CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

VIXAM, 75 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (Clopidogrelum) (w postaci klopidogreluwodorosiarczanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 77,643 mg laktozy, 3,3 mg oleju rycynowego uwodornionego i 0,016 mg czerwieni koszenilowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, bez plam i uszkodzeń.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klopidogrel wskazany jest u dorosłych w profilaktyce przeciwzakrzepowej w objawowej miażdżycy:

 u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.

 u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA),- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.

 u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg.

1

Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznychpotwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po3 miesiącach (patrz punkt 5.1),

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

Farmakogenetyka

Osoby ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2C19 gorzej odpowiadają na leczenieklopidogrelem. Dotąd nie ustalono optymalnego dawkowania klopidogrelu u osób słabometabolizujacych (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu u dzieci i młodzieży.

Zaburzenie czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzymogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

 Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznierozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy klinicznesugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8).Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosującklopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia zpowodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentówotrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe lekiprzeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątemwystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszczapodczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub pozabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych lekówprzeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrzpunkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jesttymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiemchirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniu

2

klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniemkażdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien byćstosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień(zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj,jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza okażdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. ThromboticThrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji.Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistościhemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek,lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowegoleczenia, włącznie z plazmaferezą.

Świeży udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: W oparciu o dane z piśmiennictwa można stwierdzić, że u pacjentów z genetycznieuwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 występuje mniejsza ekspozycja na czynnymetabolit klopidogrelu, słabsze zahamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły częstszewystępowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych po przebytym zawale mięśnia sercowego wporównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością izoenzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2).

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćstężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz inhibitorówhamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerekjest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tychpacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie ze stosowaniem klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobamiwątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należystosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Vixam zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy–galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

3

Doustne leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych lekówprzeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrzpunkt 4.4).

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzyotrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytekindukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregacjępłytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień niezwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa imoże prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należypodejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razemprzez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu niewymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przezklopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowaniaostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznychswoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśniasercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jakobserwowana po jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt

4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowychochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi zprzewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecniejasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowaniawszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, i klopidogreluwymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia:

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćstężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (patrz punkty 4.4i 5.2).

Do leków hamujących działanie CYP2C19 zaliczane są: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina,fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna,karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol.

Inhibitory pompy protonowej (ang. PPI - Proton Pump Inhibitors): W badaniu klinicznymprzeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, klopidogrel (300 mg – dawka nasycająca, anastępnie dawka 75 mg/dobę) był stosowany przez okres 5 dni, w monoterapii lub z omeprazolem(dawka 80 mg podawana łącznie z klopidogrelem). W przypadku jednoczesnego stosowaniaklopidogrelu z omeprazolem stwierdzono zmniejszenie ekspozycji na działanie czynnej formyklopidogrelu o 45% (Dzień 1) i 40% (Dzień 5). Równoczesne stosowanie obu leków powodowałozmniejszenie średniej wartości działania hamującego agregację płytek (ang. IPA - Inhibition of PlateletAggregation) po zastosowaniu 5μM ADP o 39% (24 godziny) i 21% (Dzień 5). W innym badaniu

4

wykazano, że stosowanie klopidogrelu i omeprazolu w odstępach 12 godzinnych nie zapobiegałowystąpieniu ich interakcji, która prawdopodobnie jest powodowana przez hamujące działanieomeprazolu na CYP2C19. Podobna reakcja jest oczekiwania w przypadku jednoczesnego stosowaniaezomeprazolu i klopidogrelu.

Dane dotyczące klinicznych implikacji wymienionych interakcji farmakokinetycznych (PK) lubfarmakodynamicznych (PD) odnośnie występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych,publikowane zarówno w badaniach obserwacyjnych jak i klinicznych są niejednoznaczne. Nie zalecasię jednoczesnego stosowania omeprazolu, ezomeprazolu i klopidogrelu (patrz rozdział 4.4). Brak jestrozstrzygających danych dotyczących farmakodynamicznych interakcji pomiedzy klopidogrelema innymi dostępnymi lekami z grupy PPI.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie sokużołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2 (poza cymetydyną, która jest inhibitoremCYP2C19), lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu.

