CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Agen 5, 5 mg, tabletki Agen 10, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.Każda tabletka zawiera 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Agen 5: Każda tabletka zawiera maksymalnie 0,106 mg sodu.Agen 10: Każda tabletka zawiera maksymalnie 0,212 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki.

Agen 5: białe lub prawie białe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonymoznakowaniem „A” i „5” po lewej i prawej stronie linii podziału.

Agen 10: białe lub prawie białe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonymoznakowaniem „A” i „10” po lewej i prawej stronie linii podziału.Tabletki można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Nadciśnienie tętnicze

 Przewlekła, stabilna dławica piersiowa

 Naczynioskurczowa dławica piersiowa (typu Prinzmetala)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i dławicy piersiowej, dawka początkowa wynosizazwyczaj 5 mg amlodypiny raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do dawki maksymalnej 10 mgraz na dobę w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym produkt leczniczy Agen stosowano jednocześniez tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami alfa-adrenolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymioraz inhibitorami konwertazy angiotensyny. U pacjentów z dławicą piersiową produkt leczniczy Agenmoże być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymiu pacjentów z dławicą oporną na azotany i (lub) odpowiednie dawki leków blokujących receptorybeta-adrenergiczne.

1

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Agen w przypadku jednoczesnegoleczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami blokującymi receptory beta-adrenergicznei inhibitorami konwertazy angiotensyny.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Amlodypina stosowana w takich samych dawkach jest jednakowo dobrze tolerowana przez pacjentóww wieku podeszłym, jak i pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zwykłyschemat dawkowania, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty

4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ustalono zaleceń odnośnie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby. Dostosowując dawkę amlodypiny należy zachować ostrożność,a leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie przeprowadzonobadań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby podawanie amlodypiny należy rozpocząć odnajmniejszej dawki, a następnie stopniowo należy ją zwiększać.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem zaburzeń czynności nerek,dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczas dializy.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym

Zalecana doustna dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat wynosi 2,5 mg razna dobę. Dawka może zostać zwiększona do 5 mg raz na dobę, jeśli po 4 tygodniach stosowania nieuzyskano pożądanych wartości ciśnienia tętniczego. Dawki większe niż 5 mg nie były badane u dziecii młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci w wieku poniżej 6 lat Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletki do podawania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie amlodypiny jest przeciwwskazane u pacjentów z: nadwrażliwością na pochodne dihydropirydyny, amlodypinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

 ciężkim niedociśnieniem,

 wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym),

 zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. znacznego stopnia zwężenie zastawki aorty), hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po przebytym ostrym zawale serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

2

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca.W długoterminowym badaniu, kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (III i IV klasa według NYHA), w grupie pacjentów leczonych amlodypinąodnotowano większą częstość występowania obrzęku płuc w porównaniu z grupą pacjentówprzyjmujących placebo (patrz punkt 5.1). Leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypinę,należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą onezwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC są zwiększone, a okres półtrwaniaamlodypiny wydłuża się. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypinynależy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki. Należy zachować ostrożność zarówno podczasrozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki amlodypiny. U pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo zwiększać dawkę oraz zapewnić odpowiedniąkontrolę.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w standardowych dawkach.Stopień niewydolności nerek nie wpływa na zmianę stężenia amlodypiny w osoczu. Amlodypina niejest usuwana z organizmu podczas dializy.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy,azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil lubdiltiazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny we krwi, mogące skutkowaćzwiększonym ryzykiem niedociśnienia. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych możebyć bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Zalecana jest odpowiednia obserwacjakliniczna pacjentów oraz w razie konieczności dostosowanie dawkowania.

Induktory CYP3A4

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężeniew osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jegozakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu namożliwość zwiększenia biodostępności leku, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenieciśnienia tętniczego.

Dantrolen (wlew)

U zwierząt, po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu, obserwowano prowadzące do zgonu migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko

3

hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia krwi sumuje się z działaniem obniżającymciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny)

Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A.Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorówkinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusuwe krwi. Aby uniknąć toksycznych działań takrolimusu, podczas podawania amlodypiny pacjentomleczonym takrolimusem, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie koniecznościdostosować jego dawkowanie.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotnikówlub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u którychzaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów poprzeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny, a w raziekonieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny prowadziłodo 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do symwastatyny stosowanejw monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie określono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek produktu leczniczego (patrz punkt 5.3).

Stosowanie amlodypiny u kobiet w ciąży jest możliwe jedynie w przypadku, gdy nie możnazastosować innego, bezpieczniejszego produktu leczniczego lub gdy choroba jest związanaz większym ryzykiem dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać podawanieamlodypiny, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyściz leczenia amlodypiną dla matki.

