CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lipegis, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie ze ściętymi krawędziami tabletki, ze stylizowanym E po jednejstronie i kodem „612” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia

Lipegis, stosowany jednocześnie z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną), jest wskazany jakoterapia wspomagająca dietę u chorych z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną)hipercholesterolemią, u których sama statyna nie zapewnia odpowiedniej kontroli stężeniacholesterolu.

Lipegis stosowany w monoterapii zaleca się jako środek wspomagający dietę u pacjentów z pierwotnąhipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których stosowanie statyny jestniewskazane bądź lek ten nie jest tolerowany.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Lipegis, dołączany do prowadzonej terapii statyną lub włączany jednocześnie ze statyną, jest wskazany w celu zmniejszania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową i z wywiadem ostrego zespołu wieńcowego.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia;HoFH)

Lipegis stosowany jednocześnie ze statyną, jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę uchorych z HoFH. U pacjentów można stosować również inne metody leczenia (np aferezę LDL).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

U pacjentów należy zastosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi i kontynuować ją podczas leczenia produktem Lipegis.

Dawkowanie

1

Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg leku Lipegis na dobę.

W przypadku stosowania produktu Lipegis w skojarzeniu ze statyną należy stosować zalecaną dawkępoczątkową lub kontynuować leczenie już ustaloną wyższą dawką danej statyny. Należy zapoznać sięz zaleceniami dotyczącymi stosowania odpowiedniej statyny.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowegoW celu dodatkowego zmniejszenia występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów zchorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego Lipegis 10 mg można stosować łącznieze statyną o udowodnionym korzystnym wpływie na zdarzenia sercowo-naczyniowe.

Jednoczesne stosowanie leków wiążących kwasy żółcioweLipegis należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu lekuwiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Rozpoczynanie leczenia musi odbywać się pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i młodzież ≥6. roku życia: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku Lipegis u dzieci od

6. do 17. roku życia. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, alesformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania nie jest możliwe.

W przypadku stosowania leku Lipegis jednocześnie ze statyną należy zapoznać się zinformacją dotyczącą dawkowania tej statyny udzieci.

Dzieci w wieku <6 lat: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu u dzieci poniżej 6. rokużycia. Żadne dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynnościwątroby (od 5 do 6 punktów wg skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania produktu Lipegis upacjentów z umiarkowaną (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką (>9 punktów wg skaliChild-Pugh) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Preparat jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lipegis może być stosowany o dowolnej porzednia, z posiłkiem lub bez.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W przypadku stosowania produktu Lipegis jednocześnie ze statyną należy zapoznać się zCharakterystyką Produktu Leczniczego danego leku.

Leczenie produktem Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

2

Stosowanie produktu Lipegis jednocześnie ze statyną jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnąchorobą wątroby lub niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem stężenia aminotransferaz w surowicy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania produktu Lipegis w połączeniu ze statyną należy zapoznać się zCharakterystyką Produktu Leczniczego danego leku.

Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów przyjmujących ezetymib wskojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększone stężenie aminotransferaz (co najmniej 3-krotnieprzekroczona górna granica normy). W przypadku stosowania leku Lipegis w skojarzeniu ze statynązaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby na początku leczenia, w sposób zgodny zzaleceniami dotyczącymi stosowania statyny (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)18144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespole wieńcowym, zostało losoworozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10/40 mg dziennie (n=9067) lub dogrupy otrzymującej symwastatynę 40 mg dziennie (n=9077). W okresie obserwacji, którego medianawynosiła 6,0 lat, częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz (≥3x górna granicanormy) po włączeniu leczenia wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupiesymwastatyny. (Patrz punkt 4.8)

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerekzostało losowo rozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu zsymwastatyną 20 mg dziennie (n=4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n=4620) (medianaokresu obserwacji 4,9 lat) częstość występowania nowych przypadków zwiększenia aktywnościtransaminaz (>3 razy ponad górną granicę normy) wynosiła 0,7% w grupie leczenia skojarzonegoezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia miopatii orazrabdomiolizy. Większość pacjentów, u których stwierdzono rabdomiolizę, przyjmowało statynę wskojarzeniu z ezetymibem. Rabdomiolizę odnotowywano jednak bardzo rzadko w przypadkustosowania ezetymibu w monoterapii, a także podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z innymiśrodkami o znanym działaniu zwiększającym ryzyko jej wystąpienia. Jeżeli istnieje podejrzeniemiopatii oparte na objawach ze strony mięśni, bądź jest ona potwierdzona przez wynik badaniastężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK, ang. creatine phosphokinase), w którym górna granica normyprzekroczona jest ponad 10-krotnie, należy natychmiast przerwać leczenie ezetymibem, jakąkolwiekstatyną oraz innymi środkami stosowanymi jednocześnie z tymi lekami. Podczas rozpoczynania terapiiz zastosowaniem ezetymibu należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii orazkonieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ichtkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18144 pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym ostrym zespolewieńcowym, zostało losowo rozdzielonych do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10/40 mgdziennie (n=9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg dziennie (n=9077). W okresieobserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wgrupie ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w grupie symwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowanojako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razyponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w 2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy. Częstość występowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% wgrupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupie symwastatyny, przy czym rabdomiolizęzdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni ze zwiększeniem stężenia CK ≥10 razyponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek, zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnychpomiarach ≥5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy z cechami uszkodzenia nerek lubzwiększenie stężenia CK ≥10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek. (Patrz punkt 4.8)

3

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zostało losoworozdzielonych albo do grupy leczonej ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mgdziennie (n=4650), albo do grupy otrzymującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 lat)częstość występowania nowych przypadków miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w grupie leczeniaskojarzonego ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących skutków zwiększonej ekspozycji na ezetymib u osób z umiarkowanymlubciężkim upośledzeniem czynności wątroby, nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupiepacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną oceniono w 12-tygodniowym kontrolowanym placebobadaniu klinicznym. W tej grupie wiekowej nie badano efektów stosowania ezetymibu w okresachdłuższych niż 12 tygodni (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nie badano ezetymibu u pacjentów poniżej 6. roku życia (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat oceniano w kontrolowanymbadaniu klinicznym obejmującym dojrzewających chłopców (faza II lub wyższa wg Tannera) idziewczynki będące co najmniej rok po pierwszej miesiączce.

