CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Loreblok, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasowego (Losartanum kalicum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 102 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z kreską dzielącą po obu stronach. Wymiaryok. 5,5 x 10,5 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego.

 Leczenie chorób nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, z białkomoczem ≥0,5 g/dobę, jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego.

 Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u pacjentów w wieku ≥60 lat), gdy leczenie inhibitorami ACE nie wydaje się być odpowiednie z powodu niezgodności, zwłaszcza kaszlu, lub przeciwwskazania. U pacjentów z niewydolnością serca, których stan został ustabilizowany inhibitorem ACE, nie należy zmieniać terapii na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca u pacjentów powinna wynosić ≤40%, a ich stan powinien być ustabilizowany podczas leczenia przewlekłej niewydolności serca.

 W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i z przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1, Badanie-LIFE, Rasa).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie:

Nadciśnienie tętnicze

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa i podtrzymująca u większości pacjentów wynosi 50 mg razna dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 3 do 6 tygodni odrozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zwiększenie dawki do 100 mg razna dobę (rano). Loreblok można stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi(patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1), zwłaszcza z lekami moczopędnymi (np. hydrochlorotiazydem).

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania losartanu w leczeniunadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do16 lat (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane

1

farmakokinetyczne dotyczące dzieci w wieku powyżej jednego miesiąca życia z nadciśnieniem (patrz punkt 5.2).

Dla pacjentów o masie ciała >20 do <50 kg, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawka wynosi25 mg raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 50 mg, razna dobę. Dawkowanie należy dostosować zgodnie z uzyskanymi wartościami ciśnienia tętniczego.

U pacjentów o masie ciała >50 kg, zwykle stosowana dawka wynosi 50 mg raz na dobę. W wyjątkowychprzypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg, raz na dobę. Nie przeprowadzono badańdotyczących stosowania u dzieci dawek powyżej 1,4 mg/kg (lub ponad 100 mg) na dobę.

Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ dostępne są ograniczonedane dotyczące stosowania w tych grupach pacjentów.

Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których współczynnikprzesączania kłębuszkowego wynosi <30 ml/min/1,73 m2 (patrz też punkt 4.4).

Również nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkt 4.4).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II, z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobęZwykle stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do100 mg raz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego krwi, po pierwszym miesiącu odrozpoczęcia leczenia. Loreblok można stosować jednocześnie z innymi lekamiprzeciwnadciśnieniowymi (np. lekami moczopędnymi, antagonistami wapnia, alfa- lub beta-adrenolitykami oraz z lekami działającymi ośrodkowo), również z insuliną i innymi częstostosowanymi lekami o działaniu hipoglikemizującym (np. pochodnymi sulfonylomocznika,glitazonami oraz inhibitorami glukozydazy).

Niewydolność serca

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa produktu leczniczego Loreblok u pacjentów zniewydolnością serca wynosi 12,5 mg raz na dobę. Dawkę tę na ogół należy stopniowo zwiększać wodstępach jednotygodniowych (tj. 12,5 mg na dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę), aż do osiągnięciazwykle stosowanej dawki podtrzymującej (50 mg raz na dobę), jeśli jest ona tolerowana przezpacjenta.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1)

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. W zależności od zmian ciśnieniatętniczego można dodatkowo zastosować hydrochlorotiazyd w małej dawce i (lub) zwiększyć dawkęlosartanu do 100 mg raz na dobę.

Pacjenci ze zmniejszoną objętością krwi krążącej

W przypadku pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej (np. leczonych dużymi dawkami lekówmoczopędnych) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrzpunkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i pacjenci poddawani hemodializoterapiiNie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nereki u pacjentów poddawanych hemodializoterapii .

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyw wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi

2

zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego stosowanie produktu Loreblok jest przeciwwskazane upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od mniejszejdawki (25 mg), dostosowanie dawkowania u osób w podeszłym wieku nie jest zazwyczaj konieczne.