4

Płodność

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypinyna płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpieniedziałań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Amlodypina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących amlodypinę, którzy odczuwają zawroty głowy,ból głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność reakcji może być zaburzona. Szczególną ostrożnośćnależy zachować na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem to: senność, zawroty głowy,ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicykostek, obrzęk oraz zmęczenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W czasie leczenia amlodypiną zaobserwowano i zgłoszono następujące działania niepożądane,z następującą częstością ich występowania:

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie zezmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo rzadko leukopenia,

małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego bardzo rzadko reakcje alergiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo rzadko hiperglikemia Zaburzenia psychiczne niezbyt często depresja, zmiany nastroju

(w tym lęk), bezsenność rzadko splątanie

Zaburzenia układu nerwowego często senność, zawroty głowy, ból

głowy (zwłaszcza na początku leczenia)

niezbyt często drżenie, zaburzenia smaku,

omdlenie, niedoczulica, parestezja

bardzo rzadko wzmożone napięcie

mięśniowe, neuropatia obwodowa

częstość zaburzenia pozapiramidowe nieznana

Zaburzenia oka często zaburzenia widzenia (w tym

podwójne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często szum usznyZaburzenia serca często kołatanie serca niezbyt często zaburzenia rytmu serca (w tym

5

bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

bardzo rzadko zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe często nagłe zaczerwienienie twarzy

niezbyt często niedociśnienie tętnicze bardzo rzadko zapalenie naczyń

krwionośnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki często duszność piersiowej i śródpiersia niezbyt często kaszel, zapalenie błony

śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit często ból brzucha, nudności,

niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)

niezbyt często wymioty, suchość

błony śluzowej jamy ustnej bardzo rzadko zapalenie trzustki, zapalenie

żołądka, rozrost dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka,

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej niezbyt często łysienie, plamica,

przebarwienia skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka

bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy,

rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło

częstość toksyczne martwicze nieznana oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki często obrzęk okolicy kostek, kurczełącznej mięśni niezbyt często ból stawów, ból mięśni, ból

pleców

Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często zaburzenia oddawania moczu,

oddawanie moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często impotencja, ginekomastiaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często obrzęk często zmęczenie, osłabienie

niezbyt często ból w klatce piersiowej, ból,

złe samopoczucie Badania diagnostyczne niezbyt często zwiększenie masy ciała,

zmniejszenie masy ciała * w większości przypadków odpowiadające cholestazie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

6

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

U ludzi doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem jest ograniczone.

Objawy

Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny powoduje nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych i odruchową tachykardię. Donoszono o znacznym i prawdopodobniedługotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tym wstrząsuzakończonego zgonem.

Leczenie

Klinicznie istotne niedociśnienie, spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnegowspomagania czynności układu krążenia, które obejmuje regularne monitorowanie czynności sercai układu oddechowego, uniesienie kończyn oraz kontrolę objętości płynów krążących i ilościwydalanego moczu.

Leki obkurczające naczynia krwionośne mogą być pomocne w przywracaniu prawidłowego napięciaścian naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do ichstosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne dla odwrócenia blokadykanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego zdrowymochotnikom, do 2 godzin po zażyciu amlodypiny w dawce 10 mg, prowadziło do zmniejszeniawchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa nie wydaje się skuteczną metodą usuwania jej z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści wapnia, wybiórczy antagoniści wapnia o dominującymdziałaniu naczyniowym, kod ATC: C08CA01

Amlodypina jest antagonistą napływu jonów wapnia, należącym do grupy dihydropirydyny (powolnyinhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływjonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.

7

Mechanizm działania obniżającego ciśnienie amlodypiny wynika bezpośrednio z jej działaniazmniejszającego napięcie mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. Dokładny mechanizmłagodzenia objawów dławicy piersiowej podczas stosowania amlodypiny nie został do tej pory w pełniokreślony. Wiadomo jednak, że amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia sercowego poprzez dwamechanizmy:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki przedwłosowate i w ten sposób zmniejsza opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny obejmuje także prawdopodobnie rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Zwiększa to zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica piersiowa Prinzmetala).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie produktu leczniczego raz na dobę powodujeklinicznie znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przezcały 24-godzinny okres obserwacji. Z uwagi na powolny początek działania po podaniu amlodypinynie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z dławicą piersiową podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wydłuża czasmożliwego do wykonania wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas doobniżenia o 1 mm odcinka ST. Zmniejsza zarówno częstość występowania napadów dławicowych, jaki zapotrzebowanie na glicerolu triazotan.