W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu klinicznym nie stwierdzono wykrywalnegowpływu leku na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dojrzewających chłopców i dziewcząt ani żadnegowpływu na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Nie badano jednak wpływu ezetymibu nawzrost i dojrzewanie płciowe w okresie leczenia > 33 tygodni (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną wdawkach powyżej 40 mg dziennie u młodzieży w wieku od 10 do 17 lat.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów pediatrycznych w wieku <10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie badano czy długotrwałe leczenie ezetymibem pacjentów poniżej 17 roku życia wpływana redukcję chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym.

Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności działania ezetymibu stosowanego jednocześnie z fibratami.

Jeżeli u pacjentów przyjmujących Lipegis i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecanejest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania preparatu Lipegis u pacjentów przyjmującychcyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Lipegis orazcyklosporynę (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu Lipegis jednocześnie z warfaryną, innym lekiemprzeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, zaleca się monitorowaniewartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

4

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach przedklinicznych wykazano, iż ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymówcytochromu 450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzyezetymibem oraz lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i3A4 lub N-acetylotransferazę.

W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono brak wpływu ezetymibu nafarmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych(etynyloestradiol i lewonogestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas jednoczesnegostosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jegobiodostępność.

Leki zobojętniające kwas solny: Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas solnyzmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie ma wpływu na jego biodostępność.Zmniejszona szybkość wchłaniania nie jest uważana za klinicznie istotną.

Cholestyramina: Jednoczesne stosowanie cholestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą(AUC) dla całkowitego ezetymibu (substancja macierzysta + glukuronian ezetymibu ) o ok. 55 % . Wwyniku tej interakcji redukcja stężenia cholesterolu LDL po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu icholestyraminy może ulec osłabieniu (patrz punkt 4.2).

Fibraty: Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej lub choroby pęcherzykażółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Lipegis (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeżeli u pacjentów przyjmujących Lipegis i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, zalecanejest przeprowadzenie badań pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio ok. 1,5 i 1,7 razy).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Wbadaniach przeprowadzonych na zwierzętach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółcizawartej w pęcherzyku żółciowym, jednak nie u wszystkich gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Niemożna wykluczyć ryzyka litogennego działania ezetymibu.

Statyny: Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczasjednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną,fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z klirensemkreatyniny powyżej 50 ml/min, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczejdawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne (w zakresie 2,3- 7,9 razy) zwiększenie średniejwartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych pacjentów zinnego badania (n=17), otrzymujących ezetymib w monoterapii. W kolejnym badaniu, u pacjenta poprzeszczepie nerki, z ciężkim upośledzeniem czynności nerek, otrzymującego cyklosporynę i wieleinnych leków, stwierdzono 12-krotnie większą ekspozycję na całkowity ezetymib w porównaniu zpacjentami z grupy kontrolnej, otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W dwuokresowym badaniuskrzyżowanym, przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych ochotników, stosowanie dawki dobowej20 mg ezetymibu przez 8 dni oraz pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu leczeniapowodowało zwiększenie wartości AUC dla cyklosporyny średnio o 15% (zakres od 10%zmniejszenia do 51% zwiększenia), w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mgcyklosporyny. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania dotyczącego skutków jednoczesnego

5

stosowania ezetymibu i cyklosporyny u pacjentów poddanych przeszczepowi nerki. Należy zachowaćostrożność na początku stosowania produktu Lipegis u pacjentów przyjmujących cyklosporynę.Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Lipegis oraz cyklosporynę(patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (w dawce 10 mg raz na dobę) niewykazało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny oraz czas protrombinowy w badaniuprzeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych mężczyzn. Odnotowano jednak zwiększenieMiędzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących ezetymibjednocześnie z warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania produktu Lipegis w połączeniu zwarfaryną, innym kumarynowym środkiem przeciwzakrzepowym lub fluindionem zaleca sięmonitorowanie wartości INR (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie leku Lipegis w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji(patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniej statyny.

Ciąża

Lipegis może być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności.Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania przeprowadzonena zwierzętach nie wykazały bezpośredniego bądź pośredniego szkodliwego wpływu ezetymibustosowanego w monoterapii na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lubrozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie należy stosować leku Lipegis w okresie karmienia piersią. Stwierdzono, iż ezetymib jestwydzielany do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mlekakobiecego.

Płodność

Nie ma dostępnych żadnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodnośću ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Odnotowano jednak przypadki wystąpienia zawrotów głowy w trakciestosowania leku, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniaurządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych (badania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu

leku do obrotu)

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce10 mg na dobę w monoterapii lub w połączeniu ze statyną 11 308 pacjentom oraz 185 pacjentom wpołączeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowitaczęstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupach pacjentów przyjmującychezetymib i w grupach przyjmujących placebo. Podobnie, liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie zpowodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.