Inne produkty lecznicze: Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymijednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcjifarmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcjifarmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypinąlub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelunie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu oraz estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniuklopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu będącykwasem karboksylowym, mógł hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Mogło to potencjalnieprowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych takich jak fenytoina, tolbutamid iNLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, żefenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nieprzeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwyklepodawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani dobadań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktówleczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczyniawieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniściGPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powoduostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, żeklopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersiąpodczas leczenia produktem leczniczym Vixam.

5

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 42 000 pacjentów, którzy braliudział w badaniach klinicznych, w tym ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY iCOMMIT omówiono poniżej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę byłporównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. W uzupełnieniu dodoświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowaniajakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków wynosiła1,4% dla klopidogrelu i 1,6% dla ASA.

W CURE, częstość przypadków dużego krwawienia dla klopidogrelu+ASA była zależna od dawkiASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), podobnie jak częstość przypadkówdużego krwawienia dla placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).Ryzyko krwawienia (zagrażającego życiu, dużego, niewielkiego, innych) zmniejszało się podczasprzebiegu badania: miesiące 0-1 (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), miesiące 1-3 (klopidogrel: 4,5%;placebo: 2,3%), miesiące 3-6 (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), miesiące 6-9 (klopidogrel: 3,2%;placebo: 1,5%), miesiące 9-12 (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

Nie występowało więcej dużych krwawień po klopidogrelu+ASA w ciągu 7 dni po operacjiwieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów, u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięćdni przed operacją (4,4% klopidogrel+ASA vs. 5,3% placebo+ASA). U pacjentów, którzy pozostawalina leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków wynosiła9,6% dla klopidogrelu+ASA i 6,3% dla placebo+ASA.

W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonejklopidogrelem+ASA (17,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo+ASA (12,9%). Częstośćwystępowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (1,3% vs. 1,1%, odpowiednio w grupieleczonej klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA). Istniała zgodność pomiędzypodgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznegolub stosowanej heparyny.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowychbył mały i zbliżony w obu grupach (0,6% vs. 0,5%, odpowiednio w grupie leczonejklopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA).

Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontaniczniezgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następującekonwencje: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy układów i narządów objawyniepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

6

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko układów i narządów

Zaburzenia krwi i Małopłytkowość, Neutropenia, w Zakrzepowa plamica układu chłonnego leukopenia, tym ciężka małopłytkowa (ang.

eozynofilia neutropenia TTP -Thrombotic

thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, granulocytopenia, niedokrwistość

Zaburzenia układu Choroba posurowicza, immunologicznego reakcje

rzekomoanafilaktyczne Zaburzenia Omamy, psychiczne stan splątania Zaburzenia układu Krwawienie Zaburzenia smaku nerwowego wewnątrzczaszkowe

(zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy parestezje, zawroty głowy

Zaburzenia oka Krwawienia do oka

(dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy błędnika pochodzenia

błędnikowego

Zaburzenia Krwiak Ciężki krwotok, naczyniowe krwotok z ran

operacyjnych, zapalenie naczyń,

niedociśnienie tętniczeZaburzenia układu Krwawienia z Krwawienie z drógoddechowego, nosa oddechowychklatki piersiowej i (krwioplucie, krwotokśródpiersia płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc,

