CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lekoklar mite, 250 mg, tabletki powlekaneLekoklar forte, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lekoklar mite

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Lekoklar forte

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Lekoklar mite

Ciemnożółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki (o wymiarach 15,6 x 7,9 mm).

Lekoklar forte

Jasnożółte, owalne tabletki powlekane (o wymiarach 18,8 x 8,8 mm).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna jest wskazana u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat w leczeniunastępujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe bakterie (patrz punkty 4.4 i 5.1):. bakteryjne zapalenie gardła

. ostre bakteryjne zapalenie zatok

. zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli

. lekkie lub umiarkowane pozaszpitalne zapalenie płuc

. zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego (np. zapalenie mieszków

włosowych, zapalenie tkanki łącznej i róża).

Produkt leczniczy można również stosować w skojarzeniu z odpowiednim antybiotykiem i lekiemprzeciwwrzodowym w eradykacji Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową związanąz zakażeniem H.pylori (patrz punkt 4.2).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie klarytromycyny zależy od stanu klinicznego pacjenta i w każdym przypadku musi być ustalane przez lekarza.

Dorośli i młodzież (w wieku co najmniej 12 lat)

1 NL/H/2087/001-002/IA/017

 Dawka standardowa: zwykle stosuje się 250 mg dwa razy na dobę.

 Leczenie z zastosowaniem dużej dawki (ciężkie zakażenia): w leczeniu ciężkich zakażeń zwykle

stosowaną dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat

Tabletki klarytromycyny nie są odpowiednie do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat i masieciała mniejszej niż 30 kg. Dla tych pacjentów dostępne są inne postacie farmaceutyczne (np.zawiesina). Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem klarytromycyny w zawiesinieu dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.

U dzieci o masie ciała większej niż 30 kg stosuje się dawki zalecane dla dorosłych i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku Dawka jak u dorosłych.

Eradykacja H.pylori u dorosłych

U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy spowodowaną przez zakażenie H.pyloriklarytromycynę można stosować w ramach leczenia eradykacyjnego w dawce 500 mg dwa razy nadobę w skojarzeniu z amoksycyliną w dawce 1000 mg dwa razy na dobę i omeprazolem w dawce20 mg dwa razy na dobę.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, dawkęklarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. do 250 mg raz na dobę lub do 250 mg dwa razy nadobę w cięższych zakażeniach. Leczenie tych pacjentów nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia klarytromycyną zależy od stanu klinicznego pacjenta. W każdym przypadkumusi być ustalony przez lekarza.

 Leczenie trwa zazwyczaj od 6 do 14 dni.

 Leczenie należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 2 dni po ustąpieniu objawów. W zakażeniach wywołanych przez paciorkowce beta-hemolizujące długość leczenia powinna wynosić co najmniej 10 dni w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak gorączka reumatyczna i zapalenie kłębuszkowe nerek.

 Leczenie skojarzone w celu eradykacji zakażenia H. pylori, np. klarytromycyną w dawce 500 mg (dwie tabletki 250 mg lub jedna tabletka 500 mg) dwa razy na dobę w połączeniu z amoksycyliną 1000 mg dwa razy na dobę i omeprazolem 20 mg dwa razy na dobę, należy kontynuować przez 7 dni.

Sposób stosowania

Klarytromycynę można podawać niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Klarytromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na antybiotykimakrolidowe lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z którymkolwiek z następującychleków: astemizol, cyzapryd, pimozyd i terfenadyna. Może to powodować wydłużenie odstępu QTi zaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu sercatypu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

2 NL/H/2087/001-002/IA/017

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zatrucia sporyszem.

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT (wrodzonym lubudokumentowanym nabytym) lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca (w tym również torsade depointes) w wywiadzie, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami),które podlegają znacznemu metabolizmowi z udziałem CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) zewzględu na ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącąz zaburzeniami czynności nerek.

Klarytromycyny, tak jak innych silnych inhibitorów CYP3A4, nie należy stosować u pacjentów otrzymujących kolchicynę.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobiecie w ciąży bez uważnej oceny stosunkukorzyści do ryzyka, zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech miesięcy ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaleca się ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczasstosowania jej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ostrożność należy także zachowaću pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek.

Notowano przypadki niewydolności wątroby zakończonej zgonem (patrz punkt 4.8). Niektórzypacjenci mogli mieć istniejącą wcześniej chorobę wątroby lub mogą przyjmować inne produktylecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Pacjentom należy zalecić, aby przerwali leczeniei skontaktowali się z lekarzem w razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowychrozwijającej się choroby wątroby, takich jak jadłowstręt, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świądlub tkliwość brzucha.

Podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych (w tym makrolidów) opisywanowystępowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego o nasileniu od lekkiego do zagrażającegożyciu. Podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny,obserwowano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridium difficile (ang. CDAD - Clostridiumdifficile-associated diarrhoea), o nasileniu od lekkiej biegunki do zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłowąflorę jelita grubego, co może spowodować nadmierny wzrost C. difficile. Możliwość CDAD należyrozważyć u wszystkich pacjentów, u których po leczeniu antybiotykiem wystąpi biegunka. Koniecznajest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, gdyż przypadki CDAD opisywano po ponad 2 miesiącach odleczenia lekami przeciwbakteryjnymi. Dlatego należy rozważyć przerwanie leczenia klarytromycyną,niezależnie od wskazania do jej stosowania. Należy przeprowadzić badania mikrobiologiczne irozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę jelit.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzenia produktu do obrotu o toksycznym działaniu kolchicynystosowanej jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Niektórez doniesień dotyczyły pacjentów z niewydolnością nerek. U pewnej liczby pacjentów działanie tozakończyło się zgonem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne zastosowanie klarytromycyny i kolchicyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

3 NL/H/2087/001-002/IA/017

Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam i midazolam (patrz punkt 4.5).

Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innychproduktów leczniczych o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów. W trakcie leczeniai po jego zakończeniu należy kontrolować czynność układu przedsionkowego i narządu słuchu.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas stosowania makrolidów (w tym klarytromycyny) obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacjiserca i odstępu QT, stwarzające ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.8). Ze względu na to, że wymienione niżej sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzykakomorowych zaburzeń rytmu (w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes), klarytromycynę należystosować ostrożnie u następujących pacjentów:

- z chorobą niedokrwienną serca, z ciężką niewydolnością serca, z zaburzeniami przewodzenia lub

istotną klinicznie bradykardią

- z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipomagnezemia. Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z hipokaliemią (patrz punkt 4.3)

- przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT bądź z komorowymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie (patrz punkt

4.3).

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie,krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisującklarytromycynę należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutycznez zastosowania leku.

Zapalenie płuc

Ze względu na narastającą oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy ważne jest zbadaniewrażliwości bakterii przed przepisaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc.W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z odpowiednimidodatkowymi antybiotykami.

Zakażenie skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego

Zakażenia te są najczęściej wywołane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obagatunki bakterii mogą być oporne na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie badaniawrażliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu uczulenia),lekiem pierwszego wyboru może być inny antybiotyk, taki jak klindamycyna. Obecnie uznaje się, żemakrolidy odgrywają rolę w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywołanychprzez maczugowce Corynebacterium minutissimum, trądziku pospolitego i róży oraz wtedy, gdy niemożna zastosować penicyliny.

W razie ciężkich, ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, poważne niepożądane reakcjeskórne (np. ostra uogólniona osutka krostkowa [ang. acute generalised exanthematous pustulosis,AGEP], zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypkapolekowa z eozynofilią i objawami układowymi [ang. drug rash with eosinophilia and systemicsymptoms, DRESS]), leczenie klarytromycyną należy natychmiast przerwać i pilnie zastosowaćodpowiednie leczenie.

4 NL/H/2087/001-002/IA/017

Klarytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze indukujące izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentówprzyjmujących klarytromycynę i statyny zgłaszano występowanie rabdomiolizy. Należy kontrolować,czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesnestosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie statyny w najmniejszejzarejestrowanej dawce. Można rozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymuCYP3A (np. fluwastatyny), patrz punkt 4.5.

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków hipoglikemizujących (takich jak pochodnesulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować znaczną hipoglikemię. Zaleca się ścisłekontrolowanie glikemii (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i warfaryny niesie ryzyko ciężkiego krwotoku i znaczącegozwiększenia wartości INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) oraz wydłużeniaczasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynęi doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartość obu wskaźników.

Każde leczenie przeciwdrobnoustrojowe, np. klarytromycyną, w celu eradykacji Helicobacter pylori, może spowodować wzrost opornych drobnoustrojów.

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, długotrwałe leczenie klarytromycyną możepowodować nadmierny wzrost niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie nadkażenia należyzastosować odpowiednie leczenie.

Należy zwrócić uwagę na możliwość krzyżowej oporności między klarytromycyną i innymiantybiotykami makrolidowymi, a także linkomycyną i klindamycyną.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Stosowanie następujących produktów leczniczych jest ściśle przeciwwskazane ze względu namożliwość ciężkich skutków interakcji lekowych

Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyzapryd i klarytromycynę notowano zwiększone stężeniecyzaprydu. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca, włączniez częstoskurczem komorowym, migotaniem komór i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes.Podobne działania obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i pimozyd(patrz punkt 4.3).

Istnieją doniesienia, że makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny, prowadząc do zwiększenia jejstężenia i sporadycznie do związanych z tym zaburzeń rytmu serca, takich jak wydłużenie odstępuQT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.3). W jednym badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanieklarytromycyny i terfenadyny skutkowało dwu- trzykrotnym zwiększeniem stężenia w osoczukwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużeniem odstępu QT, ale bez żadnych kliniczniewidocznych objawów. Podobne działanie obserwowano po jednoczesnym podaniu astemizolu i innychmakrolidów.

Ergotamina/dihydroergotamina

Doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że jednoczesnestosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie

5 NL/H/2087/001-002/IA/017

sporyszem, które charakteryzuje się skurczem naczyń krwionośnych i niedokrwieniem kończyn orazinnych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Skojarzone stosowanie klarytromycyny i tychproduktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrzpunkty 4.3 i 4.4), gdyż obie te statyny są w znaczącym stopniu metabolizowane przez CYP3A4.Jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, zwiększając ryzykomiopatii, w tym rabdomiolizy. Przypadki rabdomiolizy odnotowano u pacjentów przyjmującychjednocześnie klarytromycynę i statyny. Jeśli leczenie klarytromycyną jest konieczne, należy na tenokres przerwać stosowanie lowastatyny lub symwastatyny.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę ze statynami. Jeśli jednoczesne stosowanieklarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie statyny w najmniejszej zarejestrowanejdawce. Można rozważyć podanie statyny, której metabolizm nie zależy od enzymu CYP3A (np.fluwastatyny). Należy kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotoweobjawy miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Leki indukujące enzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i zieledziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Na skutek tego stężenie klarytromycynymoże nie osiągnąć poziomu terapeutycznego, co skutkuje zmniejszoną jej skutecznością. Ponadto,może być konieczne kontrolowanie stężenia w osoczu danego induktora CYP3A, gdyż może się onozwiększać na skutek hamowania aktywności CYP3A przez klarytromycynę (należy również zapoznaćsię z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego induktora CYP3A). Jednoczesne podawanieryfabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenie stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężeniaklarytromycyny w surowicy, a także zwiększało ryzyko zapalenia błony naczyniowej oka.