Ezetymib stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statyną

6

Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem(N = 2396) z częstością większą niż podczas stosowania placebo (N = 1159) jak również u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (N = 11308) z częstością większą niż podczas stosowania samej statyny (N = 9361). Po wprowadzeniu do obrotu informacje na tematreakcji niepożądanych uzyskiwano z doniesień dotyczących stosowania samego ezetymibu lubezetymibu w połączeniu ze statyną.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często

(>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo

rzadko (<1/10 000) i nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Monoterapia ezetymibem

Klasyfikacja układów-i

narządów

Działania niepożądane Częstość

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Zmniejszony apetyt niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca, nadciśnienie niezbyt często

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Kaszel niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit Bóle brzucha, biegunka, wzdęcia często

Dyspepsja, refluks żołądkowo- przełykowy,

nudności

niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle szyi niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Zmęczenie często

Ból w klatce piersiowej, ból niezbyt często

Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT,

zwiększenie aktywności CPK we krwi,

zwiększenie aktywności

gammaglutamylotransferazy, nieprawidłowe

wyniki testów czynności wątroby

niezbyt często

Dodatkowe działania niepożądane podczas stosowania ezetymibu łącznie ze statyną

Klasyfikacja układów i

narządów

Działania niepożądane Częstość

Zaburzenia układu

nerwowego

Bóle głowy Często

Parestezje niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej, zapalenie błony

śluzowej żołądka

niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Świąd, wysypka, pokrzywka niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśni Często

Bóle pleców, osłabienie mięśni, ból kończyn niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Osłabienie, obrzęki obwodowe niezbyt często

7

Badania diagnostyczne Wzrost ALAT i/lub ASPAT Często

Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu (z lub bez statyny)

Klasyfikacja układów i

narządów

Działania niepożądane Częstość

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

trombocytopenia Nieznana

Zaburzenia układu

immunologicznego

nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka,

anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy

Nieznana

Zaburzenia psychiczne depresja Nieznana

Zaburzenia układu

nerwowego

zawroty głowy, parestezje Nieznana

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

duszność Nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie trzustki, zaparcia Nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

zapalenie wątroby, kamica żółciowa,

zapalenie pęcherzyka żółciowego

Nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

rumień wielopostaciowy Nieznana

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

bóle mięśni, miopatia/rabdomioliza (patrz

punkt 4.4)

Nieznana

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

osłabienie Nieznana

Stosowanie ezetymibu w połączeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często)

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym,przeprowadzonym u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 pacjentów leczonych było przez okresdo 12 tygodni, a 576 pacjentów do 1 roku. Spośród pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu zfenofibratem, 172 ukończyło leczenie trwające 12 tygodni, zaś 230 (w tym 109 otrzymującychezetymib w monoterapii w ciągu pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok.Badanie nie miało na celu porównania badanych grup pod względem występowania rzadkich działańniepożądanych. Wskaźniki występowania (przedział ufności 95%) klinicznie istotnego zwiększenia(>3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) aminotransferaz w surowicywynosiły 4,5% (1,9; 8,8) oraz 2,7% (1,2; 5,4), odpowiednio dla fenofibratu w monoterapii orazezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, w dawkach dostosowanych do odpowiedzi na leczenie.Częstość cholecystektomii wynosiła 0,6% (0,0; 3,1) oraz 1,7% (0,6; 4,0), odpowiednio dla fenofibratuw monoterapii oraz ezetymibu w połączeniu z fenofibratem (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież (od 6 do 17 lat)

W badaniu obejmującym pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną i nierodzinną (n=138) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT(≥3 x górna granica normy) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem wporównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzano zwiększenia aktywności CPK (≥10 x górnagranica normy). Nie opisywano przypadków miopatii.

W oddzielnym badaniu obejmującym młodocianych pacjentów (od 10 do 17 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (n=248) wzrost ALAT i/lub ASPAT (≥3 x górna granica normy)obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2

8

pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; w odniesieniu do wzrostu CPK ((≥ 10 x górna granica normy) analogiczne odsetki wynosiły odpowiednio 2% i 0%. Nie odnotowano żadnego przypadku miopatii.

Badania te nie były zaplanowane do porównania rzadkich reakcji niepożądanych.

Pacjenci z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego

W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18144 pacjentów leczonych alboezetymibem/symwastatyną 10/40 mg (n=9067; u 6% z nich dawkę ezetymibu/symwastatynyzwiększono do 10/80 mg), albo symwastatyną 40 mg (n=9077; u 27% dawkę symwastatynyzwiększono do 80 mg) profile bezpieczeństwa leków w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła6,0 lat, były podobne. Częstość odstawiania leku z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 10,6% wgrupie leczonej ezetymibem/symwastatyną i 10,1% w grupie leczonej symwastatyną. Częstośćwystępowania miopatii wyniosła 0,2% w przypadku ezetymibu/symwastatyny i 0,1% w przypadkusymwastatyny, przy czym miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni zezwiększeniem stężenia CK w surowicy ≥10 razy ponad górną granicę normy lub jako stwierdzenie w2 kolejnych pomiarach zwiększenia stężenia CK ≥ 5 i <10 razy ponad górną granicę normy. Częstośćwystępowania rabdomiolizy wyniosła 0,1% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 0,2% w grupiesymwastatyny, przy czym rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie lub ból mięśni zezwiększeniem stężenia CK ≥10 razy ponad górną granicę normy i cechami uszkodzenia nerek,zwiększenie stężenia CK w 2 kolejnych pomiarach ≥5 razy i <10 razy ponad górną granicę normy zcechami uszkodzenia nerek lub zwiększenie stężenia CK ≥10 000 j.m./l bez cech uszkodzenia nerek.Częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz po włączeniu leczenia (≥3 razy ponadgórną granicę normy) wyniosła 2,5% w grupie ezetymibu/symwastatyny i 2,3% w grupiesymwastatyny. (Patrz punkt 4.4). Objawy niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym zgłaszało3,1% pacjentów przydzielonych do leczenia ezetymibem/symwastatyną i 3,5% pacjentówprzydzielonych do leczenia symwastatyną. Częstość hospitalizacji związanej z cholecystektomiąwyniosła 1,5% w obu grupach badania. Nowotwór (zdefiniowany jako każdy nowy przypadeknowotworu złośliwego) zdiagnozowano w trakcie badania odpowiednio u 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (patrz punkt 5.1) obejmującym ponad 9000pacjentów otrzymujących codziennie albo preparat złożony zawierający 10 mg ezetymibu i 20 mgsymwastatyny (n=4650), albo placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresieobserwacji o medianie 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano jedynie ciężkie zdarzenia niepożądane iprzypadki przerywania leczenia z powodu jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Wskaźnikiprzerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były porównywalne (10,4% u pacjentówleczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo).Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem wskojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Do zwiększenia aktywnościtransaminaz (>3 x górna granica normy) doszło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem wpołączeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt

4.4). W tym badaniu nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia częstości występowaniaokreślonych wcześniej zdarzeń niepożądanych, takich jak nowotwory (9,4% w grupie ezetyminu zsymwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenie wątroby, cholecystektomia lub powikłania kamicyżółciowej czy zapalenie trzustki.

Wpływ na wyniki badań diagnostycznych

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których ezetymib stosowano w monoterapii, częstośćwystępowania klinicznie istotnego zwiększenia aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT≥3 razy powyżej górnego zakresu wartości prawidłowych, kolejno) była zbliżona w grupachpacjentów przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których produktylecznicze stosowano w skojarzeniu, wzrost aminotransferaz w surowicy wystąpił u 1,3% pacjentóww grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% pacjentów w grupie przyjmującejwyłącznie statynę. Zwiększenia aktywności enzymów przebiegało zwykle bez objawów, nie było

9

związane z cholestazą i powracało do początkowych wartości po zakończeniu leczenia lub w trakcie jego trwania (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych obserwowano ponad 10-krotne zwiększenie stężenia fosfokinazykreatynowej (CPK) w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u 4 z 1 674 (0,2%)pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentówprzyjmujących placebo, a także u 1 z 917 (0,1%) pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu zestatyną w porównaniu z 4 z 929 (0,4%) pacjentów przyjmujących statynę w monoterapii. Niestwierdzono zwiększenia liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniemezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną (pacjenci przyjmujący placebo lub statynę w monoterapii)(patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych, w których dawkę dobową 50 mg ezetymibu podawano 15 zdrowymochotnikom w okresie do 14 dni, bądź też dawkę dobową 40 mg ezetymibu podawano 18 pacjentom zpierwotną hipercholesterolemią w okresie do 56 dni, ezetymib był zazwyczaj dobrze tolerowany. Wbadaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciuezetymibu w postaci pojedynczej dawki doustnej 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg upsów.

Odnotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie była związana zwystępowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne.W przypadku przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09

Mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które selektywnie hamująwchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniudoustnym. Mechanizm jego działania różni się od innych grup leków zmniejszających stężeniecholesterolu (np. statyn, leków wiążących kwasy żółciowe (żywice), pochodnych kwasu fibrynowego,stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białkoNiemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroliw jelicie.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu,zmniejszając ilość cholesterolu transportowanego z jelit do wątroby. W trwających 2 tygodnie

10

badaniach klinicznych, przeprowadzonych u 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamowałwchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamującewchłanianie cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanegoizotopem węgla C14, nie miał za to wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych,kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczachwitamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążeniazmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnieproporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.

Podawanie ezetymibu razem ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego.

.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib stosowany w monoterapii znacząco zmniejszałstężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B) oraz trójglicerydów,a także zwiększał stężenie cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.

Hipercholesterolemia pierwotna

W trwającym 8 tygodni badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, wzięłoudział 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u którychnie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], wzależności od stężenia początkowego) wg National Cholesterol Education Program (NCEP).Pacjentów losowo dobrano do grup przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, wpołączeniu ze stosowaną już statyną.

Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL(ok. 82%), znamiennie więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężeniecholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupyplacebo, odpowiednio 72 % i 19 %. Znaczne różnice obserwowano również w redukcji stężeniacholesterolu LDL (25% i 4%, odpowiednio u pacjentów przyjmujących ezetymib i placebo). Ponadtodołączenie ezetymibu do leczenia statyną znacząco zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego,apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także zwiększało stężenie cholesterolu HDL, w porównaniu zgrupą pacjentów otrzymujących placebo. Dołączenie do leczenia statyną ezetymibu lub placebozmniejszało medianę stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0%, w porównaniu zwartościami początkowymi.

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanychplacebo, prowadzonych przez 12 tygodni u 1 719 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną,obserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), cholesterolu LDL (o19%), apolipoproteiny B (o 14%) oraz trójglicerydów (o 8%), a także zwiększenie stężeniacholesterolu HDL (o 3%) po zastosowaniu ezetymibu w dawce 10 mg/dobę, w porównaniu z grupąplacebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenie rozpuszczalnych w tłuszczachwitamin A, D i E oraz na czas protrombinowy, a także, podobnie jak inne środki zmniejszającestężenie lipidów, nie zaburzał wytwarzania hormonów sterydowych kory nadnerczy.