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne działania metaboliczne anizmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypinę można stosować u pacjentów z astmą, cukrzycą i dnąmoczanową.

Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniuprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów,o nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences ofThrombosis). Przez 2 lata, wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce5 – 10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10 - 20 mg, a 665 osób otrzymywało placebo,poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędnei aspirynę. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, żestosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersioweji rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT

Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo–naczyniowych, Porównanie amlodypiny

liczba przypadków (%) względem placebo

Wskaźnik

ryzyka Wartość Efekt Amlodypina Placebo Enalapryl (95% przedział P

ufności) Pierwszorzędowy punkt

końcowy

Niepożądane zdarzenia 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) ,003 sercowo-naczyniowe Poszczególne elementy

Rewaskularyzacja 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03

8

wieńcowa

Hospitalizacja z powodu 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002 dławicy

Zawał mięśnia sercowego 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) ,37 niezakończony zgonem

Udar mózgu 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15 lub TIA

Zgon z powodów 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) ,27 sercowo-naczyniowych

Hospitalizacja z powodu 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) ,46 zastoinowej niewydolności serca

Zatrzymanie krążenia ze 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04 skuteczną resuscytacją

Świeżo rozpoznana 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24 choroba naczyń obwodowych

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczneoparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV wg NYHA wykazały,że amlodypina nie powodowała pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, ocenianego za pomocą:tolerancji wysiłku fizycznego, pomiaru frakcji wyrzutowej lewej komory i obserwacji objawówklinicznych.

Badanie kliniczne (PRAISE) kontrolowane placebo, do którego włączono pacjentówz niewydolnością serca (klasa III do IV wg NYHA), leczonych digoksyną, lekami moczopędnymii inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), wykazało, że leczenie amlodypiną nie prowadziło dozwiększenia ryzyka zgonu ani też łącznego ryzyka zgonu i zachorowalności u pacjentówz niewydolnością serca.

W dalszej obserwacji, w długookresowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (PRAISE-2),w którym oceniano stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca (klasa III i IV wgNYHA) bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, stosującychstałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina niewywierała żadnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupiepacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się z częstszym występowaniem przypadków obrzękupłuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie, dotyczącezachorowalności i śmiertelności, zatytułowane „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidóww celu zapobiegania występowaniu zawałów serca” (ALLHAT, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), w celu porównania nowych metod leczenia:amlodypiną 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/d (inhibitor ACE) - jakoleczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlorotalidonem 12,5-25mg/d, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat, z nadciśnieniem tętniczym,których losowo przydzielono do grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występowałco najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzednio przebytyzawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innegoepizodu związanego z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie

9

cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej orazzawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstościwystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowanianiewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znaczniewiększa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlorotalidonu (10,2%względem 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie obserwowano różnicw śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowanoamlodypinę i chlorotalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.

Stosowanie u dzieci (w wieku 6 lat i starszych)

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z wtórnymnadciśnieniem tętniczym, porównującym stosowanie dawki 2,5 mg i 5,0 mg amlodypiny z placebo,wykazano, że obie dawki amlodypiny obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze znacznie bardziej niżplacebo. Różnica pomiędzy działaniem obu dawek nie była istotna statystycznie.

Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nieustalono także odległego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowościi śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie przez białka surowicy

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągającmaksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 do 12 godzin po podaniu. Całkowitą biodostępnośćamlodypiny ocenia się na 64 - 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitrowykazały, że w przybliżeniu 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji wynosi 35 do 50 godzin, co umożliwiadawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.Około 10% amlodypiny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, zaś 60% jest wydalane tąsamą drogą w postaci metabolitów.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40 – 60%.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobnyu pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku wraz zezmniejszaniem się klirensu kreatyniny, zwiększa się pole powierzchni pod krzywą stężenia lekuw czasie i wydłuża się okres półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnościąserca pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacjizwiększały się odpowiednio do wieku.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 latz nadciśnieniem tętniczym (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat)

10

przyjmujących amlodypinę w dawce od 1,25 do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat średni klirens całkowity (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4l/h u chłopców i odpowiednio 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Obserwowano dużą zmienność osobnicząbadanych parametrów. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozmnażanie

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie datyporodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniuamlodypiny w dawkach mniej więcej 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dlaludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu namg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi,wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przedparowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano amlodypinęw postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kgprzez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronuw osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórekSertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchniciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaWapnia wodorofosforan dwuwodnyKarboksymetyloskrobia sodowaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

11

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al-PVC/PVDC w tekturowym pudełku.Wielkość opakowania: 30, 60 lub 90 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s., Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10989 (Agen 5), 10990 (Agen 10).

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 kwietnia 2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lutego 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12