Następujące produkty lecznicze wpływają lub przypuszczalnie wpływają na stężenie klarytromycynywe krwi; może być konieczne dostosowanie dawki klarytromycyny lub rozważenie zastosowaniainnego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory metabolizmu z udziałem enzymów układu cytochromu P450, takie jak efawirenz,newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarytromycynyi zmniejszyć w ten sposób jej stężenie w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia jejaktywnego mikrobiologicznie metabolitu, 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ aktywnośćmikrobiologiczna klarytromycyny i jej hydroksymetabolitu jest różna wobec różnych bakterii,zamierzony efekt leczniczy może być słabszy podczas jednoczesnego stosowania klarytromycynyi induktorów enzymów.

Etawiryna

Etawiryna zmniejszała działanie klarytromycyny na organizm, ale stężenie czynnego metabolitu,14-hydroksyklarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ aktywność 14-hydroksyklarytromycynywobec kompleksu Mycobacterium avium (MAC) jest mniejsza, możliwa jest zmiana całkowitejaktywności wobec tego patogenu. Dlatego w celu leczenia zakażenia wywołanego przez MAC należyrozważyć zastosowanie leku innego niż klarytromycyna.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę 21 zdrowym ochotnikom powodowało zwiększenie o 33% średniego minimalnegostężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i o 18% pola powierzchni pod krzywą (AUC).Stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) nie zmieniały sięznacząco. Modyfikacja dawki klarytromycyny nie jest konieczna.

6 NL/H/2087/001-002/IA/017

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że rytonawir (200 mg podawanych co osiem godzin) znaczącohamuje metabolizm jednocześnie stosowanej klarytromycyny (500 mg podawanych co 12 godzin).Podczas jednoczesnego stosowania obu leków wartości Cmax, Cmin i AUC klarytromycyny zwiększałysię odpowiednio o 31%, 182% i 77%. Odnotowano niemal całkowite zahamowanie wytwarzania14-OH-klarytromycyny . Ze względu na duże okno terapeutyczne klarytromycyny zmniejszenie jejdawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne. U pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek należy rozważyć następujące zmiany dawki: u pacjentów z klirensem kreatyniny od30 do 60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a u pacjentów z klirensemkreatyniny mniejszym niż 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Dawka klarytromycynystosowanej z rytonawirem nie powinna być większa niż 1g na dobę.

Podobną modyfikację dawki należy rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u którychrytonawir stosowany jest jako lek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorówproteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz niżej dwukierunkowe interakcje lekowe).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje związane z enzymem CYP3A

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny, która jest inhibitorem CYP3A, z lekiem metabolizowanymgłównie przez enzym CYP3A, może powodować zwiększenie jego stężenia i w konsekwencjinasilenie lub wydłużenie zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych. Klarytromycynęnależy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratamienzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli mają wąski margines bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) sąw znacznym stopniu metabolizowane przez ten enzym.

Można rozważyć dostosowanie dawki i ściśle kontrolować, jeśli to możliwe, stężenie lekówmetabolizowanych głównie przez CYP3A w surowicy pacjentów otrzymujących jednocześnieklarytromycynę.

Następujące leki lub klasy leków są lub przypuszczalnie są metabolizowane przez ten sam izoenzymCYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid,alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne lekiprzeciwzakrzepowe (np. warfaryna, patrz punkt 4.4), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np.kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus,terfenadyna, triazolam i winblastyna (lista ta nie jest wyczerpująca). Innymi lekami oddziałującymiw podobny sposób przez inne izoenzymy w ramach układu cytochromu P450 są fenytoina, teofilinai walproinian.

Leki przeciwarytmiczne

W okresie po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu opisywano zaburzenia rytmu serca typutorsade de pointes u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i chinidynę lubdyzopiramid. Należy monitorować zapis elektrokardiogramu w celu wykrycia wydłużenia odstępu QTpodczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami. W trakcie leczenia klarytromycynąnależy kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii podczasjednoczesnego podawania klarytromycyny i dyzopiramidu. Dlatego podczas jednoczesnegostosowania obu leków należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina

Klarytromycyna może zahamować aktywność enzymu CYP3A i w konsekwencji spowodowaćhipoglikemię, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z niektórymi lekami hipoglikemizującymi, takimi jaknateglinid i repaglinid. Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii.

Omeprazol

Zdrowym dorosłym osobom podawano klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) w skojarzeniuz omeprazolem (40 mg/dobę). Jednoczesne podawanie klarytromycyny powodowało zwiększenie

7 NL/H/2087/001-002/IA/017

stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (zwiększenie wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 popodaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, przy udzialeCYP3A, a aktywność tego enzymu może być hamowana przez jednocześnie stosowanąklarytromycynę. Skojarzone stosowanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemmogłoby spowodować zwiększenie ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Zmniejszenie daweksyldenafilu, tadalafilu i wardenafilu należy rozważyć podczas jednoczesnego podawania tych lekówz klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wskazują na niewielkie, ale znaczące statystycznie (p ≤0,05) zwiększeniestężenia krążącej teofiliny lub karbamazepiny, gdy którykolwiek z tych produktów leczniczych byłpodawany jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne rozważenie zmniejszenia ich dawki.