7

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

Krwotok z Wrzód żołądka i Krwotok Krwotok z przewodu

przewodu wrzód dwunastnicy, pozaotrzewnowy pokarmowego i

pokarmowego, zapalenie błony pozaotrzewnowy

biegunka, bóle śluzowej żołądka, zakończony zgonem,

brzucha, wymioty, nudności, zapalenie trzustki,

niestrawność zaparcie, wzdęcie z zapalenie jelita

oddawaniem gazów grubego (w tym

wrzodziejące oraz

limfocytowe zapalenie

jelita grubego),

zapalenie błony

śluzowej jamy ustnej

Ostra niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby,

nieprawidłowe wyniki

testów czynności

wątroby

Siniak Wysypka, świąd, Pęcherzowe zapalenie

krwawienie do skóry (toksyczne

skóry (plamica) martwicze oddzielanie

się naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

rumień

wielopostaciowy),

obrzęk

naczynioruchowy,

wysypka rumieniowa,

pokrzywka, wyprysk,

liszaj płaski,

Krwawienia w obrębie

układu mięśniowo-

szkieletowego

(krwawienia

dostawowe), zapalenie

stawów, bóle stawów,

bóle mięśniowe

Krwiomocz Zapalenie

kłębuszkowe nerek,

zwiększenie stężenia

kreatyniny we krwi,

Krwawienie w Gorączka

miejscu

wkłucia

Wydłużenie czasu

krwawienia,

zmniejszenie liczby

neutrofili,

zmniejszenie liczby

płytek

4.9 Przedawkowanie

8

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasukrwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowaniakrwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybkakorekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działaniaklopidogrelu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC04.

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Abypowstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopidogrel musizostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogreluwybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 idalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powodujezahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptorapłytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia(około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną zobrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przezinnych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolnionyADP.

Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przezenzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowanaprzez inne leki, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytekkrwi.

Wielokrotne dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanejprzez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. adniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobęwynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartościwyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w czterech badaniachprzeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów: badanieCAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY i COMMIT porównująceklopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innymstandardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD –Peripheral Arterial Disease). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśniasercowego.

9

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentówniedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny iśmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT(ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów z ASA(względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR - Relative Risk Reduction) 8,7%, 95% CI: 0,2 do 16,4; p= 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 CI: 0 do 20dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnejumieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzyklopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania(zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągającznamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych,którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) imniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7[p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawałumięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, żekorzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż obserwowano upacjentów  75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach,dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami sąrzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinkaST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących wciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerującychniedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albopodwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górnągranicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie75 mg/dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednegoroku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptoraGPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn niewpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI Myocardial Infarction)lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonejplacebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczenizachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyńwieńcowych (ang. PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10%u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang. CABG - CoronaryArtery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6,44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatempowyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała siędalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

10

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczeniatrombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć zprzyczyn CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupieleczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dlagrupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść była główniespowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) wgrupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu naczęstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lubMI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonaniarewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analiziepost hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepionostenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogreluwzględem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego,obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9%, w odniesieniu do drugiegorównorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profilbezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całymbadaniu.

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapiiukładu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna (ang. LMWH),antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne iinhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA(75-325 mg raz na dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo iskuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanychplacebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg nadobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, anastępnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byliobserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie:zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon, lubpowtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy niemieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawałmięśnia sercowego do 8 dni, lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobietoraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne(swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15,0% pacjentów w grupie leczonejklopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95%CI: 24, 47%; p < 0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętniczwiązanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio

11

wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u którychw ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego zpotwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinkaST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę,n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisuze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiekprzyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacjaobejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) oraz 54,5% pacjentówotrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7%(p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), costanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bezwzględu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już wciągu 24 godzin.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po pojedynczych i wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybkowchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około2,2-2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg produktu) występuje około 45 minut po podaniu produktu.Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja

Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osoczaludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresiestężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivometabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udziałbiorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymycytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego –2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolowąklopidogrelu. Proces ten in vitro regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2,CYP2B6. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się zreceptorami płytek krwi, hamując ich agregację.

Eliminacja

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane wmoczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczejdawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwaniaw fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin po pojedynczym iwielokrotnym podawaniu.

