CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Donectil ODT, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Donectil ODT, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Donectil ODT, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej:

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: aspartam, laktoza jednowodna suszona rozpyłowo

131,25 mg, sodu cytrynian bezwodny 7,5 mg, potasu polakrilina 20,00 mg.

Donectil ODT, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej:

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: aspartam, laktoza jednowodna suszona rozpyłowo 262,5 mg, sodu cytrynian bezwodny 15,0 mg, potasu polakrilina 40,00 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.

Donectil ODT, 5 mg:

Okrągłe, płaskie tabletki o ukośnie ściętych brzegach, barwy białej do kremowej, z wytłoczonącyfrą „5” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Donectil ODT, 10 mg:

Okrągłe, płaskie tabletki o ukośnie ściętych brzegach, barwy białej do kremowej, z wytłoczonymnapisem „10” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt Donectil ODT tabletki stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej i średnio ciężkiej

postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Osoby dorosłe/ osoby w podeszłym wieku:

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Tabletkę należyumieścić na języku i odczekać aż rozpuści się w ustach. Następnie należy ją połknąć popijającwodą lub bez popijania, w zależności od preferencji pacjenta. Dawkę 5 mg/dobę należy stosowaćco najmniej przez miesiąc, co pozwoli ocenić najwcześniejszą kliniczną odpowiedź na lek i umożliwi ustalenie się stężenia stacjonarnego donepezylu chlorowodorku we krwi. Po miesięcznej ocenie klinicznej leczenia dawką 5 mg/dobę, dawkę donepezylu chlorowodorku można zwiększyć do 10 mg/dobę (w jednej dawce dobowej). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg/dobę nie były testowane w badaniach klinicznych.

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniemw diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinnobyć przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczeniedonepezylem można rozpocząć tylko przy zapewnionej regularnej kontroli przyjmowania lekuprzez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak będzie korzystne dlapacjenta. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu.Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu.Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.

Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe zanikanie korzystnych efektów działania

produktu Donectil ODT.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby:

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż wydalanie donepezylu chlorowodorku nie zależy od sprawności nerek.

Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie donepezylu u pacjentów z łagodnymlub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2) zaleca się zwiększaniedawki w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowaniaproduktu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież:

Nie zaleca się stosowania produktu Donectil ODT u dzieci.

Sposób podawania

Donectil ODT należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem.

Jeśli uzyskanie pożądanej dawki przy użyciu produktu o tej mocy nie jest możliwe lub nie jestpraktyczne, można zastosować produkt o innej mocy.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu chlorowodorku pacjentówz ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymirodzajami zaburzeń pamięci (np. związanym z procesami starzenia).

Znieczulenie: Donepezylu chlorowodorek, jako inhibitor cholinesterazy, może wzmagać działanieleków pochodnych sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego dozwiotczenia mięśni.

Choroby układu krążenia: Działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może zwiększaćnapięcie nerwu błędnego i wpływać na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Możebyć to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo-przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym.

Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. U tych pacjentów należy wziąć pod uwagęmożliwość wystąpienia bloku serca lub długich zahamowań zatokowych.

Choroby układu pokarmowego: Pacjenci z grup podwyższonego ryzyka rozwoju chorobywrzodowej, tzn. osoby z chorobą wrzodową w wywiadzie lub leczone obecnie niesteroidowymilekami przeciwzapalnymi (NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem ewentualnych objawów. W badaniach klinicznych z donepezylu chlorowodorkiem nie stwierdzono jednak zwiększonej, w porównaniu do placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową lub krwawienia z przewodu pokarmowego.

Choroby układu moczowo-płciowego: Chociaż cholinomimetyki mogą utrudniać odpływ moczu z pęcherza moczowego, w badaniach klinicznych z donepezylu chlorowodorkiem takiego działania nie zaobserwowano.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN): ZZN jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem,charakteryzującym się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego,zmianami stanu świadomości i zwiększeniem stężenia fosfokinazy kreatyniny w osoczu. Bardzorzadko zgłaszano przypadki ZZN związane ze stosowaniem donepezylu, szczególnie u pacjentówstosujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Dodatkowe objawy mogą obejmowaćmioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta pojawią się objawycharakterystyczne dla ZZN lub niewyjaśniona, wysoka gorączka bez dodatkowych objawówklinicznych ZZN, należy przerwać leczenie.

Choroby układu nerwowego: Napady drgawek: Uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu być przyczyną uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogąbyć również objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Choroby płuc: Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność stosując je u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Należy unikać równoczesnego podawania produktu Donectil ODT z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością

wątroby.

Ten produkt leczniczy zawiera aspartam (E 951).

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym

Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego, możliwego otępienia naczyniowego (ON). Kryteria NINDS-AIREN zostały opracowane w celu selekcji pacjentów, których otępienie ma wyłączniepodłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniuwskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla chlorowodorku donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%)dla chlorowodorku donepezylu 10 mg i 7/199 (3,5%) dla placebo. W drugim badaniu wskaźnikśmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) dla chlorowodorku donepezylu 5 mg, 3/215 (1,4%) dlachlorowodorku donepezylu 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźnikśmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) dla donepezylu 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średniwskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań ON w grupie przyjmującej donepezyluchlorowodorek (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie placebo (1,1%); jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno donepezylu chlorowodorek, jak i placebo, spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanej populacji (pacjenci w podeszłym wieku z chorobą naczyniową). Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowych ze skutkiem śmiertelnym lub bez skutku śmiertelnego nie wykazała różnicy w częstości występowania tych zdarzeń w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.

Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimerai innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznien=6888), wskazują, że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższałwskaźnik w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Donepezylu chlorowodorek, ani żaden z jego metabolitów, nie hamuje metabolizmu teofiliny,warfaryny, cymetydyny i digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydynyz donepezylu chlorowodorkiem nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitrostwierdzono, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 - 3A4i, w mniejszym stopniu, 2D6. W przeprowadzanych in vitro badaniach interakcji pomiędzy lekami wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol mogą obniżać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znany stopień hamowania lub pobudzania, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donepezylem. Donepezylu chlorowodorek może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu leków, takich jak sukcynylocholina, inne leki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe, inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-adrenolitykiwpływające na układ przewodzący serca.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, stwierdzono natomiast szkodliwy wpływ na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Donectil ODT nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Donepezyl jest wydzielany w mleku szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek jestwydzielany z mlekiem ludzkim, gdyż brak badań z udziałem kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

Płodność

Patrz punkt 5.3.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Donepezylu chlorowodorek wywiera niewielki lub mały wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Otępienie może zaburzać zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto,donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, głównie napoczątku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniaćzdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdówmechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

4.8. Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych należą: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności,

wymioty i bezsenność.

Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymienionow poniższej tabeli i uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstościwystępowania.

Układy/narządy Bardzo częste

(≥1/10)

Częste (≥1/100 do

<1/10)

Niezbyt częste

(≥1/1000 do

<1/100)

Rzadkie

(≥1/10,000 do

<1/100)

Bardzo rzadkie

(<1/10,000)

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Przeziębienie

Jadłowstręt

Omamy**

Pobudzenie**

Zachowanie

agresywne **

Niezwyczajne sny i

koszmary senne**

Układy/narządy Bardzo częste Częste (≥1/100 do Niezbyt częste Rzadkie Bardzo rzadkie

(≥1/10) <1/10) (≥1/1000 do (≥1/10,000 do (<1/10,000)

<1/100) <1/100)

Zaburzenia Omdlenie* Napad drgawek* Objawy Złośliwy zespół układu Zawroty głowy pozapiramidowe neuroleptyczny nerwowego Bezsenność

Zaburzenia serca Bradykardia Blok zatokowo-

przedsionkowy Blok przedsionkowo- komorowy

Zaburzenia Biegunka Wymioty Krwawienie z żołądka i jelit Nudności Zaburzenia przewodu

brzuszne pokarmowego

Wrzody żołądka i dwunastnicy

Zaburzenia Zaburzenia wątroby i dróg czynności żółciowych wątroby, w tym

zapalenie wątroby***

Zaburzenia Wysypka skóry i tkanki Świąd podskórnej

Zaburzenia Kurcze mięśni Rabdomioliza** mięśniowo- **

szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia Nietrzymanie nerek i dróg moczu moczowych

Zaburzenia Ból głowy Zmęczenie ogólne i stany w Ból miejscu podania

Badania Nieznaczny diagnostyczne wzrost stężenia

kinazy kreatynowej w surowicy

Urazy, zatrucia i Wypadki powikłania po zabiegach

* U pacjentów, u których wystąpiło omdlenie lub napad drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4).

** Omamy, niezwyczajne sny, koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

*** W przypadkach zaburzeń czynności wątroby o niewyjaśnionej etiologii należy rozważyć odstawienie produktu Donectil ODT.

**** Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłymzwiązku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Szacunkowa mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 i 32 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu odpowiednio 225 i 160 razy więcej niż najwyższa zalecana u ludzi dawka 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy stymulacji cholinergicznej, takie jak: zmniejszenie ruchów samoistnych, przyjmowanie pozycji leżącej na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję układu oddechowego, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżona temperatura ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością,bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwejest narastające osłabienie mięśni, mogące doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnieoddechowe.

Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowepodtrzymujące czynności życiowe. Po przedawkowaniu produktu Donectil ODT możnazastosować trzeciorzędowe leki przeciwcholinergiczne, jak np. atropina. Zaleca się stopniowepodawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: początkowa dawka1,0 do 2,0 mg dożylnie, kolejne dawki w zależności od odpowiedzi klinicznej. Opisywanoatypowe reakcje w postaci zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca po podaniu innychśrodków cholinomimetycznych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, jak np. glikopirolanem. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięciedonepezylu chlorowodorku i/ lub jego metabolitów poprzez dializę (hemodializę, dializęotrzewnową lub hemofiltrację).

5. WLAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu, inhibitory acetylocholinesterazy,

kod ATC: N06DA02.

Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu biorącego udział w rozkładzie acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Donepezylu chlorowodorek jest in vitro ponad 1000 razy

silniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholionesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobieAlzheimera, podawanie pojedynczych dawek dobowych chlorowodorku donepezylu w wielkości5 lub 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy(mierzonej na błonach erytrocytów) o odpowiednio 63,6% i 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano popodaniu dawki. Wykazano, że inhibicja acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez donepezylu chlorowodorek koreluje ze zmianami wyników ADAS-cog - skali o wysokiej czułości badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu donepezylu chlorowodorku na przebieg podstawowej choroby neurologicznej. Nie można więc uważać, że donepezyl ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby.

Skuteczność leczenia donepezylu chlorowodorkiem oceniano w czterech kontrolowanychbadaniach placebo, z których 2 badania trwały 6 miesięcy, a dwa - 1 rok.

W badaniu klinicznym trwającym 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano przy użyciutrzech kryteriów: skali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) - ocena zdolnościpoznawczych, skali CIBIC-plus (Clinical Interview Based Impresion of Change with CaregiverInput) - ogólna ocena funkcjonowania pacjenta, dokonana przez lekarza z uwzględnieniemopiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical DementiaRating Scale) - ocena zdolności funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym,zainteresowań i dbałości o higienę osobistą).

Jako kryterium pozytywnej odpowiedzi pacjenta uznano: co najmniej 4 punktową poprawę stanu klinicznego w skali ADAS-Cog oraz brak pogorszenia w skali CIBIC i ADL/CDR.

Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę (%)

Pacjenci, którzy

przystąpili do leczenia

(ITT)

Pacjenci, którzy

ukończyli badanie

n=365

n=352

Grupa przyjmująca placebo 10% 10%

Grupa przyjmująca donepezylu

chlorowodorek 5 mg

18%* 18%*

Grupa przyjmująca donepezylu

chlorowodorek 10 mg

21%* 22%**

*p < 0,05 **p < 0,01

Donepezylu chlorowodorek wywoływał statystycznie znamienny, zależny od dawki wzrost odsetka pacjentów ocenianych jako pozytywnie reagujący na leczenie.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie 3 do 4 godzin po podaniu

doustnym. Stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki.Okres półtrwania wynosi około 70 godzin, stąd podawanie wielokrotnych dawek raz na dobęprowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny jest osiąganyw ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężeniedonepezylu chlorowodorku w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazująniewielką zmienność w ciągu dnia.

Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.

Dystrybucja: Donepezylu chlorowodorek w około 95% wiąże się z białkami osocza. Stopień

związania z białkami osocza aktywnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu jest nieznany.Dystrybucja donepezylu chlorowodorku w różnych tkankach ciała nie była szczegółowo badana.Jednakże w badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masieciała, po 240 godzinach od podania pojedynczej dawki 5 mg znakowanego izotopem węgla 14C chlorowodorku donepezylu, około 28% znakowanego związku pozostało w organizmie. To sugeruje, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.

Metabolizm/Eliminacja: Donepezylu chlorowodorek jest wydalany w postaci niezmienionej

z moczem i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zidentyfikowano. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem 14C procentowy rozkład znakowanej dawki w osoczu był następujący: niezmieniony donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% – jedyny metabolit o aktywności podobnej do donepezylu chlorowodorku), cis-N-tlenek donepezylu (9%), 5-O-demetylodonepezyl (7%) i 5-O-demetylodonepezyl sprzężony z kwasem glukuronowym(3%). Około 57% całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano z moczu(17%) w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% - z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) jego metabolitów.

Okres półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.

Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie donepezyluchlorowodorku w osoczu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki donepezylu u zdrowychosób w podeszłym wieku ani u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera lub otępieniemnaczyniowym, jednak średnie stężenie w osoczu u tych pacjentów było zbliżone do wartościuzyskanych u młodych, zdrowych ochotników.

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali się podwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego donepezylu chlorowodorku, AUC średnio o 48%,a Cmax średnio o 39% (patrz punkt 4.2).

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania na zwierzętach eksperymentalnych wykazały, że związek wywieraniewiele działań poza zamierzonym działaniem farmakologicznym, którym jest stymulacjacholinergiczna (patrz punkt 4.9). Donepezyl nie wykazywał działania mutagennego w testachmutagenności przeprowadzonych na komórkach bakterii i ssaków. W stężeniach

przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, a więc ewidentnie toksycznych dla komórek, obserwowano in vitro pojawienie się działania klastogennego. W teście mikrojądrowym wykonywanym in vivo nie zaobserwowano działania klastogennego ani innychdziałań genotoksycznych. Długotrwałe badania rakotwórczości, zarówno u myszy, jak i u szczurów, nie wykazały działania onkogennego.

Donepezylu chlorowodorek nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnieprzekraczającej dawkę stosowaną u ludzi, wpływa nieznacznie na liczbę martwych urodzeńi przeżycie we wczesnym okresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Potasu polakrilina

Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna suszona rozpyłowo Sodu cytrynian bezwodnyAspartam (E 951) Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Kwas solny do ustalania pH

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aclar/Aluminium i Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające 7,

10, 14 tabletek. Wielkość opakowań:

7, 28, 30, 50, 56, 60, 98 i 120 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.