Tolterodyna

W głównym szlaku metabolizmu tolterodyny uczestniczy izoenzym 2D6 cytochromu P450(CYP2D6), jednak w podgrupie populacji pozbawionej aktywności CYP2D6 metabolizm tenkatalizuje CYP3A. U tych osób zahamowanie aktywności CYP3A powoduje znacząco większestężenie tolterodyny w surowicy. U osób słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyny stosowanej razem z inhibitorami CYP3A, takimijak klarytromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano jednocześnie z tabletkami klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę),wartość AUC midazolamu zwiększała się 2,7-krotne po dożylnym podaniu midazolamu i 7-krotnie popodaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania klarytromycyny i midazolamu w postacidoustnej. Pacjenta, który otrzymuje jednocześnie klarytromycynę i dożylny midazolam należyuważnie kontrolować i w razie konieczności dostosować dawkę. Te same środki ostrożności należyzachować w przypadku innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, zwłaszcza triazolamui alprazolamu. Klinicznie istotna interakcja benzodiazepin, w których eliminacji nie uczestniczyCYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) z klarytromycyną jest mało prawdopodobna.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu o działaniach na ośrodkowyukład nerwowy (w postaci np. senności i splątania) w wyniku interakcji klarytromycyny i triazolamu.Zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują objawy nasilonego działaniafarmakologicznego na OUN.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Antybiotyki aminoglikozydowe

Doradza się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i innych produktówleczniczych o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza aminoglikozydów (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny).Wiadomo, że klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe hamują aktywność CYP3A i Pgp. Jeśliklarytromycyna i kolchicyna stosowane są jednocześnie, hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przezklarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na kolchicynę (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Digoksynę uznaje się za substrat dla białka transportowego Pgp (P-glikoproteiny). Wiadomo również,że klarytromycyna hamuje Pgp. Jeśli klarytromycyna i digoksyna podawane są jednocześnie,zahamowanie Pgp przez klarytromycynę może spowodować zwiększenie ekspozycji na digoksynę.Zwiększenie stężenia w surowicy digoksyny stosowanej jednocześnie z klarytromycyną obserwowano

8 NL/H/2087/001-002/IA/017

również po wprowadzeniu produktu do obrotu. U niektórych pacjentów występowały objawykliniczne toksycznego działania digoksyny, w tym zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca.U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie digoksyną i klarytromycyną należy uważniekontrolować stężenie digoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Jednoczesne stosowanie doustnej klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów z zakażeniemwirusem HIV może prowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym.Ponieważ wydaje się, że klarytromycyna zakłóca wchłanianie jednocześnie podawanej doustniezydowudyny, działania takiego można w znacznym stopniu uniknąć przez zastosowanie 4-godzinnejprzerwy między podaniem obu leków. Opisanej interakcji nie notowano u dzieci z zakażeniemwirusem HIV, które otrzymywały klarytromycynę w zawiesinie razem z zydowudyną lubdidezoksyinozyną. Wystąpienie tej interakcji jest mało prawdopodobne po podaniu klarytromycynyw infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tymklarytromycyny, z lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian).Zaleca się oznaczenie stężenia tych leków w surowicy podczas jednoczesnego stosowaniaz klarytromycyną. Notowano zwiększone stężenia w surowicy.

Dwukierunkowe interakcje lekowe

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ichdwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę)z atazanawirem (400 mg raz na dobę) powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji naklarytromycynę i zmniejszenie o 70% ekspozycji na 14-OH-klarytromycynę oraz zwiększenie o 28%wartości AUC atazanawiru. Ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny nie jestkonieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) dawkęklarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a przy wartości klirensu kreatyniny <30 ml/min dawkę tęnależy zmniejszyć o 75%, stosując klarytromycynę w odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Nienależy stosować klarytromycyny w dawkach dobowych większych niż 1000 mg razem z inhibitoramiproteazy.

Antagoniści kanału wapniowego

Zaleca się ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny i antagonistów kanałuwapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (tj. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu naryzyko niedociśnienia tętniczego. W wyniku tej interakcji możliwe jest zwiększenie stężenia w osoczuklarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego. U pacjentów otrzymujących jednocześnieklarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie tętnicze, bradyarytmię i kwasicęmleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do ichdwukierunkowej interakcji. Oba leki mogą wzajemnie zwiększać swoje stężenie w osoczu. Pacjentówotrzymujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy uważnie obserwować, czy niewystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działaniafarmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Dowiedziono ichdwukierunkowej interakcji. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę)i sakwinawiru (w postaci miękkich kapsułek żelatynowych w dawce 1200 mg trzy razy na dobę)dwunastu zdrowym ochotnikom spowodowało, że wartości AUC i Cmax sakwinawiru w staniestacjonarnym były o 177% i 187% większe niż po podaniu samego sakwinawiru. Wartości AUC i Cmax

9 NL/H/2087/001-002/IA/017

klarytromycyny były o około 40% większe niż po podaniu samej klarytromycyny. Dostosowaniedawki nie jest konieczne, jeśli oba leki stosowane są przez ograniczony czas w badanych dawkachi postaciach. Obserwacje dokonane podczas badań interakcji z zastosowaniem sakwinawiruw miękkich kapsułkach żelatynowych mogą nie być reprezentatywne dla działań sakwinawiruw postaci kapsułek twardych. Podobnie obserwacje z badań interakcji przeprowadzonych z użyciemsamego sakwinawiru mogą nie odpowiadać działaniu notowanemu podczas leczenia sakwinawiremz rytonawirem. Jeśli sakwinawir podawany jest razem z rytonawirem, należy zwrócić uwagę namożliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w czasie ciąży. Zmienne dane z badań namyszach, szczurach, królikach i małpach wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływuklarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. Dlatego nie zaleca się jej stosowania w okresie ciąży bezwnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika do mleka kobiecego.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdówlub obsługiwania maszyn. Przed podjęciem wykonywania tych czynności należy wziąć pod uwagęmożliwość wystąpienia zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego i (lub) obwodowego, splątaniai dezorientacji.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej i często notowanymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem klarytromycynązarówno u dorosłych, jak i dzieci i młodzieży były ból brzucha, biegunka, nudności, wymiotyi zaburzenia smaku. Działania te były na ogół lekkie i odpowiadały znanemu profilowibezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz podpunkt b w punkcie 4.8).