Sposób podawania:

Tabletki powlekane Loreblok należy połykać, popijając szklanką wody.Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

- Jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy. Należy ściśle obserwować pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym wwywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutekintensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów możewystąpić objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki i po zwiększeniu dawki .Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem losartan lub należy zastosować mniejszą dawkępoczątkową (patrz punkt 4.2).Dotyczy to również dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

Zaburzenia elektrolitowe

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, częstowystępują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. W badaniu klinicznymprzeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią częstość występowaniahiperkaliemii była większa w grupie stosującej losartan niż w grupie otrzymującej placebo (patrzpunkt 4.8).

Dlatego też należy ściśle kontrolować stężenie potasu w osoczu, jak również wartości klirensukreatyniny; szczególnie ściśle obserwować należy pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensemkreatyniny od 30 do 50 ml/min. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu i lekówmoczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas(patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanuw osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych w leczeniulosartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też stosowanie losartanujest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i

5.2). Nie zaleca się również stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrzpunkt 4.2).

3

Zaburzenia czynności nerek:

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowanozaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów, u których czynnośćnerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężkąniewydolnością serca lub z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika we krwi orazkreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniemtętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki; te zmiany czynności nerek mogą ustępowaćpo odstawieniu leku.

Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zalecasię podwójnej blokady układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli podwójna blokada układu RAA jest absolutnie konieczna, należy ją stosować wyłącznie podnadzorem specjalisty i ściśle monitorować czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienietętnicze.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dzieci z zaburzeniami nerek

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci ze współczynnikiem przesączaniakłębuszkowego <30 ml/min /1,73 m2 (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia losartanem należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ może siępogarszać. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy podczas stosowania losartanu występują zaburzenia(gorączka, odwodnienie) mogące wpływać na czynność nerek.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE zaburzało czynność nerek.Dlatego nie zaleca się jednoczesnego ich stosowania (patrz punkt 4.5).

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na produkty leczniczeprzeciwnadciśnieniowe, działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlategonie zaleca się stosowania losartanu.

Choroba niedokrwienna serca i choroby naczyniowo- mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniatętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych możespowodować zawał serca lub udar mózgu.

4

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez,istnieje – tak jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na układ renina-angiotensyna – ryzyko ciężkiego niedociśnienia i (często ostrej) niewydolności nerek.

Brak wystarczających doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania losartanu u pacjentówz niewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentówz ciężką niewydolnością serca (klasy IV wg NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością sercai objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego też losartan należy stosowaćostrożnie w tych grupach pacjentów. Skojarzone leczenie losartanem i beta-adrenolitykami należystosować ostrożnie (patrz punkt 5.1).

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanieszczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty i zastawki dwudzielnej alboz kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania losartanu podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę należyzmienić leczenie na stosowanie alternatywnych leków przeciwnadciśnieniowych, dla których ustalonyjest profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba, że dalsze leczenie losartanem uważane jest zaniezbędne. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz,jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniściangiotensyny II zdecydowanie mniej skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze krwi u osób rasy czarnejniż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania małej aktywnościreniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesnestosowanie z innymi substancjami (takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lekiprzeciwpsychotyczne, baklofen lub amifostyna), mogącymi powodować niedociśnienie jako działanieniepożądane, może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450, do czynnegometabolitu karboksykwasu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9)zmniejsza stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenielosartanem i ryfampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężeniaczynnego metabolitu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Nieodnotowano różnicy stężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitorCYP2C9).

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych, które blokują angiotensynę II lub jejdziałanie, podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych, które zatrzymująpotas (np. leków moczopędnych oszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu) lubleków mogących zwiększać stężenie potasu (np. heparyna), suplementów potasu lub substytutów soli

5

zawierających potas, może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększeniestężenia litu w surowicy krwi oraz objawy jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkachzgłaszano podobną zależność w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II. Stosującjednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeżeli przyjmowanie obu produktów jestkonieczne, zalecane jest kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ – niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (tj. wybiórczych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkachprzeciwzapalnych oraz niewybiórczych NLPZ) może wystąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub lekówmoczopędnych i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tymmożliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszczau pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Takie leczenie skojarzone należystosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym. Pacjentów należy odpowiednio nawodnićoraz rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciem leczenia skojarzonego oraz okresowopóźniej.

