CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fluconazole Aurobindo, 50 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 50,56 mg laktozy/kapsułkę, twardą.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „4”, wypełnione białym lub prawie białym proszkiem, znadrukiem „E” na białym lub prawie białym nieprzezroczystym wieczku kapsułki i „95” na białym lubprawie białym nieprzezroczystym korpusie kapsułki, wykonanym żółtym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Fluconazole Aurobindo jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących

zakażeń:

• kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); • kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);

• inwazyjne kandydozy;

• drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; • przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; • drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; • drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające, • grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

• grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu

następującym zakażeniom:

• nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym

ryzykiem nawrotów;

• nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów

zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;

• nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); • zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków,

niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat

Fluconazole Aurobindo stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej,gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz wzapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Fluconazole Aurobindo można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych.Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych..

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniukonieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpieniaklinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okresleczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

Kryptokokoza - Leczenie Dawka Zwykle 6 do 8 tygodni. W kryptokokowego nasycająca: 400 zakażeniach zagrażających zapalenia opon mg pierwszej życiu dawkę dobową można mózgowych doby. zwiększyć do 800 mg Następna dawka:

200 mg do 400 mg na dobę.

- Leczenie

podtrzymujące w

zapobieganiu nawrotom

kryptokokowego

zapalenia opon

mózgowych u pacjentów

z podwyższonym

ryzykiem nawrotów

200 mg na dobę. Nieograniczony czas

stosowania w dawce

dobowej 200 mg

Kokcydioidomikoza 200 mg do 400

mg

11 do 24 miesięcy lub dłużej,

w zależności od pacjenta. W

niektórych zakażeniach,

zwłaszcza w zapaleniu oponmózgowych, można rozważyć zastosowaniedawki 800 mg na dobę

Kandydozy

inwazyjne

Dawka

nasycająca: 800

mg pierwszej

doby.

Następna dawka:

400 mg na dobę

Zalecana zwykle długość

leczenia zakażenia

drożdżakowego krwi wynosi

2 tygodnie po pierwszym

negatywnym wyniku

posiewu krwi oraz ustąpieniu

objawów przedmiotowych i

podmiotowych

charakterystycznych dla

kandydemii

Leczenie kandydozy

błon śluzowych

- Kandydoza jamy

ustnej

Dawka

nasycająca: 200

mg do 400 mg

pierwszej doby.

Następna dawka:

100 mg do 200

mg na dobę

7 do 21 dni (do czasu

ustąpienia kandydozy jamy

ustnej).

Można stosować dłużej u

pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu immunologicznego

- Kandydoza przełyku Dawka

nasycająca: 200

mg do 400 mg

pierwszej doby.

Następna dawka:

100 mg do 200

mg na dobę

14 do 30 dni (do czasu

ustąpienia kandydozy

przełyku).

Można stosować dłużej u

pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu immunologicznego

- Występowanie

drożdżaków w moczu

200 mg do 400

mg na dobę

7 do 21 dni.

Można stosować dłużej u

pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu immunologicznego

- Przewlekła zanikowa 50 mg na dobę 14 dni

kandydoza

- Przewlekła kandydoza

skóry i błon śluzowych

50 mg do 100 mg

na dobę

Do 28 dni.

Można stosować dłużej u

pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu immunologicznego

Zapobieganie

nawrotom

drożdżakowego

zapalenia błony

śluzowej u

pacjentów

zarażonych HIV, u

których jest

zwiększone ryzyko

nawrotów

- Kandydoza jamy

ustnej

100 mg do 200 na

dobę lub 200 mg

3 razy na tydzień

.

Nieograniczony czas

stosowania u pacjentów z

przewlekłym osłabieniem

czynności układu

immunologicznego

- Kandydoza przełyku 100 mg do 200 na

dobę lub 200 mg

3 razy na tydzień

Nieograniczony czas

stosowania u pacjentów z

przewlekłym osłabieniem

czynności układu

immunologicznego

Kandydoza

narządów

płciowych

- Ostra drożdżyca

pochwy

- Drożdżakowe

zapalenie żołędzi

150 mg Pojedyncza dawka

- Leczenie i

zapobieganie nawrotom

drożdżycy pochwy (4

lub więcej zakażeń w

roku)

150 mg co trzeci

dzień, w sumie 3

dawki (doba 1., 4.

i 7.), a następnie

dawka

podtrzymująca

Dawka podtrzymująca: 6

miesięcy

.