Podczas badań klinicznych nie stwierdzono znaczących różnic częstości tych niepożądanych reakcji żołądkowo-jelitowych między pacjentami, którzy przebyli lub nie przebyli zakażenia prątkami.

b. Tabelaryczne podsumowanie reakcji niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek

o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, tabletek o przedłużonym lub zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania niepożądane, których związek ze stosowaniem klarytromycyny uznano za co najmniejmożliwy, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, stosującnastępujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do<1/100) i częstość nieznana (działania niepożądane występujące po wprowadzeniu klarytromycyny doobrotu; ich częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdejgrupy o określonej częstości objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem (jeśli istniała możliwość oceny nasilenia).

10 NL/H/2087/001-002/IA/017

Klasyfikacja

układów i Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

narządów

Zakażenia i Zapalenie tkanki łącznej1, Rzekomobłoniaste zarażenia drożdżyca, zapalenie błony zapalenie jelita pasożytnicze śluzowej żołądka i jelit2, grubego, róża

zakażenie3, zakażenie pochwy

Zaburzenia krwi i Leukopenia, neutropenia4, Agranulocytoza,układu chłonnego trombocytemia3, eozynofilia4 małopłytkowośćZaburzenia układu Reakcja Reakcjaimmunologicznego rzekomoanafilaktyczna1, anafilaktyczna,5 nadwrażliwość obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia Jadłowstręt, zmniejszonymetabolizmu i apetytodżywiania

Zaburzenia Bezsenność Lęk, nerwowość3 Zaburzeniepsychiczne psychotyczne, stan splątania,

depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, nietypowe sny

Zaburzenia układu Zaburzenia Utrata przytomności1, Drgawki, braknerwowego smaku, ból dyskineza1, zawroty głowy smaku, zaburzenia głowy, pochodzenia ośrodkowego, węchu, brak

zmieniony senność6, drżenie węchu, parestezja smak

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy pochodzenia Głuchotabłędnika obwodowego, osłabiony słuch, szumy uszne

Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca1, Zaburzenia rytmu

migotanie przedsionków1, serca typu torsade Wydłużenie odstępu QT w de pointes7, EKG7, skurcze dodatkowe1, częstoskurcz kołatanie serca komorowy7,

migotanie komór Zaburzenia Rozszerzenie Krwotok8 naczyniowe naczyń

krwionośnych1

Zaburzenia układu Astma1, krwawienie z nosa2,oddechowego, zator płucny1klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia Biegunka9, Zapalenie przełyku1, Ostre zapalenieżołądka i jelit wymioty, żołądkowo-przełykowa trzustki, niestrawność, choroba refluksowa2, przebarwienie

nudności, ból zapalenie błony śluzowej języka, brzucha żołądka, ból odbytu2, przebarwienie

zapalenie błony śluzowej zębów jamy ustnej, zapalenie języka, rozdęcie brzucha4, zaparcie, suchość w jamie ustnej, odbijanie się, wzdęcia

z oddawaniem gazów

11 NL/H/2087/001-002/IA/017

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Zapalenie

żyły w

miejscu

wstrzyknięcia1

Nieprawidłowe

wyniki badań

czynności

wątroby

Wysypka,

nadmierne

pocenie się

Ból w miejscu

wstrzyknięcia1,

zapalenie w

miejscu

wstrzyknięcia 1

Zastój żółci4, zapalenie

wątroby4, zwiększenie

aktywności aminotransferazy

alaninowej, zwiększenie

aktywności aminotransferazy

asparaginianowej,

zwiększenie aktywności

gammaglutamylotransferazy4

Pęcherzowe zapalenie

skóry1, świąd, pokrzywka,

wysypka grudkowo-

plamkowa3

Skurcze mięśni3, sztywność

mięśniowo-szkieletowa1, ból

mięśni2

Zwiększone stężenie

kreatyniny we krwi1,

zwiększone stężenie

mocznika we krwi1

Złe samopoczucie4,

gorączka3, astenia, ból w

klatce piersiowej4, dreszcze4,

odczucie zmęczenia4

Niewydolność

wątroby10,

żółtaczka

wątrobowo-

komórkowa

Zespół Stevensa-

Johnsona5,

toksyczne

martwicze

oddzielanie się

naskórka5,

wysypka

polekowa z

eozynofilią i

objawami

układowymi

(DRESS), trądzik,

ostra uogólniona

osutka krostkowa

(AGEP)

Rabdomioliza2,11,

miopatia

Niewydolność

nerek,

śródmiąższowe

zapalenie nerek

Badania

diagnostyczne

Nieprawidłowy stosunek

albumin do globulin 1,

zwiększona aktywność

fosfatazy zasadowej4,

zwiększona aktywność

dehydrogenazy

mleczanowej4

Zwiększona

wartość INR8,

wydłużony czas

protrombinowy8,

nieprawidłowa

barwa moczu

1 Działania niepożądane zgłaszane tylko dla leku w postaci proszku do sporządzania roztworu do

wstrzykiwań.

2 Działania niepożądane zgłaszane tylko dla leku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. 3 Działania niepożądane zgłaszane tylko dla leku w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny

doustnej.

4 Działania niepożądane zgłaszane tylko dla leku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

5,7,9,10 patrz punkt a)6,8,11 patrz punkt c)

c. Opis wybranych reakcji niepożądanych

W niektórych doniesieniach o wystapieniu rabdomiolizy klarytromycyna była podawana jednocześnie ze statynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

12 NL/H/2087/001-002/IA/017

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano interakcje lekowe i ich wpływ na ośrodkowy układnerwowy (np. senność i splątanie) po jednoczesnym zastosowaniu klarytromycyny i triazolamu.Wskazana jest obserwacja pacjenta w kierunku wystąpienia objawów nasilonego działania na OUN(patrz punkt 4.5).

Odnotowano rzadkie przypadki stwierdzenia obecności w stolcu tabletek o przedłużonym uwalnianiuz klarytromycyną. Wiele z nich dotyczyło pacjentów z anatomicznymi (w tym ileostomią lubkolostomią) lub czynnościowymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi ze skróconym czasem pasażużołądkowo-jelitowego. W kilku doniesieniach pozostałości tabletek pojawiły się w kontekściebiegunki. Zaleca się, aby u pacjentów, u których w stolcu pojawią się pozostałości tabletek i u którychnie nastąpiła poprawa stanu, zastosować klarytromycynę w innej postaci farmaceutycznej(np. w zawiesinie) lub inny antybiotyk.