Dane uzyskane w badanu klinicznym wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania działańniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego produktu działającego naRAAS (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania losartanu podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie losartanu jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrzpunkty 4.3. i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po zastosowaniu inhibitorów ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć nieznacznegozwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzykaw odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może byćzwiązane z tą grupą leków. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na podawaniealternatywnych leków przeciwnadciśnieniowych, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwastosowania w czasie ciąży, chyba że dalsze leczenie losartanem uważane jest za niezbędne.W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli towłaściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Narażenie na losartan podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje toksyczne działanie naludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka(niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku narażenia na losartan od drugiego trymestru ciąży, zalecana jest ultradźwiękowakontrola czynności nerek oraz czaszki.

Noworodki, których matki stosowały losartan należy ściśle obserwować z powodu możliwościwystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

6

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu Loreblok w okresie karmienia piersią, ponieważ brak dostępnychdanych odnośnie podawania w tym okresie. Należy zastosować inne leczenie, o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lubwcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należypamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Losartan oceniany był podczas następujących badań klinicznych:

- w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 3 tys. dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat i starszych), dotyczących nadciśnienia tętniczego samoistnego- w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 177 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat, z nadciśnieniem tętniczym

- w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów w wieku 55 do 80 lat, z nadciśnieniem oraz przerostem lewej komory serca (patrz badanie LIFE, punkt 5.1)- w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 7700 dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (patrz badanie ELITE I, ELITE II i HEAAL, punkt 5.1)- w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 1500 pacjentów w wieku 31 lat i starszyhc, z cukrzycą typu 2 oraz z białkomoczem (patrz badanie RENAAL, punkt 5.1)

Podczas tych badań klinicznych najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym były zawroty głowy.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono zgodniez następującym schematem:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko(≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działanie Częstość występowania działań niepożądanych ze względu na Inneniepożądane wskazanie

Nadciśnienie Pacjenci z Przewlekła Nadciśnienie Doświadczenie nadciśnieniem niewydolność i cukrzyca po

i przerostem serca typu 2 wprowadzeniulewej komory z chorobą produktu do nerek obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość często nie znana

małopłytkowość nie znana

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje

nadwrażliwości

reakcje

rzadko

7

anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy* oraz zapalenie naczyń krwionośnych** Zaburzenia psychiczne

depresja nie znana

Zaburzenia układu nerwowego

zawroty głowy często często często często pochodzenia ośrodkowego

senność niezbyt często

ból głowy niezbyt często niezbyt często zaburzenia snu niezbyt często

parestezja rzadko

migrena nie znana

zaburzenia smaku nie znana

Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy często często pochodzenia błędnikowego

szum uszny nie znana

Zaburzenia serca

kołatanie serca niezbyt często dławica piersiowa niezbyt często

omdlenie rzadko migotanie rzadko przedsionków

incydent rzadko naczyniowo- mózgowe

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie niezbyt często często często (ortostatyczne) (w tym działania ortostatyczne zależne od dawki)║

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność niezbyt często

kaszel niezbyt często nie znana

Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha niezbyt często zaparcie niezbyt często

biegunka niezbyt często nie znana

nudności niezbyt częstowymioty niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

8

zapalenie trzustki nie znana

zapalenie wątroby rzadkozaburzenia nie znanaczynności wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

pokrzywka niezbyt często nie znana

świąd niezbyt często nie znana

wysypka niezbyt często niezbyt często nie znana

nadwrażliwość na nie znana światło

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

ból mięśni nie znana

ból stawów nie znana

rabdomioliza nie znana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

zaburzenia często czynności nerek

niewydolność często nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

zaburzenia nie znanaerekcji/impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

osłabienie niezbyt często często niezbyt często częstozmęczenie niezbyt często często niezbyt często częstoobrzęk niezbyt często

złe samopoczucie nie znana

Badania diagnostyczne

hiperkaliemia często niezbyt niezbyt

często† często‡ zwiększenie rzadko

aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)§

Zwiększenie niezbyt często stężenia mocznika

we krwi, kreatyniny i potasu

w surowicy

hiponatremia nie znana hipoglikemia często

*W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i (lub) języka (powodujący niedrożność drógoddechowych); u niektórych spośród tych pacjentów w przeszłości zgłaszano obrzęknaczynioruchowy w związku z podaniem innych leków, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny**W tym plamica Schoenleina-Henocha

9

║W szczególności u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, np. pacjentówz ciężką niewydolnością serca lub leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych† Często u pacjentów, którzy otrzymywali losartan w dawce 150 mg zamiast 50 mg‡Podczas badania klinicznego z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią, u 9,9%pacjentów leczonych losartanem (tabletki) wystąpiła hiperkaliemia >5,5 mmol/l, natomiast w grupieotrzymującej placebo - u 3,4%.

§ Zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu leczenia

Następujące działania niepożądane występowały częściej u pacjentów przyjmujących losartan,w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (częstość nieznana): ból pleców, zakażenie drógmoczowych oraz objawy grypopodobne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

W następstwie hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowanozaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów z grupy ryzyka; te zmianyczynności nerek mogą ustępować po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4)

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci wydaje się być podobny do profilu obserwowanego u dorosłychpacjentów. Dane dotyczące populacji pediatrycznej są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania

niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Najbardziej prawdopodobne objawyprzedawkowania to: niedociśnienie i tachykardia. Bradykardia może wystąpić z powodu pobudzeniaukładu przywspółczulnego (nerwu błędnego).

Leczenie zatrucia

W przypadku wystąpienia niedociśnienia objawowego należy wdrożyć leczenie podtrzymujące.Postępowanie zależy od czasu przyjęcia leku oraz od rodzaju i nasilenia objawów. Najważniejsze jestustabilizowanie układu krążenia. Po przyjęciu doustnym, wskazane jest podanie wystarczającej dawkiwęgla aktywowanego. Następnie należy ściśle kontrolować parametry życiowe pacjenta. W raziekonieczności parametry życiowe należy wyrównać.

Ani losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna, Antagoniści receptorów

angiotensyny II, preparaty proste,kod ATC: C09CA01

10

Mechanizm działania

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, substancja o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne jest głównymczynnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udziałw patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymiw wielu tkankach (np. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wieleistotnych działań biologicznych, w tym zwężenie naczyń krwionośnych i uwalnianie aldosteronu.Angiotensyna II pobudza także proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan wybiórczo blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E-3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od jej źródła lub drogi syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywności konwertazyangiotensyny (kininazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nie nasilają siędziałania niepożądane związane z bradykininą.

Działanie farmakodynamiczne

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną IIa wydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenieaktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego zwiększenia działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronuw osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.Po zakończeniu leczenia losartanem PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu trzech dni dowartości początkowych.

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo doreceptora -AT1 niż do receptora -AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej aktywny niżlosartan, porównując takie same masy obu substancji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne obniżenieciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. Porównanie ciśnienia tętniczego mierzonego 24 godzinypo podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciu wykazało, żezmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy byłzachowany. Obniżenie ciśnienia tętniczego pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około70-80% działania stwierdzanego po 5 po 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnieniatętniczego (działania „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego, podawanielosartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wiekuponiżej 65 lat) i pacjentów w wieku podeszłym, z nadciśnieniem tętniczym.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] byłobadaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby, z aktywną kontrolą, w którymuczestniczyło 9193 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzonymw EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 50 mglosartanu raz na dobę lub do grupy otrzymującej 50 mg atenelolu raz na dobę. Jeśli nie uzyskano 11

docelowej wartości ciśnienia krwi (< 140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd(12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz nadobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do leczenia dodawano inne lekiprzeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II czybeta-adrenolityków. Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodówsercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonówz przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwizmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem spowodowałozmniejszenie ryzyka o 13% (p=0,021, 95% przedział ufności: 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem,wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy.

Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udarów mózgu. Leczenie losartanemzmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności:0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego nieróżniły się znacząco w leczonych grupach.

Rasa:

W badaniu LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej narażeni naosiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego (np. zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza udarumózgu niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczącezachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w czasie leczenia losartanem,w porównaniu do leczenia atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniemi przerostem lewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie o nazwie Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor AntagonistLosartan (RENAAL) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na całym świeciez udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez.Losartanem leczono 751 pacjentów. Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanupotasowego na nerki, wykraczającego poza i ponad korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnieniatętniczego.

