, z czego 29,3% (44)pacjentów ze stadium 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) i 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2). Średnieskurczowe ciśnienie krwi mierzone w mm Hg uległo zmniejszeniu o 14,9 u wszystkich pacjentów(średnie ciśnienie 133,5 mm Hg), u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (średnie ciśnienie

131.9 mm Hg) o 18,4 mm Hg i o 11,5 mm Hg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (średnieciśnienie 135,1 mm Hg). Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą kontrolę ciśnieniatętniczego (zarówno skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi <95) był nieznacznie wyższy w grupiepacjentów z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) niż w grupie pacjentów bez przewlekłej choroby nerek(72,2%).

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Pacjenci w wieku od 1 do 6 lat uczestniczyli w dwóch badaniach klinicznych (odpowiednio po90 i 75 pacjentów). Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniuskuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji naleczenie od dawki. W drugim badaniu, podawanie większych dawek walsartanu było związanez większym obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nieosiągnęła znamienności statystycznej, a różnica pomiędzy grupą, w której podawano substancjęczynną a grupą przyjmującą placebo nie była istotna (patrz punkt 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem wewszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością sercapo świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotycząca stosowanialeku u pacjentów pediatrycznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność produktu wynosi 23%. W przypadku podaniawalsartanu z pokarmem pole pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około 40%,a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniu dawkistężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej produkt z posiłkiem i w grupieprzyjmującej produkt na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznieznamienne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lubbez posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiążesię z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Metabolizm

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach(poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny.

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α<1 h i t½β około 9 h). Walsartanjest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki w moczu (około13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osoczawynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okrespółtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca:

Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacjiwalsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne. Wartości AUCi Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresiedawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosiokoło 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h. Wiek nie wpływa naobserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycjęogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miałoto jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30%całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nereki ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania lekuu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brak jestdoświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny<10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupachpacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlategojego usunięcie z krążenia za pomocą dializy jest mało prawdopodobne.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartannie ulega istotniejszej biotransformacji. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnymdo umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymiosobami. Jednakże nie zaobserwowano korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwia stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań walsartanu wśród pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 16 lat),otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie80 mg), klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i byłpodobny do klirensu u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupiepacjentów. Modyfikacja dawki dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie jestkonieczna. Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężeniepotasu w surowicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksycznościi potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc. na dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacjiprowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnieniarozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc. na dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnejzalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg nadobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina,hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu,rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc.na dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonejw mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).U małp szerokonosych przy stosowaniu podobnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe,szczególnie ze strony nerek, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą równieżzwiększone stężenie mocznika i kreatyniny.

W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.Stwierdzono, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu,który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerostkomórek aparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.

Dzieci i młodzież

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc. na dobę (stanowiącej około 35%maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc. na dobę,obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżejwymienione działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorówkonwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje sięw wyniku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniemciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem namłodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie możnawykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka.Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1roku, podczas gdy dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania lekuu dzieci starszych niż 1 rok.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Vanatex, 80 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka: Hypromeloza 6 cpMakrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, czerwony (E172)

Vanatex, 160 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka: Hypromeloza 6 cp Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, czerwony (E172)Żelaza tlenek, żółty (E172)Żelaza tlenek, czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Vanatex, 80 mg, tabletki powlekane

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Vanatex, 160 mg, tabletki powlekane

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

28 tabletek powlekanych w blistrach Aluminium/PVC/PVDC 90 i w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański