CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ASTMODIL, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.

Substancje pomocnicze: aspartam (E 951) 0,50 mg w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do rozgryzania i żucia.

Tabletki barwy białej do kremowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, bez plam i uszkodzeń, z wytłoczoną cyfrą „4” z jednej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Astmodil jest stosowany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów w wieku 2 do 5 lat z astmąprzewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnychglikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających ß-agonistów nie zapewniaodpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy.

Astmodil może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidówu pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresienie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i którzynie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2).

Astmodil jest również wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku od 2 lat i starszych,u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej.

Dawką dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat jest 1 tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg podawana raz nadobę, wieczorem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, Astmodil należy przyjmować 1 godzinęprzed posiłkiem lub 2 godziny po nim. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawek nie jest konieczne.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg u dzieciw wieku poniżej 2 lat. Astmodil nie jest wskazany u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Zalecenia ogólne:

Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Astmodil na wskaźniki kontroli astmy jest widoczny w pierwszej dobie od rozpoczęcia stosowania.

1

Pacjentów należy poinformować, że leczenie produktem leczniczym Astmodil należy kontynuowaćzarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy.Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawka leku jest niezależna od płci.

Stosowanie produktu leczniczego Astmodil zamiast małych dawek glikokortykosteroidów wziewnych

u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną:

Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłąumiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek glikokortykosteroidów wziewnychu dzieci z astmą przewlekłą łagodną należy rozważać jedynie wtedy, gdy w ostatnim okresie niewystępowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów, orazjeżeli pacjenci nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodniez definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niżjeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściejniż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu oraz prawidłową czynnością płucpomiędzy kolejnymi epizodami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nieudaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów astmy, należy rozważyć zastosowaniedodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należyokresowo oceniać stopień opanowania objawów astmy.

Stosowanie produktu leczniczego Astmodil w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku 2 do 5 lat,

u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym:

U pacjentów w wieku 2 do 5 lat, skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym może być głównymobjawem przewlekłej astmy, wymagającym leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami. Stanpacjenta należy ocenić po upływie 2 do 4 tygodni leczenia montelukastem. Jeżeli nie zostałaosiągnięta zadowalająca odpowiedź, należy rozważyć dodatkowe lub inne leczenie.

Stosowanie produktu leczniczego Astmodil a inne metody leczenia astmy:

Podczas stosowania produktu leczniczego Astmodil jako leku pomocniczego do wziewnychglikokortykosteroidów, nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnejproduktem leczniczym Astmodil (patrz punkt 4.4).

Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat.Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 6.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniuostrych napadów astmy. W przypadku napadu astmy pacjenci muszą mieć łatwy dostęp do zwyklestosowanego przez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należystosować krótko działającego β-agonistę w postaci wziewnej. Jeśli konieczne będzie zastosowaniewięcej niż zwykle inhalacji krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosićsię po poradę do lekarza.

Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej.

Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

2

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatycznie, w tym montelukast,może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyńkrwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego

glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu zwykle, lecz niezawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia glikokortykosteroidemstosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonisty receptoraleukotrienowego jest związane z wystąpieniem zespołu Churga-Strauss. Lekarz powinien zwrócićszczególną uwagę na występujące u pacjenta: eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego,nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjentów, u którychwystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany u nich schemat leczenia.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tabletek do rozgryzania i żucia u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Produkt leczniczy Astmodil zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Pacjenci chorzy nafenyloketonurię powinni wziąć pod uwagę, że każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 0,50 mgaspartamu, co stanowi 0,28 mg fenyloalaniny.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiui długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków, montelukast w zalecanej dawceklinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny,prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronemw stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu(AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowanyz udziałem izoenzymu CYP 3A4, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczasjednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, takimi jak:fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, danez badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczyreprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wskazywały, że montelukastnie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmieniametabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie w ciąży:

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu.

Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu leczniczegow okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego między przyjmowaniemmontelukastu a występowaniem wad wrodzonych (np. wad kończyn), które rzadko obserwowano nacałym świecie po wprowadzeniu leku do obrotu.