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (ENHANCE) 720pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podzielono losowo do leczeniaezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg (n = 357) lub samą symwastatyną 80 mg (n =363) przez 2 lata. Głównym celem tego badania była ocena wpływu terapii skojarzonejezetymibem/symwastatyną na grubość kompleksu blaszki wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej

11

(intima-media thickness; IMT) w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Znaczenie tego markerazastępczego dla chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej wciąż nie zostało potwierdzone.

Główny punkt końcowy, zmiana średniej IMT wszystkich 6 segmentów tętnicy szyjnej, oceniana napodstawie badania USG w prezentacji B, nie różniła się istotnie (p = 0,29) między dwoma ocenianymigrupami. W czasie dwuletniej obserwacji w grupie ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80mg grubość kompleksu blaszki wewnętrznej i środkowej zwiększyła się o 0,0111 mm zaś w grupiesamej symwastatyny 80 mg o 0,0058 mm (wyjściowa średnia IMT tętnicy szyjnej wynosiła w tychgrupach odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).

Ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL,cholesterolu całkowitego, Apo B i trójglicerydów istotnie silniej niż symwastatyna 80 mg. Procentowywzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu badanych grupach. Działania niepożądaneopisywane w przypadku ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg pokrywały się zdotychczas poznanym profilem bezpieczeństwa tego leku.

Dzieci i młodzież

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym 138 pacjentów (59chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną, z wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL między3,74 a 9,92 mmol/l, rozdzielono losowo na okres 12 tygodni do grupy leczonej ezetymibem 10 mg lubdo grupy otrzymującej placebo.

W tygodniu 12. ezetymib istotnie zmniejszył stężenie cholesterolu całkowitego (-21% w porównaniu z0%), cholesterolu LDL (-28% w porównaniu z -1%), Apo B (-22% w porównaniu z -1%) icholesterolu nie-HDL (-26% w porównaniu z 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki dla TG icholesterolu HDL były porównywalne w obu grupach badania (odpowiednio -6% w porównaniu z+8% i +2% w porównaniu z +1%).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym, 142 chłopców (faza IIlub wyższa wg Tannera) i 106 dziewczynek po pierwszej miesiączce, w wieku od 10 do 17 lat (średniwiek 14,2 lat), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heterozygous familiarhypercholesterolemia; HeFH) i z wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL między 4,1 a 10,4 mmol/lpodzielono losowo do leczenia ezetymibem 10 mg podawanym jednocześnie z simwastatyną (10, 20lub 40 mg) lub do leczenia samą simwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, po którym tookresie przez kolejne 27 tygodni stosowano albo ezetymib z 40 mg symwastatyny, albo tylko 40 mgsymwastatyny a następnie, przez kolejne 20 tygodni stosowano w ramach próby otwartej ezetymib zsymwastatyną (10 mg, 20mg lub 40 mg).

Po 6 tygodniach ezetymib podawany łącznie z symwastatyną (wszystkie dawki) istotnie zmniejszałstężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), cholesterolu LDL (49% w porównaniuz 34%), Apo B (39% w porównaniu z 27%) i cholesterolu nie-HDL (47% w porównaniu z 33%) wporównaniu z samą symwastatyną (wszystkie dawki). Wyniki dotyczące stężenia trójglicerydów icholesterolu HDL w obu ocenianych grupach były podobne (odpowiednio -17% w porównaniu z-12% i +7% w porównaniu z +6%). Wyniki w 13 tygodniu. były zgodne z wynikami z 6 tygodnia;istotnie więcej pacjentów otrzymujących ezetymib łącznie z 40 mg symwastatyny (62%) osiągnęłoidealny cel leczenia według NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) dla cholesterolu LDL wporównaniu z pacjentami otrzymującymi 40 mg symwastatyny (25%). W tygodniu 53, na koniecbadania otwartego stanowiącego przedłużenie podwójnie ślepej próby, wpływ ocenianego leczeniana parametry lipidowe utrzymywał się.

U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat nie badano bezpieczeństwa i skutecznościezetymibu podawanego jednocześnie z symwastanyną w dawkach powyżej 40 mg na dobę. Niebadano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z simwastatyną upacjentów pediatrycznych w wieku < 10 lat. Nie badano czy długotrwałe leczenie ezetymibempacjentów poniżej 17 roku życia wpływa

na redukcję chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym.

12

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Badanie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byłoto wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane aktywnym lekiem badanie z randomizacją,które objęło 18144 pacjentów włączanych do badania w ciągu 10 dni od przyjęcia do szpitala zpowodu ostrego zespołu wieńcowego (ostry zawał serca lub niestabilna dławica piersiowa). Wmomencie zgłoszenia się z ostrym zespołem wieńcowym pacjenci mieli stężenie cholesterolu LDL≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l), jeśli nie przyjmowali terapii zmniejszającej stężenie lipidów lub ≤100mg/dl (≤2,6 mmol/l), jeśli przyjmowali wcześniej terapię zmniejszającą stężenie lipidów. Wszystkichpacjentów rozdzielono losowo w stosunku 1:1 albo do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę10/40 mg (n=9067), albo do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg (n=9077), i obserwowano przezokres (mediana) 6,0 lat.

Średni wiek pacjentów wynosił 63,6 lat; 76% badanych stanowili mężczyźni, 84% osoby razy białej;27% pacjentów miało cukrzycę. Przeciętne stężenie cholesterolu LDL w momencie zdarzeniadecydującego o włączeniu pacjenta do badania wynosiło 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u osób stosującychterapię hipolipemizującą (n=6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u osób niestosujących wcześniej terapiihipolipemizującej (n=11594). Przed hospitalizacją z powodu ostrego zespołu wieńcowegokwalifikującego pacjenta do badania 34% pacjentów stosowało statynę, Po roku badania przeciętnestężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wyniosło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) wgrupie ezetymibu/symwastatyny i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie monoterapii symwastatyną.Generalnie stężenia lipidów uzyskano od pacjentów, którzy kontynuowali ocenianą w badaniu terapię.