Pacjenci z białkomoczem, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,3 – 3,0 mg/dl, zostalilosowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę, dostosowywanejw zależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego lub do grupy otrzymującej placebo i mogli takżestosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistówreceptora angiotensyny II.

Badaczy poinstruowano, aby zwiększali stopniowo dawkę leku, do dawki 100 mg raz na dobę,w zależności od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg raz na dobę przez większośćczasu badania. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (leki moczopędne, antagoniści wapnia, alfa- lub beta-adrenolityki i leki działające ośrodkowo) mogły być w obydwu grupach dodawane w razie potrzeby.Pacjenci byli obserwowani przez około 4,6 roku (średnio przez 3,4 roku). Pierwszorzędowy punktkońcowym badania był złożony i obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi,schyłkową niewydolność nerek (z konieczności podjęcia dializoterapii lub wykonaniaprzeszczepienia) lub zgon.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo(359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p = 0,022) wystąpieniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Odnośnie pojedynczych i połączonychskładowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, wyniki wykazały istotne zmniejszenieryzyka w grupie leczonej losartanem: zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyninyw surowicy krwi o 25,3% (p=0,006); zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolnościnerek o 28,6% (p=0,002), zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub

12

zgonów o 19,9% (p=0,009), zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lubschyłkowej niewydolności nerek o 21,1% (p=0,010). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzydwiema leczonymi grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn.

W badaniu tym losartan był na ogół dobrze tolerowany, o czym świadczy zbliżona częstośćwystępowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanychw porównaniu z grupą placebo.

Badanie HEAAL

Badanie o nazwie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL)było badaniem klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym na całym świecie, w którymuczestniczyło 3 834 pacjentów w wieku 18 do 98 lat z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA)i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej50 mg lub 150 mg losartanu raz na dobę, dodatkowo do standardowego leczenia, z wyłączenieminhibitorów ACE.

Pacjenci byli obserwowani przez ponad 4 lata (mediana 4,7 lat). Pierwszorzędowy punkt końcowybadania był złożony i obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powoduniewydolności serca.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków), w porównaniu zestosowaniem losartanu w dawce 50 mg (889 przypadków), wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzykawystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027 95% przedział ufności0,82-0,99). Głównie było to związane ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powoduniewydolności serca. Leczenie dawką 150 mg losartanu zmniejszyło ryzyko hospitalizacji z powoduniewydolności serca o 13,5%, w porównaniu do dawki 50 mg losartanu (p=0,025 95% przedziałufności 0,76-0,98). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy leczonymi grupami, pod względemczęstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemiawystępowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg niż w grupie otrzymującejdawkę 50 mg, lecz występowanie tych działań niepożądanych nie doprowadziło do częstszegoprzerywania leczenia w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg.

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, przeprowadzonym w grupie 722 pacjentówz niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowympunkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, w grupie pacjentówleczonych losartanem i w grupie pacjentów leczonych kaptoprylem. Zaobserwowane podczas badaniaELITE mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem, w porównaniu z kaptoprylem, niezostało potwierdzone w badaniu ELITE II, opisanym poniżej.

W badaniu ELITE II porównywano stosowanie losartanu w dawce 50 mg raz na dobę (dawkapoczątkowa 12,5 mg, zwiększona do 25 mg, następnie do 50 mg raz na dobę) z podawaniemkaptoprylu w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększona do 25 mgi następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tegoprospektywnego badania była śmiertelność całkowita.

W tym badaniu 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) było obserwowanychprzez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniu wpływana zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazałstatystycznie znamiennej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresie zmniejszeniaśmiertelności całkowitej.

W obu badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy (nie placebo),z udziałem pacjentów z niewydolnością serca, losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, cooceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości występowania przypadków przerwania leczeniaz powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.

13

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkichpacjentów z niewydolnością serca), przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesnezastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 ztowarzyszącym, potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-Dprzeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowegoleczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostałoprzedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu dogrupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeńniepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolnośćnerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu oceniano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło177 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, o masie ciała > 20 kg i zewspółczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73m2. Pacjenci o masie ciała > 20 kg do< 50 kg otrzymywali 2,5, 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała > 50 kgotrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. Pod koniec trzeciego tygodnia, losartan podawanyjeden raz na dobę obniżył ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki.

