CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Yasnal Q-Tab, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejYasnal Q-Tab, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Yasnal Q-Tab, 5 mg: każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5,22 mg donepezyluchlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 5 mg donepezylu chlorowodorku odpowiadającemu4,56 mg donepezylu.

Yasnal Q-Tab, 10 mg: każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10,43 mgdonepezylu chlorowodorku jednowodnego, co odpowiada 10 mg donepezylu chlorowodorkuodpowiadającemu 9,12 mg donepezylu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

aspartam (E 951) glukoza sacharoza sorbitol (E 420)Yasnal Q-Tab, 5 mg 0,75 mg 0,30 mg 0,25 mg 0,02 mgYasnal Q-Tab, 10 mg 1,50 mg 0,60 mg 0,50 mg 0,04 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej

5 mg: białe, okrągłe tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej ze ściętymi krawędziami, o średnicy około 5,5 mm.

10 mg: białe, okrągłe tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej ze ściętymi krawędziami, o średnicyokoło 7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Yasnal Q-Tab jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli / pacjenci w podeszłym wieku

Dawka początkowa wynosi 5 mg/dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg/dobę należykontynuować przez co najmniej miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia iosiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczeniaprzez miesiąc dawką 5 mg/dobę, dawkę produktu leczniczego Yasnal Q-Tab można zwiększyć do 10mg/dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawkiwiększe niż 10 mg/dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.

1

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza, który ma doświadczeniew rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonanezgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem należyrozpoczynać tylko, jeśli pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolował przyjmowanieproduktu leczniczego. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować dopóty, dopóki utrzymuje siękorzystne dla pacjenta działanie produktu leczniczego, dlatego ocena korzyści terapeutycznychdonepezylu powinna być wykonywana regularnie. W przypadku ustania korzystnego działaniaterapeutycznego należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnejodpowiedzi pacjenta na donepezyl.

Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych efektów leczenia produktem leczniczym Yasnal Q-Tab.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak upacjentów z prawidłową czynnością nerek, ponieważ zaburzenia czynności nerek nie wpływają naklirens donepezylu chlorowodorku.

Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2) zwiększanie dawki powinno być dostosowanedo indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Yasnal Q-Tab nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Yasnal Q-Tab należy przyjmować doustnie, wieczorem, tuż przed pójściem spać.Tabletkę należy umieścić na języku i odczekać, aż ulegnie ona rozpadowi, a następnie połknąć,popijając wodą lub bez popijania, w zależności od preferencji pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Ostrzeżenia specjalne i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajamiotępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związane zwiekiem) nie zostało zbadane.

Znieczulenie: donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny podczas znieczulenia.

Zaburzenia serca i naczyń: z powodu działania farmakologicznego inhibitory cholinesterazy mogąwywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Powyższe działanie możebyć szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniamiprzewodzenia nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lubprzedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagęmożliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.

Zaburzenia żołądka i jelit: pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. zchorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne(NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z

2

donepezylu chlorowodorkiem nie wykazały jednak, w porównaniu z placebo, zwiększenia częstościwystępowania choroby wrzodowej ani krwawienia z przewodu pokarmowego.

Zaburzenia dróg moczowych i układu rozrodczego: cholinomimetyki mogą powodować utrudnionewydalanie z pęcherza moczowego, mimo że nie było to obserwowane w badaniach klinicznych zdonepezylem.

Zaburzenia neurologiczne: napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą wywoływaćuogólnione drgawki. Jednak występowanie napadów drgawkowych może być również objawemchoroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy zespół neuroleptyczny: zwłaszcza u pacjentów jednocześnie przyjmujących lekiprzeciwpsychotyczne w trakcie leczenia donepezylem bardzo rzadko zgłaszano występowaniezłośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. NMS, Neuroleptic Malignant Syndrome). NMS to stanpotencjalnie zagrażający życiu charakteryzujący się objawami hipertermii, sztywnością mięśni,niestabilnością autonomiczną, odmiennymi stanami świadomości i zwiększonym stężeniem kinazyfosfokreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) iostrą niewydolność nerek. Należy przerwać leczenie, jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe wskazujące na NMS lub wystąpi wysoka gorączka z niewyjaśnionych przyczyn bezdodatkowych objawów klinicznych NMS.

Choroby płuc: z powodu działania cholinomimetycznego należy zachować ostrożność w przypadkuprzepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płucw wywiadzie.