Głównym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy,poważne zdarzenia wieńcowe (zdefiniowane jako niezakończony zgonem zawał serca,udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych po co najmniej 30 dniach od losowego przydziału leczenia) iudar mózgu niezakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem dołączanym dosymwastatyny zapewniało dodatkową korzyść w aspekcie redukcji głównego złożonego punktukońcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowe, poważne zdarzenia wieńcowe i niezakończonyzgonem udar mózgu w porównaniu z samą symwastatyną (względna redukcja ryzyka 6,4%, p=0,016).Główny punkt końcowy wystąpił u 2572 spośród 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera[KM] 32,72%) w grupie ezetymibu/symwastatyny i u 2742 spośród 9077 pacjnetów (7-letni wskaźnikKM 34,67%) w grupie samej symwastatyny. (Patrz rycina 1. i tabela 1.) Przypuszcza się, że tadodatkowa korzyść będzie podobna w przypadku jednoczesnego podawania innych statyn oudowodnionej skuteczności w redukowaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Śmiertelnośćcałkowita w tej grupie wysokiego ryzyka nie zmieniła się (patrz tabela 1.).

Stwierdzono ogólny korzystny wpływ na występowanie udarów; zaobserwowano jednak niewielkie,nieistotne zwiększenie występowania udarów krwotocznych w grupie ezetymibu/symwastatyny wporównaniu z grupą samej symwastatyny (patrz tabela 1.). Nie badano ryzyka udaru krwotocznego dlaezetymibu podawanego jednocześnie z silniejszymi statynami w badaniach oceniających odległewyniki leczenia.

Efekt leczenia ezetymibem/symwastatyną był generalnie podobny w wielu różnych podgrupachwyróżnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, wywiad cukrzycy, wyjściowe stężenia lipidów,wcześniejszą terapię statynami, przebyty udar mózgu i nadciśnienie.

Rycina 1.: Wpływ ezetymibu/symwastatyny na główny złożony punkt końcowy obejmujący zgonsercowo-naczyniowy, poważne zdarzenia wieńcowe i niezakończony zgonem udar mózgu.

13

14

Tabela 1. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe z rozdziałem na poszczególne grupy badania u wszystkich pacjentów objętych randomizacją w badaniu IMPROVE-IT

Punkt końcowy Ezetymib/symwastatyna Symwastatyna 40 Hazard Wartość p

10/40 mga mgb względny (N=9067) (N=9077) (95% CI) n K-M %c n K-M %c

Główny złożony punkt końcowy w ocenie skuteczności

(Zgon sercowo- 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 0,016 naczyniowy, (0,887; poważne 0,988)

zdarzenia wieńcowe i niezakończony zgonem udar mózgu)

Dodatkowe złożone punkty końcowe w ocenie skuteczności

Zgon z powodu 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 0,016 choroby (0,847; wieńcowej, 0,983) niezakończony zgonem zawał serca, pilna rewaskularyzacja wieńcowa po 20

dniach

Poważne 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 0,035 zdarzenia (0,903; wieńcowe, 0,996) niezakończony zgonem udar mózgu, zgon (wszystkie przyczyny)

Zgon sercowo- 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 0,035 naczyniowy, (0,897; niezakończony 0,996)

zgonem zawał serca, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, rewaskularyzacja, niezakończony zgonem udar mózgu

Składowe głównego złożonego punktu końcowego w ocenie skuteczności i wybrane punkty końcowe w ocenie skuteczności (wystąpienie w dowolnym momencie określonego zdarzenia po

raz pierwszy)

Zgon sercowo- 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997 naczyniowy (0,887;

1,127) Poważne zdarzenie wieńcowe:

Niezakończony 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0,002zgonem zawał (0,798;

15

serca 0,950)

Niestabilna 156 2,06% 148 1,92% 1,059

dławica (0,846;

wymagająca 1,326)

hospitalizacji

Rewaskularyzacja 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947

wieńcowa po 30 (0,886;

dniach 1,012)

Niezakończony 245 3,49% 305 4,24% 0,802

zgonem udar (0,678;

mózgu 0,949)

Wszystkie zawały 977 13,13% 1118 14,82% 0,872

serca (0,800;

(zakończone i 0,950)

niezakończone

zgonem)

Wszystkie udary 296 4,16% 345 4,77% 0,857

mózgu (0,734;

(zakończone i 1,001)

niezakończone

zgonem)

Udar 242 3,48% 305 4,23% 0,793

niekrwotocznyd (0,670;

0,939)

Udar krwotoczny 59 0,77% 43 0,59% 1,377

(0,930;

2,040)

Zgon z dowolnej 1215 15,36% 1231 15,28% 0,089

przyczyny (0,914;

1,070)

aU 6% dawkę ezetymibu/symwastatyny zwiększono do 10/80 mg.

bU 27% dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg.

cEstymata Kaplana.Meiera po 7 latach.

dW tym udar niedokrwienny lub udar nieokreślony.

0,618

0,107

0,010

0,002

0,052

0,007

0,110

0,782

Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek

Badanie Study of Heart and Renal Protection (SHARP) było to międzynarodowe, randomizowane,kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie kliniczne obejmujące 9438 pacjentów z przewlekłąchorobą nerek, z których 1/3 od początku badania była leczona dializami. W sumie 4650 zostałoprzydzielonych do grupy leczonej preparatem złożonym zawierającym 10 mg ezetymibu i 20 mgsymwastatyny a 4620 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Pacjentów obserwowano przez okresczasu o medianie 4,9 lat. Średni wiek pacjentów wynosił 62 lata, 63% badanych stanowili mężczyźni,72% były to osoby rasy białej, 23% chorzy na cukrzycę. U pacjentów, którzy nie byli dializowaniśredni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate;eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. Nie było ustalonych lipidowych kryteriów włączenia. Średniewyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło 108 mg/dl. Po roku, uwzględniając pacjentów, którzyprzerwali przyjmowanie badanego leku, stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 26% względemplacebo przy stosowaniu samej simwastatyny 20 mg i o 38% przy stosowaniu ezetymibu 10 mg wpołączeniu z symwastatyną 20 mg.

Głównym porównaniem określonym w protokole badania SHARP była analiza „poważnych zdarzeńnaczyniowych” (major vascular event; MVE) (zdefiniowanych jako niezakończony zgonem zawałserca, zgon sercowy, udar mózgu lub zabieg rewaskularyzacji) w populacji wyodrębnionej zgodnie zzamiarem leczenia, wyłącznie u chorych randomizowanych początkowo do grupy terapii skojarzonejezetymibem i symwastatyną (n=4193) lub do grupy placebo (n=4191). Analizy dodatkoweobejmowały ten sam złożony punkt końcowy analizowany dla całej kohorty randomizowanej (na

16

początku badania lub po roku) do terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną (n=4650) lubplacebo (n=4620) oraz poszczególne elementy tego złożonego punktu końcowego. Analiza głównegopunktu końcowego wykazała, że ezetymib w połączeniu z symwastatyną istotnie zmniejszał ryzykopoważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów z takimi zdarzeniami w grupie placebo wporównaniu z 639 pacjentami w grupie terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną), z redukcjąryzyka względnego 16% (p=0,001). Konstrukcja badania nie pozwoliła jednak na określenie udziałusamego ezetymibu w skuteczności zmniejszania ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych upacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Poszczególne elementy MVE u wszystkich pacjentów objętychrandomizacją przedstawiono w tabeli 1. Ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną istotnie zmniejszałryzyko udaru mózgu i konieczności rewaskularyzacji, przy nieistotnych liczbowych różnicach nakorzyść terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną dla niezakończonego zgonem zawału serca izgonu sercowego.

Tabela2.

Poważne zdarzenia naczyniowe z rozdziałem na poszczególne grupy badania u wszystkich pacjentów objętych randomizacją w badaniu SHARPa

Punkt końcowy Ezetymib 10 mg Placebo (N=4620) Współczynnik Wartość P

w połączeniu z ryzyk (95% symwastatyną 20 CI)

mg (N=4650)

Poważne 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 zdarzenia naczyniowe

Niezakończony 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 zgonem zawał

serca

Zgon sercowy 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38Udar mózgu 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038Udar 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011niekrwotoczny

Udar krwotoczny 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40Zabieg 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004rewaskularyzacji

Poważne 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 zdarzenia na tle miażdżycy b

aAnaliza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zamiarem leczenia obejmująca wszystkich pacjentów zbadania SHARP randomizowanych do ezetymibu w połączeniu z symwastatyną lub do placebo, czy tona początku badania, czy po roku.

b Poważne zdarzenia na tle miażdżycy; zdefiniowane jako złożony punkt końcowy obejmującyniezakończony zgonem zawał serca, zgon wieńcowy, niekrwotoczny udar mózgu lub zabiegrewaskularyzacji.

Bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL uzyskane podczas stosowania ezetymibu wpołączeniu z simwastatyną było mniejsze u pacjentów z mniejszym wyjściowym stężeniemcholesterolu LDL (<2,5 mmol/l) i u pacjentów dializowanych w momencie rozpoczynania badania wporównaniu z pozostałymi pacjentami a redukcje ryzyka w tych 2 grupach były odpowiedniomniejsze.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, trwającym 12 tygodni, wzięło udział 50 pacjentów z rozpoznaną klinicznie i (lub) na podstawie badań genetycznych, homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, przyjmujących atorwastatynę lub symwastatynę (wdawce 40 mg) w monoterapii lub w połączeniu z aferezą LDL. Jednoczesne stosowanie ezetymibu zatorwastatyną (w dawce 40 lub 80 mg) lub symwastatyną (w dawce 40 lub 80 mg) powodowało

17

znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL( o 15%), w porównaniu z przyjmowaniemzwiększonych dawek atorwastatyny lub symwastatyny (z 40 mg do 80 mg) w monoterapii.

Zwężenie zastawki aorty

Badane Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byłowieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, z medianączasu trwania 4,4 lat i udziałem 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem zastawkiaortalnej (aortic stenosis; AS),udokumentowanym poprzez maksymalną prędkość przepływu wbadaniu dopplerowskim między 2,5 a 4,0 m/s. Do badania włączono wyłącznie tych pacjentów,którzy nie wymagali leczenia statyną w celu zmniejszenia ryzyka choroby sercowo-naczyniowejna tle miażdżycy. Pacjentów podzielano losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lubezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 40 mg dziennie.

Głównym punktem końcowym były rozpatrywane łącznie poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe(major cardiovascular event; MCE), takie jak zgon sercowo-naczyniowy, operacja wymiany zastawkiaortalnej (aortic valve replacement; AVR), zastoinowa niewydolność serca (congestive heart failure;CHF) na skutek progresji AS, zawał serca niezakończony zgonem, operacja pomostowania tętnicwieńcowych (coronary artery bypass grafting; CABG), przezskórna interwencja wieńcowa(percutaneous coronary inrervention; PCI), hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowejoraz niekrwotoczny udar mózgu. Głównymi dodatkowymi punktami końcowymi były różnezestawienia zdarzeń wymienionych jako kategorie wchodzące w skład głównego punktu końcowego.