150 mg raz na tydzień

Grzybice skóry - grzybica stóp

- grzybica tułowia

- grzybica podudzi

- drożdżyca skóry

150 mg raz na

tydzień lub 50 mg

raz na dobę.

2 do 4 tygodni; w grzybicy

stóp może być konieczne

stosowanie do 6 tygodni

- łupież pstry 300 mg do 400

mg raz na tydzień

1 do 3 tygodni

.

50 mg raz na

dobę

2 do 4 tygodni

- grzybica paznokci

(onychomikoza)

150 mg raz na

tydzień

Leczenie należy

kontynuować aż do

zastąpienia zakażonego

paznokcia przez nowy,

niezakażony. Czas potrzebny

do odrostu nowego

paznokcia dłoni lub stopy

wynosi odpowiednio 3 do 6

lub 6 do 12 miesięcy.

Szybkość odrostu może

jednak różnić się u

poszczególnych pacjentów,

także w zależności od wieku.

Po wyleczeniu przewlekłego

Zapobieganie

zakażeniom

drożdżakowym u

pacjentów z

przedłużającą się

neutropenią

200 mg do 400

mg

zakażenia paznokcie czasami

mogą pozostać

zniekształcone

Leczenie należy rozpocząć

kilka dni przed

spodziewanym początkiem

neutropenii i kontynuować

przez 7 dni po jej ustąpieniu,

kiedy liczba neutrofili

zwiększy się powyżej 1000

3

komórek na mm .

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikowć w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazaniadawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należyustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej

>50 100%

≤50 (bez dializ) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio doklirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej orazmikologicznej odpowiedzi pacjenta. Fluconazole Aurobindo podaje się w pojedynczych dobowychdawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynnościnerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek(dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełnirozwinięta – patrz poniżej).

Noworodki, niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia

- Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6

mg/kg mc.

Następna dawka: 3 mg/kg

mc. na dobę.

Dawkę początkową można

stosować w pierwszym dniu

leczenia w celu szybszego

osiągnięcia stanu równowagi

- Kandydozy inwazyjne

- Kryptokokowe zapalenie opon

mózgowych

Dawka: 6 do 12 mg/kg mc.,

na dobę

W zależności od ciężkości

choroby

- Leczenie podtrzymujące w celu

zapobiegania nawrotom kryptokokowego

zapalenia opon mózgowych u dzieci z

dużym ryzykiem nawrotu

Dawka:6 mg/kg mc., na

dobę

W zależności od ciężkości

choroby

- Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u

pacjentów z osłabioną odpornością

Dawka: 3 do 12 mg/kg mc.

na dobę

W zależności od stopnia

oraz czasu trwania

neutropenii (patrz

Dawkowanie u dorosłych).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorołych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozynarządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jestleczenie kandydozy narządów płciowe u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosowaćtakie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia

Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg

mc. jak u niemowląt i

dzieci należy podawać co

72 godziny

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12

mg/kg mc., podawanej co

72 godziny

Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg

mc., jak u niemowląt i

dzieci należy podawać co

48 godzin

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12

mg/kg mc., podawanej co

48 godzin

Sposób podawania

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanuklinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jestkonieczna zmiana dawkowania.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlategoproduktu Fluconazole Aurobindo nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innychlokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceńdotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomkoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez cobrak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby.

Stosowanie produktu Fluconazole Aurobindo wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniemwątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należydokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu nawątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanieflukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, upacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmutypu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimijak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występująpowyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych lekówwydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jestprzeciwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jestsubstratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu ihalofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS sąbardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli upacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwaćpodawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol wdawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Niewydolność nadnerczy

Znane są przypadki niewydolności nadnerczy wywołanej przez stosowanie ketokonazolu i może to,choć rzadko, być spotykane podczas stosowania flukonazolu.

Niewydolność nadnerczy ziwiązaną z jednoczesnym stosowaniem prednizonu opisano w punkcie 4.5,

Wpływ flukonazolu na inne leki.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane:

Cyzapryd: Raportowano o przypadkach zaburzeń serca, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de

pointes, u pacjentów otrzymujących flukonazol razem z cyzaprydem. Wyniki kontrolowanego badaniadowiodły, że równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg i cyzaprydu w dawce20 mg cztery razy na dobę prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi iwydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z cyzaprydem jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).