Szczególne grupy pacjentów: Reakcje niepożądane u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (patrz podpunkt e).

d. Dzieci

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zastosowanoklarytromycynę w postaci zawiesiny doustnej. Dlatego tę postać leku należy stosować u dzieciw wieku poniżej 12 lat. Nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczącedawkowania klarytromycyny w postaci dożylnej u pacjentów wieku poniżej 18 lat.

Należy się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie reakcji niepożądanych u dzieci będzie taka sama, jak u dorosłych.

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze zmniejszoną odpornością

U pacjentów z AIDS i u innych pacjentów ze zmniejszoną odpornością leczonych przez długi czasdużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń prątkami, często trudno odróżnić działanianiepożądane potencjalnie spowodowane podawaniem klarytromycyny od objawów zespołu nabytegobraku odporności wywołanego przez wirusa HIV lub od współistniejącej choroby.

Reakcjami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów otrzymującychklarytromycynę w całkowitej dawce dobowej 1000 mg i 2000 mg były: nudności, wymioty,zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcie z oddawaniem gazów, ból głowy,zaparcie, zaburzenia słuchu, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Ponadto rzadko występowaładuszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. Częstości tych zdarzeń były porównywalneu pacjentów otrzymujących 1000 mg i 2000 mg, ale u pacjentów przyjmujących klarytromycynęw dawce dobowej 4000 mg występowały zazwyczaj około 3 do 4 razy częściej.

U pacjentów z zaburzoną odpornością analizowano te wyniki badań laboratoryjnych, które znaczniewykraczały poza wartości prawidłowe (np. bardzo wysoka lub niska granica) dla danego parametru.Przy uwzględnieniu tych kryteriów, u około 2 do 3% pacjentów otrzymujących klarytromycynęw dawce dobowej 1000 mg lub 2000 mg stwierdzono znacząco zwiększone aktywności AlATi AspAT oraz nieprawidłowo małą liczbę krwinek białych oraz płytek krwi. U mniejszego odsetkapacjentów obu tych grup stwierdzono również zwiększone stężenie azotu mocznikowego (BUN) wekrwi. Nieprawidłowe wartości wszystkich parametrów (z wyjątkiem liczby krwinek białych)notowano nieznacznie częściej u pacjentów otrzymujących klarytromycynę w dawce dobowej4000 mg.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

13 NL/H/2087/001-002/IA/017

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Według doniesień przyjęcie znacznych ilości klarytromycyny może powodować zaburzeniażołądkowo-jelitowe. U jednego pacjenta z zaburzeniem dwubiegunowym w wywiadzie przyjęcieośmiu gramów klarytromycyny spowodowało zmianę stanu psychicznego, zachowanie paranoidalne,hipokaliemię i hipoksemię.

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć przez niezwłoczne usunięcieniewchłoniętego leku i wdrożenie leczenia podtrzymującego. Podobnie, jak w przypadku innychantybiotyków makrolidowych, nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa wpływałaznacząco na stężenie klarytromycyny w surowicy. W razie przedawkowania leczenie klarytromycynąnależy przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości ogólne

Grupa farmakoterapeutyczna: makrolidy. Kod ATC: J01FA09

Mechanizm działania

Klarytromycyna, półsyntetyczna pochodna erytromycyny, wywiera działanie przeciwbakteryjne przezwiązanie się z podjednostką 50S rybosomu wrażliwych bakterii i hamuje syntezę białek w ichkomórkach. Klarytromycyna działa silnie bakteriobójczo na różne tlenowe i beztlenowe bakterieGram-dodatnie i Gram-ujemne. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są na ogółdwukrotnie mniejsze niż wartości MIC erytromycyny.

Metabolit klarytromycyny – pochodna 14-hydroksy, również ma działanie przeciwbakteryjne.Wartości MIC tego metabolitu są równe lub dwa razy większe niż MIC związku macierzystego.Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, wobec którego 14-hydroksy metabolit jest 2 razy bardziejaktywny od związku macierzystego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Klarytromycyna podlega rozległej dystrybucji do tkanek i płynów ustrojowych. Ze względu naznaczące przenikanie do tkanek, jej stężenie w komórkach jest większe niż w surowicy.

Nie ustalono jednoznacznie najistotniejszych parametrów farmakodynamicznych, które pozwoliłybyprzewidzieć aktywność makrolidów. Czas, w którym stężenie klarytromycyny utrzymuje się powyżejminimalnego stężenia hamującego (T>MIC) może najlepiej korelować z jej skutecznością. Jednakzastosowanie parametrów odnoszących się do stężenia w osoczu może nie prognozować dokładnieskuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego ze względu na większe niż w osoczu stężeniaklarytromycyny osiągane w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka.

Mechanizm oporności

Mechanizmy oporności na antybiotyki makrolidowe obejmują zmianę docelowego miejsca wiązaniana rybosomach lub modyfikację i (lub) aktywne usuwanie antybiotyku z komórki.

W rozwoju oporności mogą uczestniczyć chromosomy lub plazmidy; oporność może być indukowalnalub konstytutywna. Bakterie oporne na makrolidy wytwarzają enzymy, które powodują metylacjęresztek adeniny w RNA rybosomów, hamując w konsekwencji wiązanie antybiotyku z rybosomem.

14 NL/H/2087/001-002/IA/017

Bakterie oporne na makrolidy wykazują na ogół krzyżową oporność na linkozamidy i streptograminygrupy B na skutek metylacji miejsca wiązania na rybosomach. Klarytromycyna również należy dosilnych induktorów enzymu metylazy. Ponadto makrolidy działają bakteriostatycznie, hamującaktywność peptydylotransferazy rybosomów.