Astmodil może być stosowany podczas ciąży jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Stosowanie w okresie karmienia piersią:

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Astmodil może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

3

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie należy się spodziewać, że montelukast mógłby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowaniesenności lub zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych:

- tabletki powlekane 10 mg u około 4000 dorosłych pacjentów z astmą w wieku 15 lat i starszych;- tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 pacjentów w wieku 6 do 14 lat;- tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, u pacjentów z astmą leczonych montelukastemczęsto (≥1/100, <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, związane zestosowaniem, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja

układów i narządów

Pacjenci w wieku

15 lat i starsi

(dwa badania

12-tygodniowe;

n=795)

Dzieci w wieku od 6 do

14 lat

(jedno badanie

8-tygodniowe; n=201)

(dwa badania

56-tygodniowe; n=615)

Dzieci w wieku od

2 do 5 lat

(jedno badanie

12-tygodniowe; n=461)

(jedno badanie

48-tygodniowe; n=278)

Zaburzenia układu

nerwowego

Zaburzenia żołądka

i jelit

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

ból głowy ból głowy

ból brzucha ból brzucha

nadmierne pragnienie

Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego stosowania (do 2 lat u osób dorosłychoraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat) w badaniach klinicznych z udziałemograniczonej liczby pacjentów.

Łącznie 502 dzieci w wieku 2 do 5 lat było leczonych montelukastem przez co najmniej 3 miesiące,338 przez 6 miesięcy lub dłużej oraz 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tychpacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenie górnych dróg oddechowych.Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększona skłonność krwawienia.Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, naciekieozynofilów w wątrobie.

Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, omamy, bezsenność,somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój ruchowy, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lubwrogość, drżenie, depresja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze) w bardzorzadkich przypadkach.

Zaburzenia układu nerwowego: senność, zawroty głowy, hipoestezja, parestezja, drgawki.Zaburzenia serca: kołatanie serca.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: krwawienie z nosa.Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, suchość błon śluzowych jamy ustnej, niestrawność, nudności,wymioty.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT,AspAT), zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątrobyo mieszanej etiologii).

4

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, siniaczenie, świąd, wysypka, rumień guzowaty.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk, gorączka.

U pacjentów z astmą podczas leczenia montelukastem zgłaszano bardzo rzadkie przypadkiwystępowania zespołu Churga-Strauss (ang. Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałychbadaniach dotyczących astmy, w których montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobęprzez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostregoprzedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych i dzieci oraz dawki tak dużej, jak1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne byłyzgodne z profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych i dzieci.

W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściejwystępujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastui należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, wzmożonaaktywność psychoruchowa.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowychdo stosowania ogólnego, antagonista receptora leukotrienowego.Kod ATC: R03DC03

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym,uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych(eozynofilów). Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptoramileukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołująreakcje ze strony dróg oddechowych, między innymi skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianęprzepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ granulocytów kwasochłonnych.

Montelukast jest związkiem aktywnym, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwemi selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukastw małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenieoskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzelaspowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastempowodowało hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli po ekspozycji naalergen. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę granulocytów kwasochłonnych wekrwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W osobnym badaniu stwierdzono, że montelukastspowodował znamienne zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar wplwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku 2 do 14 lat montelukast, w porównaniuz placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, powodując klinicznąpoprawę kontroli astmy.

5

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniuz placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowejpierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannegoszczytowego przepływu wydechowego PEFR (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartościpoczątkowej) oraz powodował znamienne zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (odpowiednioo -26,1% i -4,6%, względem wartości początkowej). W porównaniu z grupą placebo pacjenciprzyjmujący montelukast zgłaszali znamienne zmniejszenie objawów astmy występujących w dzieńi w nocy.

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyścikliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowazmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania beklometazonu w postaciwziewnej i montelukastu w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego beklometazonu wpostaci wziewnej o odpowiednio 5,43% i 1,04 %; zmiana zużycia β-agonisty: odpowiednio o -8,70%i 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 µg, dwa razy na dobę; dozownikciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej naleczenie, chociaż podczas 12 tygodni obserwacji w tym badaniu, beklometazon zapewnił większąśrednią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczasstosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49%i 13,3%; w odniesieniu do zużycia β-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednakżew porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastemstwierdzono podobną reakcję kliniczną, tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonemstwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdytaką samą odpowiedź uzyskano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem.

W badaniu trwającym 12 tygodni, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodowałpoprawę wskaźników kontroli astmy, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczeniakontrolującego astmę (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lubz użyciem nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało innych lekówkontrolujących astmę. Montelukast spowodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tymkaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) i w nocy,w porównaniu z placebo. Ponadto w grupie pacjentów przyjmujących montelukast, w porównaniuz grupą placebo, stwierdzono zmniejszenie zużycia ß-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych„doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy. U pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższyokres nie występowały objawy astmy, w porównaniu z placebo. Działanie lecznicze wystąpiło popodaniu pierwszej dawki.

W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobęznamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciąguroku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ względem 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowanyjako utrzymywanie się przez ≥ 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powoduastmy]. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1.

W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, w grupieprzyjmującej montelukast 5 mg na dobę, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono znamiennąpoprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względemwartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względemwartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty (odpowiednioo -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

6

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnegoflutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukastnie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było koniecznedoraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co byłopierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia,odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartościodsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie(-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzedniozdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 lw grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczonametodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększeniew stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6%w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościachobliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dlazmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7.Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukastz 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Różnica pomiędzy grupami,w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniemβ-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5.

Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okreszaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizytyu lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonejmontelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio) (95% CI)był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84).

Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie)w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupieprzyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodąnajmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7.

W trwającym 12 tygodni badaniu z udziałem pacjentów dorosłych, stwierdzono znamiennezmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotuwskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiemwynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano takżew krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszeniewartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartościmieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 mini 27,98 min). W obu badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami(dawkowanie raz na dobę).

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześniewziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo,spowodowało znamienną poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%,względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty odpowiednioo -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

7

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletkipowlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 3 godzin(Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek niewpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwostosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mgbyły podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax jest osiągane w ciągu2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%. Standardowy posiłekpowoduje jej zmniejszenie do 63%.

Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg dzieciom w wieku od 2 do 5 lat Cmax jestosiągane w ciągu 2 godzin. Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast średnie Cmin jest mniejszew porównaniu z wartością tego parametru osiąganą u osób dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji montelukastuw stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanympromieniotwórczo montelukastem wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg.Ponadto, stężenia związków promieniotwórczych po 24 godzinach od podania dawki leku byłyminimalne we wszystkich pozostałych tkankach.

Biotransformacja

Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawekterapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w staniestacjonarnym były nieoznaczalne.

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że w przemianachmetabolicznych montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 oraz 2C9 cytochromu P450. Dalszebadania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężeniamontelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromuP450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Podoustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykrytow kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z szacunkowymi wartościamibiodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolitysą wydalane prawie wyłącznie z żółcią.

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną doumiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentówz zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalanez żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej dostosowania u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Niestwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

8

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach,stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywnośćaminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawamitoksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, zaburzenia żołądka i jelit,luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu leku wdawce powodującej >17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż zazwyczaj stosowana dawkakliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc. nadobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej).W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcjipodczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niżstosowana dawka kliniczna.

W badaniach płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc.na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej)stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzonowiększą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu z równoległą grupąkontrolną zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniudawki klinicznej. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów. Wykazano, że montelukastprzenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt.

Po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w maksymalnej dawce do5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) niestwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większejod zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (zakładając, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę u myszy (narażenieogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) niewykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działałrakotwórczo u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

HydroksypropylocelulozaCeluloza mikrokrystalicznaMannitol Kroskarmeloza sodowaAspartam (E 951) Aromat wiśniowy Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy.

Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika: 30 dni.

9

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik z HDPE z zakrętką PP z pojemnikiem LDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania:

28 tabletek - 1 pojemnik po 28 tabletek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

POLFARMEX S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 18410

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.06.2011 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10