Terfenadyna: Ze względu na wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca, wtórnie do wydłużenia

odstępu QTc u pacjentów otrzymujących azolowe leki przeciwgrzybicze razem z terfenadyną,przeprowadzono badania interakcji. W badaniu z zastosowaniem 200 mg flukonazolu na dobę niewykazano wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie z zastosowaniem 400 mg i 800 mg flukonazolu nadobę wykazało, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę lub w większej powoduje znacznezwiększenie stężenia terfenadyny w osoczu, jeśli oba produkty lecznicze są przyjmowanejednocześnie. Jednoczesne stosowanie terfenadyny oraz flukonazolu w dawce 400 mg lub większejjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku stosowania terfenadyny oraz flukonazolu wdawce poniżej 400 mg na dobę, należy ściśle kontrolować pacjenta.

Astemizol: Podawanie flukonazolu z astemizolem może spowodować obniżenie klirensu astemizolu.

Powstałe zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT irzadkich przypadków zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu oraz astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd: Mimo braku badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu oraz pimozydu

może spowodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadkich przypadków zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu oraz pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny,

chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny byłozwiązane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade depointes (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko

kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane: Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego

działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Amiodaron: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może powodować wydłużenie

odstępu QT. Dlatego nalezy zachować ostrożność, stosując oba leki jednocześnie, zwłaszcza przy większej dawce flukonazolu (800 mg).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowaniaśrodków ostrożności oraz modyfikacji dawki:

Leki mogące wpływać na działanie flukonazolu:

Rifampicyna: Jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i rifampicyny powoduje zmniejszenie pola pod

krzywą AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. W przypadkachstosowania rifampicyny należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną,lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przedprzeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianieflukonazolu.

Hydrochlorotiazyd: W badaniu interakcji farmakokinetycznych jednoczesne podawanie wielokrotnch

dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu krwi o 40%. Nasilenie interakcji nie powinno wymagać zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne.

Flukonazol może wpływać na działanie innych leków:

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) oraz umiarkowanyminhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Opróczobserwowanych/udokumentowanych interakcji, wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększonychstężeń w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2C9 lub CYP3A4, jeśli są podawanejednocześnie z flukonazolem. Dlatego też połączenia tych leków należy stosować z rozwagą, apacjenta uważnie obserwować. Ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu jego działaniehamujące enzymy może utrzymywać się przez 4 do 5 dni od zakończenia leczenia flukonazolem (patrzpunkt 4.3).

Alfentanyl: W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz

alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie,

10

prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina: Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5

nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie potygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Amfoterycyna B: Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z

prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczneznaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe: Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych

azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedion z flukonazolem należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny (krótko działające), np. midazolam, triazolam: Po podaniu doustnym midazolamu

flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne.Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie wdawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanegodoustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwana

odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamuobserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesnestosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwekontrolowanie pacjenta.

Karbamazepina: Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, obserwowano również zwiększenie

stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub od działania leku.

Antagoniści kanału wapniowego: Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów kanału

wapniowego, pochodne dihydropirydyny (nifedypina, isradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb: Podczas skojarzonego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i celekoksybem (200 mg)

Cmax i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. W przypadku skojarzonegostosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia

bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl: Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z

flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas

jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię i/lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego

leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę)obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie,zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez

inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania

jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeślidostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu

podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie

zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniutakrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan: Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie

warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon: Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczne

dostosowanie dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne: Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu

wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaninyracemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inneNLPZ metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak).Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane oraz objawytoksyczności NLPZ. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ.

Fenytoina: Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne

stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o odpowiednio 75% oraz C o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z

24 min

fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon: Notowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem

wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna: Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC

ryfabutyny nawet o 80%. Notowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnieotrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagęwystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir: Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i C o około 55% w wyniku

max

hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Sulfonylomocznik: U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okres półtrwania w surowicy

podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu itolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy wekrwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Teofilina: W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg

przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów,

którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodówwystępuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawówtoksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka: Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenia w

osoczu alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności,prawdopodobnie spowodowanej przez hamujące działanie na CYP3A4.