W porównaniu z placebo leczenie ezetymibem/symwastatyną 10/40 mg nie powodowało istotnegozmniejszenia ryzyka MCE. Główny punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupieezetymibu/symwastatyny i u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (hazard względny w grupieezetymibu / symwastatyny 0,96; 95% przedział ufności 0,83 do 1,12; p = 0,59). Operację wymianyzastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymibu / symwastatyny i u278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (hazard względny 1,00; 95% przedział ufności 0,84 do 1,18;p = 0,97). Niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów zgrupy ezetymibu / symwastatyny (n = 148) niż z grupy placebo (n=187) (hazard względny 0,78; 95%przedział ufności 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczby pacjentów poddanychoperacji pomostowania tętnic wieńcowych.

Nowotwory występowały częściej w grupie ezetymibu / symwastatyny (105 w porównaniu z 70,p=0,01). Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest pewne, gdyż w większym badaniu SHARPcałkowite liczby pacjentów z nowo rozpoznanym nowotworem (438 w grupie

ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 439 w grupie placebo) nie różniły się. Również w badaniuIMPROVE-IT całkowite liczba pacjentów z nowym nowotworem złośliwym (853 w grupieezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 863 w grupie symwastatyny) nie różniły się, a więc wynikibadania SEAS nie zostały potwierdzone w badaniu SHARP ani w badaniu IMPROVE-IT.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęganydo postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu).Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio w ciągu 1-2 godzin, zaśezetymib w ciągu 4-12 godzin. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona,ponieważ lek jest właściwie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań.

Przyjmowanie leku podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu nabiodostępność ezetymibu. Ezetymib może być przyjmowany z posiłkiem lub na czczo.

Dystrybucja: Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% oraz w 88-92%.

18

Metabolizm: Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie zglukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunkówobserwowano również nieznaczny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronianezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok.10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Obydwie postacie leku są powoli eliminowanez osocza przy znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu iglukuronianu ezetymibu wynosi ok. 22 godziny.

Eliminacja: Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C14 (w dawce 20 mg)ludziom, całkowity ezetymib stanowił ok. 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu.W ciągu dziesięciodniowej zbiórki, około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostałowydalone z kałem, zaś 11% z moczem,. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzonowykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów:

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci ≥6. roku życia i u dorosłych.Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczneobejmuje dzieci i młodzież z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było ok. dwukrotnie większe u pacjentów w podeszłymwieku (> 65 lat), niż u młodszych osób (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz

profil bezpieczeństwa leku były porównywalne po zastosowaniu ezetymibu w obu grupach. Wzwiązku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynnościwątroby (5 lub 6 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 1,7- krotne zwiększenie średniejwartości pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrowymi osobami. W14 dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) u pacjentów zumiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (od 7 do 9 punktów wg skali Child-Pugh), średniawartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie między pierwszym aczternastym dniem badania, w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z łagodnymupośledzeniem czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki . Ze względu na brak danychdotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim(>9 punktów wg skali Child-Pugh) upośledzeniem czynności wątroby, nie zaleca się stosowaniaproduktu Lipegis w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średniklirens kreatyniny ≤30 ml/min./1,73 m2), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyłasię około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Różnice te nie są istotne klinicznie inie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.

U jednego pacjenta biorącego udział w tym badaniu (poddanego przeszczepieniu nerki iprzyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji nacałkowity ezetymib.

Płeć

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o ok. 20%) u kobiet, niż u mężczyzn.Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa leku były porównywalne u kobiet i umężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od płcipacjenta.

19

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wskazały na istnienienarządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie(≥0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej sięw pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. W badaniu trwającym rok, przeprowadzonym u psówotrzymujących lek w dawkach do 300 mg/kg/dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstościwystępowania kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo,czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawaniakamieni żółciowych w przypadku stosowania produktu Lipegis.

W badaniach, w których ezetymib stosowany był w skojarzeniu ze statynami, działania toksyczne byłytypowe, jak przy stosowaniu statyn. Niektóre z tych działań były nasilone przy skojarzonymstosowaniu leków w porównaniu ze stosowaniem statyn w monoterapii. Efekt ten ma związek zfarmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi interakcjami pomiędzy lekami stosowanymi wleczeniu skojarzonym. Nie obserwowano takich interakcji podczas badań klinicznych. Miopatiawystępowała u szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki terapeutycznejstosowanej u ludzi (około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500-2000 razy większawartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu).

W szeregu badań in vivo i in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego ezetymibu stosowanegow monoterapii lub w połączeniu ze statynami. Wyniki badań rakotwórczego działania ezetymibupodczas długotrwałego stosowania były ujemne.

Ezetymib nie ma wpływu na płodność samic i samców szczurów, jak również nie działa teratogenniena szczury czy króliki, nie ma też wpływu na rozwój zarodków i noworodków. Ezetymib przenikałprzez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawekpo 1000 mg/kg/dobę. Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną,. U ciężarnych królików odnotowano niewielką liczbęzaburzeń rozwoju kośćca płodu (połączenie kręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczbykręgów ogonowych). Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z lowastatyną wywierało działanie letalnena zarodki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mikrokrystaliczna celulozaManitol Kroskarmeloza sodowaHydroksypropyloceluloza niskopodstawionaPowidon

Sodu laurylosiarczanMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

20

Produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania dotyczących temperatury.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 30 x (3x10), 60x (6x10), 90x (9 x10) tabletek w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.Węgry

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 20385

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.07.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

6.10.2017

21