Istnieje pełna krzyżowa oporność między klarytromycyną, erytromycyną i azytromycyną. Gronkowceoporne na metycylinę i oksacylinę (MRSA) oraz szczepy Streptococcus pneumoniae oporne napenicylinę są oporne na wszystkie dostępne obecnie antybiotyki beta-laktamowe i makrolidy, takie jakklarytromycyna.

Stężenia graniczne

Niżej wymieniono stężenia graniczne, wyróżniające drobnoustroje wrażliwe i oporne naklarytromycynę, według EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility) w wersji

1.2 z 20.12.2010 roku:

Stężenia graniczne klarytromycyny związane

z gatunkiem bakterii B,C

Patogeny Wrażliwe  (mg/l) Oporne > (mg/l)Enterobacteriaceae - -Pseudomonas spp. - -Acinetobacter spp. - -Staphylococcus spp. 1 2Enterococcus spp. - -Streptococcus grup A, B, C, G 0,25 0,5Streptococcus pneumoniae D 0,25 0,5Inne paciorkowce IE IEHaemophilus influenzae 1 32Moraxella catarrhalis 0,25 0,5Neisseria gonorrhoeae - -Neisseria meningitidis - -Gram-dodatnie bakterie beztlenowe - -(oprócz Clostridium difficile)

Gram-ujemne bakterie beztlenowe - -Stężenia graniczne niezwiązane IE IEz gatunkiem bakterii A

A Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii ustalano głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie tylko w przypadku gatunków niewymienionych w tabeli lub odnośnikach. Jednak dane farmakodynamiczne do obliczenia niezwiązanych z gatunkiem stężeń granicznych makrolidów, linkozamin i streptogramin nie są mocne, stąd oznaczenie „IE” (ang. insufficient evidence).

B W celu ustalenia wrażliwości wymienionych bakterii na inne makrolidy (azytromycynę, klarytromycynę i roksytromycynę) można zastosować dane dla erytromycyny.C Klarytromycynę stosuje się w eradykacji H.pylori (MIC ≤0,25 mg/l dla izolowanych typowych szczepów).

D Korelacja między wartościami MIC antybiotyków makrolidowych wobec H.influenzae a skutkami klinicznymi jest niewielka. Z tego względu ustalone stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków zaliczyły typowe szczepy H.influenzae do kategorii pośredniej wrażliwości.

IE Brak wystarczających dowodów na to, że wymienione gatunki mogą być leczone tym rodzajem

antybiotyku.

Klarytromycynę stosuje się w eradykacji H.pylori. Wartość MIC ≤0,25 μg/ml została określona przezCLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne dla szczepów wrażliwych.

15 NL/H/2087/001-002/IA/017

Wrażliwość

Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności odlokalizacji geograficznej i czasu. Dla oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszczaw przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowaniaoporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajachzakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.

Gatunki zwykle wrażliweTlenowe bakterie Gram-dodatnie Corynebacterium diphteriae Streptococcus grupy F

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Bordetella pertussis Legionalla spp. Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe

Clostridum spp. inne niż C. difficile Inne drobnoustroje

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Clamydophila psitacci Mycoplasma pneumoniaeMycobacterium spp.

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus spp.+

Staphylococcus aureus (wrażliwe i oporne na metycylinę +) Staphylococcus epidermidis+ Streptococcus grup A*, B, C, G Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae*+Tlenowe bakterie Gram-ujemne Haemophilus infuenzae§ Helicobacter pylori

Bakterie beztlenowe

Bacteroides spp.

Peptococcus / Peptostreptococcus spp.Drobnoustroje z wrodzoną opornościąTlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe

Fusobacterium spp. Inne drobnoustroje

Mycobacterium tuberculosis

# W niektórych krajach UE szczepy ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością ≥10%.* Gatunki, wobec których wykazano skuteczność w badaniach klinicznych (dla wrażliwych szczepów).

+ Wskazuje gatunki, wśród których dużą oporność (np. większą niż 50%) obserwowano na jednym

lub więcej obszarów/krajów/regionów Unii Europejskiej.

§ Stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków ustalono tak, aby typowe szczepy

H. influenzae zaliczone były do kategorii pośredniej wrażliwości.

16 NL/H/2087/001-002/IA/017

Inne informacje

Wrażliwość i oporność Streptococcus pneumoniae i Streptococcus spp. na klarytromycynę można przewidzieć na podstawie badania erytromycyny.

Większość dostępnych danych klinicznych z kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznychwskazuje, że klarytromycyna w dawce 500 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymantybiotykiem, np. amoksycyliną lub metronidazolem oraz np. omeprazolem (podawanymw odpowiedniej dawce) przez 7 dni zapewnia >80% eradykację H.pylori u pacjentów z chorobąwrzodową żołądka lub dwunastnicy. Zgodnie z oczekiwaniami, znacząco słabszą eradykacjęobserwowano u pacjentów, od których izolaty H.pylori wykazywały początkową oporność nametronidazol. Dlatego przy wyborze odpowiedniego schematu leczenia eradykacyjnego zakażeniaH. pylori należy brać pod uwagę informację na temat rozpowszechnienia oporności na danym tereniei lokalne wytyczne terapeutyczne. Ponadto u pacjentów z utrzymującym się zakażeniem należyrozważyć możliwość rozwoju wtórnej oporności na lek przeciwbakteryjny (jeśli szczepy bakteriipoczątkowo wykazywały wrażliwość) przy wyborze nowego schematu leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego (głównie w jelicieczczym), ale podana doustnie podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Całkowitabiodostępność tabletki klarytromycyny o mocy 250 mg wynosi około 50%. Pokarm nieznacznieopóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na biodostępność, dlatego tabletki klarytromycyny możnapodawać niezależnie od posiłków. Ze względu na budowę chemiczną (6-O-metyloerytromycyna)klarytromycyna jest prawie oporna na rozkład przez kwas solny w żołądku. Największe stężeniaklarytromycyny w osoczu, wynoszące 1 do 2 µg/ml, obserwowano u dorosłych po doustnym podaniu250 mg dwa razy na dobę. Po podaniu klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę największestężenie w osoczu wynosiło 2,8 µg/ml.

Po podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę aktywny mikrobiologicznie metabolit14-hydroksylowy uzyskuje największe stężenie w osoczu 0,6 µg/ml. Stan stacjonarny uzyskuje sięw ciągu 2 dni podawania leku.

Dystrybucja

Klarytromycyna przenika łatwo do różnych kompartmentów, a szacowana objętość dystrybucji wynosi200-400 l. Klarytromycyna osiąga w niektórych tkankach stężenia kilkakrotnie większe niż we krwi.Zwiększone stężenia stwierdzono zarówno w ścięgnach, jak i w tkance płucnej. Klarytromycynaprzenika również do śluzówki żołądka.

Klarytromycyna w stężeniach leczniczych wiąże się z białkami osocza w około 70%.

Metabolizm i wydalanie

Klarytromycyna jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie z udziałem enzymówukładu cytochromu P450. Opisano trzy metabolity: N-demetyloklarytromycynę,dekladynozyloklarytromycynę i 14-hydroksyklarytromycynę.

Farmakokinetyka klarytromycyny jest nieliniowa ze względu na wysycenie metabolizmuwątrobowego po podaniu dużych dawek leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniuklarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę wynosi od 2 do 4 godzin i wydłuża się do5 godzin po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Okres półtrwania czynnego 14-hydroksylowegometabolitu po podaniu klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę wynosi od 5 do 6 godzin.

Około 20-40% klarytromycyny wydala się w postaci niezmienionej w moczu. Odsetek ten zwiększasię wraz ze zwiększeniem dawki. Dodatkowo 10-15% wydalane jest w moczu jako 14-hydroksylowymetabolit. Pozostała część wydalana jest z kałem. Niewydolność nerek jest przyczyną zwiększeniastężenia klarytromycyny w osoczu, jeśli dawka leku nie zostanie zmniejszona.

Oszacowany całkowity klirens osoczowy wynosi około 700 ml/min (11,7 ml/s), a klirens nerkowy

17 NL/H/2087/001-002/IA/017

około 170 ml/min (2,8 ml/s).

Szczególne grupy pacjentów:

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: zmniejszona wydolność nerek powoduje zwiększeniew osoczu stężenia klarytromycyny i jej czynnego metabolitu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwających 4 tygodnie badaniach na zwierzętach wykazano, że działanie toksyczne klarytromycynyjest zależne od dawki i czasu leczenia. U wszystkich gatunków zwierząt pierwsze objawy działaniatoksycznego obserwowano w wątrobie, a u psów i małp uszkodzenia pojawiały się w ciągu 14 dni. Niejest znana dokładna wielkość ogólnoustrojowej ekspozycji, przy której występuje takie działanietoksyczne, ale dawki toksyczne (300 mg/kg mc./dobę) były na pewno większe niż zalecane dawkilecznicze u ludzi. Innymi tkankami, które podlegały toksycznemu działaniu klarytromycyny, byłym.in. żołądek, grasica i inne tkanki limfoidalne, a także nerki. Tylko u psów podanie prawieleczniczych dawek powodowało zapalenie spojówek i łzawienie. Po podaniu dawki 400 mg/kgmc./dobę u niektórych psów i małp wystąpiło zmętnienie i (lub) obrzęk rogówki. Badania in vitro i in vivo nie wykazały genotoksycznego działania klarytromycyny.

Badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania klarytromycyny.

Badania toksycznego wpływu na rozród wykazały, że klarytromycyna podawana dożylnie królikomw dawce dwukrotnie większej od dawki klinicznej i podawana doustnie małpom w dawce 10-krotniewiększej od dawki klinicznej zwiększała częstość samoistnych poronień. Dawki te związane byłyz działaniem toksycznym na organizm matki. W badaniach na szczurach nie obserwowano działaniaembriotoksycznego ani teratogennego. Jednak w dwóch badaniach obserwowano wrodzone wadydotyczące układu sercowo-naczyniowego u szczurów po podaniu dawki 150 mg/kg mc./dobę.U myszy po podaniu dawek 70 razy większych od dawki klinicznej częstość rozszczepieniapodniebienia wahała się od 3 do 30%.

Obecność klarytromycyny stwierdzano w mleku samic w okresie laktacji.

U trzydniowych myszy i szczurów wartości LD50 stanowiły prawie połowę wartości u dorosłychzwierząt. Profil toksyczności u młodych zwierząt był podobny do stwierdzanego u dorosłychosobników, chociaż w niektórych badaniach opisywano zwiększenie działania nefrotoksycznegou noworodków szczura. U młodych zwierząt notowano również nieznaczne zmniejszenie liczbyerytrocytów, płytek krwi i leukocytów.

Nie badano rakotwórczego działania klarytromycyny.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kroskarmeloza sodowaCeluloza mikrokrystalicznaPowidon

Magnezu stearynianKrzemionka koloidalna bezwodnaTalk

Otoczka:

Hypromeloza Glikol propylenowy

Tytanu dwutlenek (E171)HydroksypropylocelulozaSorbitanu monooleinian

18 NL/H/2087/001-002/IA/017

Żółcień chinolinowa (E104) Wanilina

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań:

Tabletki 250 mg: 7, 10, 12, 14 lub 21 tabletek powlekanychTabletki 500 mg: 7, 10, 14 lub 21 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lekoklar mite Pozwolenie nr: 19782Lekoklar forte Pozwolenie nr: 19783

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.02.2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.12.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

22.03.2018 r.

19 NL/H/2087/001-002/IA/017