Farmakogenetyka

Polimorfizm niektórych izoenzymów P450 aktywuje klopidogrel. CYP2C19 pośredniczyw powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jaki i metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu.Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivow teście agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1

12

odpowiada prawidłowemu, natomiast allele: CYP2C19*2 i CYP2C19*3 zmniejszonemumetabolizmowi leku. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią 85% alleli o zmniejszonejaktywności u osób rasy białej i 99% u rasy żółtej. Wśród innych alleli związanych ze zmniejszonymmetabolizmem znajdują się: CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, jednak występują one rzadziej w całejpopulacji. Częstość występowania fenotypów i genotypów CYP2C19 w oparciu o opublikowane daneprzedstawiono poniżej.

Częstość fenotypów i genotypów CYP2C19 Częstość (%)

Rasa biała

(n=1356)

Rasa czarna

(n=966)

Rasa żółta

(n=573)

Szybki metabolizm: CYP2C19*1/*1 74 66 38

Średni metabolizm: CYP2C19*1/*2 lub *1/*3 26 29 50

Słaby metabolizm: CYP2C19*2/*2, *2/*3 lub

*3/*3

2 4 14

Do chwili obecnej wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę aktywnego metabolituklopidogrelu oceniono u 227 osób w 7 badaniach. Obniżony metabolizm CYP2C19 u osób słaboi średnio metabolizujących zmniejszał Cmax oraz AUC dla czynnego metabolitu o 30-50% po podaniu300 lub 600 mg klopidogrelu w dawkach początkowych i 75 mg w kontynuacji leczenia. Mniejszaekspozycja na aktywny metabolit wiąże się z osłabieniem działania hamującego agregację płytek krwilub z wyższą resztkową reaktywnością płytek. Do dziś zmniejszone działanie przeciwpłytkoweklopidogrelu stwierdzono u słabych i średnich metabolizerów w 21 badaniach z udziałem 4520 osób.Różnica względna działania przeciwpłytkowego między różnymi genotypami jest różna dlaposzczególnych badań i zależy od metody zastosowanej do oceny odpowiedzi na leczenie, ale zwyklewynosi powyżej 30%.

Związek między genotypem CYP2C19 a wynikiem leczenia klopidogrelem oceniano w dwóchbadaniach klinicznych w analizie post hoc (w części badania CLARITY [n=465] i badaniu TRITON-TIMI 38 [n=1477]) i 5 badaniach kohortowych (łącznie n=6489). W badaniu CLARITY oraz wjednym z badań kohortowych (n=765; Trenk) nie obserwowano różnic w częstości występowaniazdarzeń sercowo-naczyniowych w zależności od genotypu. W badaniu TRITON-TIMI 38 i w 3kohortowych badaniach (n= 3516; Collet, Sibbing, Giusti) u pacjentów z zaburzonym metabolizmem(średni lub słabi metabolizerzy) stwierdzono częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych(zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do osób z szybkimmetabolizmem. W piątym badaniu kohortowym (n=2208; Simon) częstsze występowanie incydentówdotyczyło tylko osób słabo metabolizujących.

Badania farmakogenetyczne mogą pomóc w identyfikacji genotypów związanych ze zmiennąaktywnością izoenzymu CYP2C19.

Możliwe jest istnienie genetycznych form enzymów CYP450 o różnej zdolności do produkcji czynnego metabolitu klopidogrelu.

Populacje szczególne

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.

Zaburzenia czynności nerek

Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirenskreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze

13

(25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego,które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, klinicznatolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynnościwątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do reakcji uzdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był również podobny w obu grupach.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różnisię w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczonąilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYPna wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami byłyzmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnejekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencjąoddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątroboweenzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancjęklopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani uszczurów ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkieopóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciuznakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity sąwydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności)oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydziana Olej rycynowy uwodorniony Makrogol 6000 Otoczka:

Kollicoat Protect (kopolimer alkoholu poliwinylowego i glikolu polietylenowego, alkohol poliwinylowy, krzemionka koloidalna, bezwodna)

Hypromeloza 6cpTalk

14

Tytanu dwutlenek (E171) Czerwień koszenilowa (E124)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera:

28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek) 30 tabletek (3 blistry po 10 tabletek)

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

POLFARMEX S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 18189

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

13.05.2011 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15