Witamina A: Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego

leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwas witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie

worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby)oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost C oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI:

max

20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca sięmonitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejnopo flukonazolu.

Zydowudyna: Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75%, z powodu

zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnegostosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należyobserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18

zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące

stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu,duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kościąramienną) u dzieci, których matki z powodu kokcydioidomikozy były leczone dużymi dawkami flukonazolu (od 400 do 800 mg/dobę) przez 3 m-ce lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).

Dane uzyskane od kilkuset ciężarnych kobiet przyjmujących standardowe dawki (<200 mg/dobę)flukonazolu, podawanego w dawce pojedynczej lub wielokrotnej w I trymestrze ciąży, nie wykazujążadnego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u płodu.

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba żejest to bezwzględnie konieczne.

Flukonazolu w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersiąmożna kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Niezaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Fluconazole Aurobindo na zdolnośćprowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpieniazawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Fluconazole Aurobindo (patrz punkt 4.8)i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiekz tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka,nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działanianiepożądane z następującą częstotliwością:

Bardzo często: (≥ 1/10)

Często: (≥ 1/100, < 1/10) Niezbyt często: (≥ 1/1,000 < 1/100) Rzadko (≥ 1/10,000 < 1/1,000)

Bardzo rzadko (< 1/10,000, nie znana (częstość nie może być określona na podstawie

dostępnych danych))

Klasyfikacja

układów i narządów

Często Niezbyt często Rzadko

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

niedokrwistość agranulocytoza,

leukopenia,

trombocytopenia,

neutropenia

Zaburzenia układu

immunologicznego

anafilaksja

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

zmniejszenie

łaknienia

hipercholesterolemia,

hipertriglicerydemia,

hipokaliemia,

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

bezsenność, senność

ból głowy drgawki, parestezje,

zawroty głowy,

zmiany smaku

drżenie

Zaburzenia ucha i

błędnika

zawroty głowy

pochodzenia

obwodowego

Zaburzenia serca zaburzenia rytmu

serca typu torsade depointes (patrz punkt

4.4), wydłużenieodstępu QT (patrzpunkt 4.4),

Zaburzenia żołądka i

jelit

ból brzucha, wymioty,

biegunka, nudności,

zaparcia,

niestrawność,

wzdęcia, suchość w

jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

zwiększenie aktywności:

aminotransferazy

alaninowej (patrz punkt

4.4), aminotransferazy

asparaginianowej (patrz

punkt 4.4), fosfatazy

alkalicznej we krwi (patrz

punkt 4.4)

cholestaza (patrz

punkt 4.4), żółtaczka

(patrz punkt 4.4),

zwiększenie stężenia

bilirubiny (patrz

punkt 4.4)

niewydolność

wątroby (patrz punkt

4.4), martwica

komórek

wątrobowych (patrz

punkt 4.4), zapalenie

wątroby (patrz punkt

4.4), uszkodzenie

komórek wątroby

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

wysypka (patrz punkt 4.4) wysypka polekowa*

(patrz punkt 4.4),

pokrzywka (patrz

punkt 4.4), świąd,

zwiększona potliwość

martwica toksyczno-

rozpływna naskórka

(patrz punkt 4.4),

zespół Stevensa-

Johnsona (patrz punkt

4.4), ostra uogólniona

osutka krostowa

(patrz punkt 4.4),

złuszczające

zapalenie skóry,

obrzęk

naczynioruchowy,

obrzęk twarzy,

łysienie

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

ból mięśni

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

zmęczenie, złe

samopoczucie,

astenia, gorączka

*w tym wykwity polekowe o stałej lokalizacji

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, zwyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne doobserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu z objawami w postaci omamów i zachowań paranoidalnych.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe, płukanie żołądka).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Klasyfikacja ATC

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwgrzybiczy do stosowania ogólnego, pochodna triazolu. Kod ATC: J02AC01.

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotneogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującąpotem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanieprzeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względemcytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznychkomórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu wosoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazująszeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a takżena endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum iParacoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-faramakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką orazkorzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii.Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepyo dużym MIC flukonazolu.