Ogólnie występowała reakcja na dawkę. Związek pomiędzy reakcją a dawką był bardzo oczywistyw grupie przyjmującej małą dawkę, w porównaniu z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale stawał się mniej wyraźny, gdy porównywano grupę przyjmującąśrednią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg).Najmniejsze badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg, niezapewniały odpowiedniego działania przeciwnadciśnieniowego.

Wyniki te potwierdzono podczas II okresu badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia pacjentówlosowo przydzielono do grupy kontynuującej stosowanie losartanu lub do grupy otrzymującej placebo.Różnica w zwiększeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu do placebo była największa w grupieprzyjmującej średnią dawkę (6,70 mmHg dla średniej dawki vs. 5,38 mmHg dla dużej dawki).Zwiększenie ciśnienia rozkurczowego było takie samo u pacjentów otrzymujących placebo, jak i 14

u pacjentów stosujących dalej losartan w najmniejszej dawce, sugerując tym samym, że najmniejszadawka nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nieokreślono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanemw dzieciństwie, w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorobowości i śmiertelności z przyczynsercowo-naczyniowych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega metabolizmowi pierwszego przejściaz utworzeniem czynnego metabolitu, kwasu karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów.Dostępność biologiczna losartanu wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalne losartanu i jegoczynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3-4 godzinach.

Dystrybucja

Zarówno losartan jak i jego czynny metabolit są w ≥ 99 % związane z białkami osocza, główniez albuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.

Metabolizm

Około 14 % dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit.Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem 14C aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.U około jednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynnymetabolit.

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne.

Eliminacja

Klirensy z osocza losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/mini 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczuw postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu.Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają sięw sposób wielowykładniczy, a ich końcowe okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzini 6-9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacjiw osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów ma znaczenie zarówno wydalanie z żółcią, jaki z moczem. Po doustnym/ dożylnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% / 43%aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% / 50% w kale.

Charakterystyka u pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnegometabolitu w osoczu krwi nie różniło się zasadniczo od od stwierdzonego u młodych pacjentówz nadciśnieniem tętniczym.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było do dwóch razy większe niżu mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu nieróżniło się u kobiet i mężczyzn.

15

Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby,stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi było odpowiednio 5 i 1,7 razy większeniż u młodych ochotników płci męskiej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Stężenie losartanu w osoczu krwi nie zmienia się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż10 ml/minutę. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC dlalosartanu jest około 2 razy większa u pacjentów hemodializowanych.

Stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmienia się u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek lub u osób hemodializowanych.

Ani losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki losartanu, w których uczestniczyło 50 dzieci wwieku > 1 miesiąca do < 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, przyjmujących losartan doustnie w dawcewynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki).

Uzyskane wyniki wskazują, że losartan przekształcany jest do czynnego metabolitu we wszystkichgrupach wiekowych. Wyniki wskazują, że parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniudoustnym są dość podobne u niemowląt i dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym,szkolnym oraz u młodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się w większym stopniupomiędzy grupami wiekowymi. Różnice te były statystycznie znamienne w przypadku porównaniadzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Narażenie u niemowląt/ dzieci uczących się chodzić byłowzględnie duże.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwafarmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniajążadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych stwierdzono, że podawanie losartanu powodowałozmniejszenie wartości parametrów dotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężeniahemoglobiny, wartości hematokrytu), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwioraz sporadycznie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bezzmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej,owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Tak jak w przypadku innych leków działających bezpośrednio naukład renina-angiotensyna losartan wykazuje szkodliwe działanie na płód w późniejszym okresierozwoju, co jest przyczyną jego obumarcia lub malformacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza bezwodna

Skrobia żelowana, kukurydziana,Magnezu stearynianTalk

Krzemionka koloidalna bezwodna

16

Otoczka: Hypromeloza

6cp HydroksypropylocelulozaTytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/LDPE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 28 i 98 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16577

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1 marca 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06.02.2015

17

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

24.07.2018

18