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yasnal Q-Tab z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Śmiertelność w badaniach klinicznych otępienia naczyniowego

Przeprowadzono trzy badania kliniczne, trwające po 6 miesięcy, z udziałem osób spełniającychkryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego (ang. vasculardementia, VaD). Kryteria te zostały sformułowane w celu identyfikacji pacjentów, u których otępieniewydaje się być spowodowane wyłącznie przyczynami pochodzenia naczyniowego oraz w celuwykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu odsetek zgonów wynosił 2/198(1,0%) przy dawce 5 mg donepezylu chlorowodorku, 5/206 (2,4%) przy dawce 10 mg donepezyluchlorowodorku oraz 7/199 (3,5%) w przypadku placebo. W drugim badaniu odsetek zgonów wynosił4/208 (1,9%) przy dawce 5 mg donepezylu chlorowodorku, 3/215 (1,4%) przy dawce 10 mgdonepezylu chlorowodorku oraz 1/193 (0,5%) w przypadku placebo. W trzecim badaniu odsetekzgonów wynosił 11/648 (1,7%) przy dawce 5 mg donepezylu chlorowodorku oraz 0/326 (0%) wprzypadku placebo. Odsetek zgonów z połączonych trzech badań dotyczących otępienianaczyniowego w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo wyższy niż wgrupie placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie istotna. Większość zgonów upacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo wynika prawdopodobnie z różnychprzyczyn pochodzenia naczyniowego, których można się spodziewać w populacji pacjentów wpodeszłym wieku, z chorobą naczyniową jako chorobą podstawową. Analiza wszystkich ciężkichzdarzeń naczyniowych niezakończonych zgonem lub zakończonych zgonem nie wykazała różnicy podwzględem częstości występowania w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu zplacebo.

W zbiorczych badaniach choroby Alzheimera (n=4146) oraz, gdy te badania choroby Alzheimera połączono razem z badaniami innego rodzaju otępienia, w tym z otępieniem naczyniowym (całkowite

3

n=6888), odsetek zgonów w grupie pacjentów otrzymujących placebo przewyższał liczbowo tenwspółczynnik w grupie pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek.

Produkt leczniczy Yasnal Q-Tab zawiera: - Aspartam (E 951)

Produkt leczniczy Yasnal Q-Tab zawiera źródło fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

- Glukozę (dekstroza)

Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

- Sacharozę

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy,zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, niepowinni przyjmować tego produktu leczniczego.

- Sorbitol (E 420)

Nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje u ludzi metabolizmuteofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny niewpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmiedonepezylu. Badania interakcji leków in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamująceodpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Wymienione powyżejoraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, a także inhibitoryCYP2D6 takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu u zdrowychochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzająceobydwa izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszająstężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany,należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezyluchlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu przeciwcholinergicznym. Może równieżwystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innychleków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazały toksyczność około-i poporodową (patrz punkt 5.3). Nie jest znane ryzyko związane z zastosowaniem donepezylu u ludzi.

Nie należy stosować produktu leczniczego Yasnal Q-Tab w czasie ciąży, jeśli nie jest to wyraźnie konieczne.

Karmienie piersią

Donepezyl jest wydzielany do mleka samic szczura. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorekwydzielany jest do mleka ludzkiego i nie prowadzono badań u kobiet karmiących piersią, dlatego teżkobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Jednakże brakodpowiednich danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

4

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Otępienie może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadtodonepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie napoczątku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lubobsługiwania urządzeń mechanicznych przez pacjentów przyjmujących donepezyl powinna byćrutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego leczenie.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane zgłaszane częściej niż jako pojedyncze przypadki zostały wymienione poniżejwedług klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowaniaokreślona jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000,<1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko układów i często

narządów

Zakażenia i Przeziębienie zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia Jadłowstręt metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia Omamy** psychiczne Pobudzenie**

Agresywne zachowanie** Nietypowe sny

i Koszmary senne**

Zaburzenia układu Omdlenia* Drgawki* Objawy Złośliwy zespół nerwowego Zawroty głowy pozapiramidowe neuroleptyczny

Bezsenność

Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-

przedsionkowy Blok przedsionkowo- komorowy

Zaburzenia Biegunka Wymioty Krwotok żołądka i jelit Nudności Zaburzenia żołądkowo-

żołądkowe jelitowy

Choroba wrzodowa żołądka

i dwunastnicyNadmierne wydzielanie śliny

Zaburzenia Zaburzeniawątroby i dróg czynnościżółciowych wątroby, w tym

5

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko

zapalenie

wątroby***

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Wysypka

Świąd

Zaburzenia Kurcze mięśni Rabdomioliza**** mięśniowo- szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek Nietrzymanie i dróg moczowych moczu Zaburzenia ogólne Ból głowy Zmęczenie

i stany w miejscu Ból podania

Badania Niewielkie diagnostyczne zwiększenie

aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w

surowicyUrazy, zatrucia Wypadkii powikłania po zabiegach

* U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagęmożliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).** Omamy, pobudzenie oraz agresywne zachowania ustępowały po zmniejszeniu dawkilub przerwaniu leczenia.

*** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie donepezylu.

****Rabdomiolizę zgłaszano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłymzwiązku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezilem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniudoustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225-i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierzątobserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego obejmujące zmniejszeniespontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję

6

oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego, któryobjawia się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem,depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, któremoże prowadzić do zgonu, jeśli osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki podtrzymująceczynności życiowe. Jako antidotum po przedawkowaniu produktu leczniczego Yasnal Q-Tab możnapodać leki przeciwcholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe,dożylne podawanie siarczanu atropiny aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mgdożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe reakcjeciśnienia tętniczego krwi oraz częstości akcji serca w przypadku podawania innych lekówcholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, takimijak glikopirolan. Nie wiadomo czy donepezyl i (lub) jego metabolity można usunąć za pomocą dializy(hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu, antycholinesterazy; Kod ATC: N06DA02

Mechanizm działania

Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównejcholinesterazy w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest ponad 1000 razy silniejszyminhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowymukładem nerwowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz na dobę dawekwynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu prowadziło do hamowania acetylocholinesterazy (mierzonejw błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% zmierzonego popodaniu dawki. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkachprzez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w skali ADAS-Cog, czułej skali, wktórej mierzy się wybrane aspekty poznawcze. Wpływ donepezylu chlorowodorku na zmianęprzebiegu podłoża neuropatologicznego nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowiżadnego wpływu na postęp choroby.

Skuteczność leczenia otępienia w chorobie Alzheimera donepezylem była badana w czterechbadaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz2 badaniach trwających rok.

Podczas sześciomiesięcznego badania klinicznego, pod koniec leczenia donepezylem,przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog(mierzącej zdolności poznawcze), skali Clinician Interview Based Impression of Change withCaregiver Input - CIBIC+ (skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniajacaocenę opiekuna służąca do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscaleof the Clinical Dementia Rating Scale (mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym irodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość dbania o siebie).

7

Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie.

Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty

Brak pogorszenia w skali CIBIC +

Brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale.

% pacjentów odpowiadających na leczenie

Populacja pacjentów wg

zamiaru leczenia

Populacja pacjentów

poddanych ocenie

n=365 n=352 Grupa placebo 10% 10%

Grupa przyjmująca

donepezyl w dawce 5 mg

18%* 18%*

Grupa przyjmująca

donepezyl w dawce

10 mg

21%* 22%**

* p <0,05 ** p <0,01

Donepezyl powodował zależny od dawki, istotny statystycznie wzrost odsetka pacjentów, którychuznano za odpowiadających na leczenie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Maksymalne stężenia w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia wosoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwaniawynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzido stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan zbliżony do stacjonarnego osiągany jest wciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężeniechlorowodorku donepezylu w osoczu i odpowiednie właściwości farmakodynamiczne wykazująniewielką zmienność w ciągu doby.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.

Dystrybucja

Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 95%. Stopień wiązaniaczynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucjadonepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana, jednakżew badaniu bilansu masy (ang. mass balance study) przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach płcimęskiej, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Sugeruje to, żedonepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10dni.

Metabolizm i wydalanie

Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak imetabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostałyzidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14C

8

poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie wpostaci niezmienionej jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedynymetabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-0-demetylodonepezyl (7%) oraz sprzężonego glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu (3%). Około 57%całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaciniezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jakogłówne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezyluchlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów.

Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.

Inne szczególne grupy pacjentów

Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężeniadonepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetykądonepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku, pacjentów z chorobą Alzheimera ani pacjentówz otępieniem naczyniowym. Średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były jednak zbliżonedo wartości występujących u młodych, zdrowych ochotników.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnościąwątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości Cmax o 39%(patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekstensywne badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że związek ten (donepezyl)wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne zgodne z jegodziałaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W testach mutacji komórek bakteriii ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowanopewne działania klastogenne, w przypadku stężeń wyraźnie toksycznych oraz ponad 3000 razywiększych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojąderkowym in vivo u myszynie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowychbadaniach rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurów ani myszy.

Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działaniateratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50 razywiększych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowaniaporodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)

Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropyloceluloza niskopodstawionaMaltodekstryna Dekstroza Sacharoza Guma arabska Sorbitol (E 420) Aromat bananowyAspartam (E 951)Wapnia krzemianMagnezu stearynian

9

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktuleczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/PET/Aluminium, w tekturowym pudełku

Opakowania: 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY, POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: pozwolenie nr 1794510 mg: pozwolenie nr 17946

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.03.2011 r. Data ostatniego przedłużenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07.03.2018

10