Mechanizm(y) oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepygrzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują siędużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivooraz skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans,często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może byćkonieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposóbniespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD

oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepówpowodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli:

Lek

przeciwgrzybiczy

Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S</R>) Stężenia

graniczne

niezwiązane z

określonym

A

garunkiem

S</R>

Candida Candida Candida Candida Candidaalbicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawiePK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwierogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwierogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g.

Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć wpróbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrzpunkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głownie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolujest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwikrążącej.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłużasię z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć zapomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnejsesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci

Dane farmakokinetyczne zostały ocenione w pięciu badaniach z udziałem 113 dzieci: 2 badaniach popodaniu pojedynczej dawki, 2 badaniach po podaniu wielokrotnym, i 1 badaniu u noworodkówprzedwcześnie urodzonych. Danych z 1 badania nie można było interpretować ze względu na zmianywprowadzone w składzie leku w trakcie trwania badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania, wktórym lek stosowano w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu ze względu nastan zdrowia.

U dzieci między 9 miesiącem a 15 rokiem życia otrzymujących doustnie 2-8 mg flukonazolu/kg mc., określono przybliżoną wartość AUC 38 pg.h/ml dla jednostki dawki 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynosił między 15 a 18 godzin, a objętości dystrybucji w przybliżeniu 880 ml/kg po podaniu dawek wielokrotnych. Dłuższy okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynoszący w przybliżeniu 24 godziny, zaobserwowano po podaniu dawki pojedynczej. Jest on porównywalny z okresem półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza po podaniu pojedynczej dawki dożylnej w wysokości 3 mg/kg u dzieci w wieku 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie podawania flukonazolu noworodkom jest ograniczone do badań farmakokinetycznych na noworodkach przedwcześnie urodzonych. Średnia wieku podczas podania pierwszej dawki wynosiła 24 godziny (zakres 9-36 godz.) a średnia waga urodzeniowa 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg) dla 12 przedwcześnie urodzonych noworodków przy średnim czasie trwania ciąży wynoszącym około 28 tygodni. Siedmiu pacjentów ukończyło protokół badania. Podano maksymalnie pięć 6 mg/kg wlewów dożylnych flukonazolu, co 72 godziny. Średni okres półtrwania (godz.) wynosił 74 (zakres 44-185) w pierwszym dniu, zwiększając się w czasie do średniej wartości wynoszącej 53 (zakres 30- 131) w 7 dniu oraz 47 (zakres 27-68) w 13 dniu. Obszar pod krzywą (mikrogram.h/ml) wynosił 271 (zakres 173-385) w pierwszym dniu wzrastając do średniej wartości 490 (zakres 292-734) w 7 dniu imalejąc do średniej wartości 360 (zakres 167-566) w 13 dniu. Objętość dystrybucji (ml/kg) wynosiła 1183 (zakres 1070-1470) w pierwszym dniu, wzrastając w czasie do średniej wartości 1184 (zakres510-2130) w 7 dniu i 1328 (zakres 1040-1680) w 13 dniu.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymującychpojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Stężenie C wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania

max

dawki. Średnie wartości AUC wyniosło 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny.Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani C .

max

Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensukreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h,22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazoluu osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek,charakterystycznej dla tej grupy pacjentów. Wykresy rzeczywistych okresów półtrwania leku w fazieeliminacji w stosunku do wartości klirensu kreatyniny u 21 z 22 pacjentów z różnego stopnianiewydolnością nerek mieściły się w 95% przedziale ufności wykresów wartości przewidywanych uosób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki te są zgodne z hipotezą, według której większe, wstosunku do młodych osobników płci męskiej, wartości parametrów farmakokinetycznych,obserwowane u osób starszych, wynikają z pogorszenia czynności nerek typowego dla osób wpodeszłym wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przezokres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Pozastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelnośćzarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś uniektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzonoprzedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowałyniewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Tenwpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydziana

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Żelatyna

Tusz

Szelak

Glikol propylenowy Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry przezroczyste PVC/PVDC/Aluminium

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 kapsułek.

Butelka HDPE z zamknięciem z polipropylenu z zabezpieczeniem gwarancyjnym.

30 i 1000 (opakowanie do użytku w lecznictwie zamkniętym) kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aurobindo Pharma (Malta) LimitedVault 14, Level 2, Valletta WaterfrontFloriana FRN 1913

Malta

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

18826

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

02/11/2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO