CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Losacor HCT, 50 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Losacor HCT, 50 mg + 12,5 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasowego oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu (HCTZ).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 61,50 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Losacor HCT, 50 mg + 12,5 mg

Białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 13,7 × 6,7 mm, z linią podziału po obu stronach.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podziałna równe dawki.

4. DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Losacor HCT jest wskazany w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczegou pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas leczenia tylkolosartanem potasowym lub tylko hydrochlorotiazydem (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Losacor HCT można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Tabletki produktu Losacor HCT należy połykać, popijając szklanką wody.Losacor HCT można przyjmować niezależnie od posiłków.

Nadciśnienie tętnicze

Losartanu z hydrochlorotiazydem nie należy stosować jako leczenia początkowego, lecz u pacjentów,u których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas leczenia tylko losartanem lubtylko hydrochlorotiazydem.

Zalecane jest stopniowe zwiększanie dawki pojedynczych składników (losartanu i hydrochlorotiazydu).

W odpowiednich klinicznie przypadkach, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapiina ustalone leczenie skojarzone u pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest wystarczającokontrolowane.

1

Zwykle dawką podtrzymującą produktu leczniczego Losacor HCT jest jedna tabletka produktuleczniczego Losacor HCT 50 mg + 12,5 mg (50 mg losartanu potasowego i 12,5 mg hydrochlorotiazydu)raz na dobę. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiło odpowiednie działanie produktuleczniczego Losacor HCT 50 mg + 12,5 mg, dawkę można zwiększyć do dwóch tabletek raz na dobę.Dawką maksymalną są dwie tabletki produktu leczniczego Losacor HCT 50 mg + 12,5 mg raz na dobę.Na ogół działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcialeczenia.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów hemodializowanych

Dostosowanie początkowego dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (tj. klirensem kreatyniny 30-50 ml/min) nie jest konieczne. Tabletki zawierające losartani hydrochlorotiazyd nie są zalecane do stosowania u pacjentów hemodializowanych. Tableteklosartan/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. klirens kreatyniny<30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej

Przed zastosowaniem tabletek zawierających losartan/HCTZ należy skorygować zmniejszoną objętość krwi krążącej i (lub) zmniejszone stężenie sodu.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Losartan/HCTZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkt 4.3).

Stosowania u pacjentów w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (< 18 lat)

Brak doświadczeń u dzieci i młodzieży. Dlatego losartanu/ hydrochlorotiazydu nie należy stosowaću dzieci i młodzieży.

4.3. Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na losartan, substancje będące pochodnymi sulfonamidu (jak hydrochlorotiazyd) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

 Oporny na leczenie niedobór potasu we krwi lub nadmiar wapnia we krwi Ciężkie zaburzenia czynności wątroby; zastój żółci oraz zaburzenia zatykające drogi żółciowe Oporny na leczenie niedobór sodu we krwi

 Objawowe nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi/dna 2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6)

 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min) Bezmocz

 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Losacor HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Losartan

Obrzęk naczynioruchowy

Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie [obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka]powinni być pod ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnego leczenia

2

moczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów. Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem tabletek produktu leczniczego Losacor HCT (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, częstowystępują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. Dlatego też stężeniepotasu jak również wartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściśle kontrolować; szczególnieściśle obserwować należy pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyninyod 30 do 50 ml/min.

Jednoczesne stosowanie losartanu/hydrochlorotiazydu i leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

W oparciu o dane farmakokinetyczne, które wykazują na znaczne zwiększenie stężenia losartanuw osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczyLosacor HCT u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątrobyw wywiadzie. Brak jest doświadczeń terapeutycznych w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też produkt leczniczy Losacor HCT jest przeciwwskazanyu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowanozaburzenia czynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u którychczynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osobyz ciężką niewydolnością serca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).

Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteronobserwowano również zwiększenie stężenia mocznika oraz kreatyniny w surowicy krwi u pacjentówz obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynejnerki; te zmiany czynności nerek mogą ustępować po odstawieniu leku. Losartan należy stosowaćostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicydoprowadzającej krew do jedynej nerki.

Przeszczep nerki

Brak jest doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepie nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie będą reagować na lekiprzeciwnadciśnieniowe, działające przez hamowanie aktywności układu renina–angiotensyna.Dlatego nie zaleca się stosowania tabletek produktu leczniczego Losacor HCT.

Choroba niedokrwienna serca i choroby naczyniowo-mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszanie ciśnieniatętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobami naczyń mózgowych możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez,istnieje – tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna – ryzykociężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ostrej) niewydolności nerek.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływuTak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanieszczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej,lub z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

3

Różnice etniczne

Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniściangiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasy czarnej niżu osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania stanów małegostężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas ciąży.U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić terapię na alternatywne metody leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży,chyba że dalsze leczenie antagonistą receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne.W przypadku rozpoznania ciąży, należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowaniepodwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie podnadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitóworaz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nienależy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Hydrochlorotiazyd

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych, u niektórychpacjentów może wystąpić objawowe objawowe. Pacjentów należy obserwować w celu kontroli czynie wystąpiły kliniczne objawy zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, np. zmniejszenieobjętości krwi krążącej, niedobór sodu we krwi, zasadowica z małym stężeniem chlorków we krwi,niedobór magnezu we krwi lub niedobór potasu we krwi, które mogą wystąpić przy współistniejącejbiegunce lub wymiotach. U tych pacjentów należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeniaelektrolitów w surowicy krwi z zachowaniem odpowiednich przerw. U pacjentów z obrzękiem,w przypadku upalnej pogody może wystąpić niedobór sodu we krwi związany z rozcieńczeniempłynów.

Wpływ na metabolizm i układ wydzielania wewnętrznego

Leczenie lekami z grupy tiazydów może powodować pogorszenie tolerancji glukozy. Może byćkonieczne dostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych w tym insuliny (patrz punkt 4.5).Podczas leczenia lekami z grupy tiazydów może ujawnić się cukrzyca utajona.

Leki z grupy tiazydów mogą powodować zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz mogąwywoływać występujące z przerwami, niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znacznahiperkalcemia może być dowodem występowania bezobjawowej nadczynności przytarczyc. Przedprzeprowadzaniem badań czynności przytarczyc, należy zaprzestać stosowania leków z grupytiazydów.

Zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów może być związane ze stosowaniem lekówmoczopędnych z grupy tiazydów.

U niektórych pacjentów leczenie lekami z grupy tiazydów może spowodować hiperurykemię i (lub)napady dny moczanowej. Ponieważ losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowegowe krwi, zastosowany w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem zmniejsza wywołaną nim hiperurykemię.

4

Zaburzenia czynności wątroby

Leki z grupy tiazydów należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobylub postępującą chorobą wątroby, ponieważ mogą powodować wewnątrzwątrobowy zastój żółci orazz uwagi na możliwość wystąpienia śpiączki wątrobowej na skutek niewielkich zmian równowagiwodno-elektrolitowej.

Losacor HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać zmożliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Inne

U pacjentów przyjmujących leki z grupy tiazydów mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, niezależnieod tego czy w przeszłości występowała u nich alergia lub astma oskrzelowa. U osób stosujących lekiz grupy tiazydów zgłaszano przypadki zaostrzenia lub wystąpienia tocznia rumieniowategoukładowego.

Substancja pomocnicza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Losartan

Stwierdzono, że ryfampicyna i flukonazol powodują zmniejszenie stężenie czynnego metabolituwe krwi. Kliniczne znaczenie tych interakcji nie zostało ocenione.

Podobnie jak przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, jednoczesneprzyjmowania leków oszczędzających potas (np. spironolaktonu, triamterenu, amilorydu),suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, może powodować zwiększenie stężeniapotasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego.

Podobnie jak w przypadku innych leków, które wpływają na wydalanie sodu, może wystąpićzmniejszenie wydalania litu. Dlatego należy ściśle kontrolować stężenie litu w surowicy krwi, jeślisole litu mają być stosowane jednocześnie z antagonistami receptora angiotensyny II.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych ((tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkachprzeciwzapalnych) oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, może wystąpić

5

osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny IIlub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić

do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerekoraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniejłagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie połączenie należy stosować ostrożnie, zwłaszczau osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni oraz należy rozważyćkontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w dalszym czasie.

U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, leczonych niesteroidowymi lekamiprzeciwzapalnymi, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, jednoczesne stosowanieantagonistów receptora angiotensyny II może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek.Działania te są na ogół odwracalne.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Inne substancje powodujące niedociśnienie, takie jak trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, lekiprzeciwpsychotyczne, baklofen, amifostyna: jednoczesne stosowanie z tymi lekami, które jako głównedziałanie lub jako działanie niepożądane powodują zmniejszenie ciśnienia krwi, może zwiększyćryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Hydrochlorotiazyd

Wymienione poniżej leki mogą oddziaływać z podanymi jednocześnie lekami moczopędnymi z grupy tiazydów:

Alkohol, barbiturany, leki narkotyczne lub przeciwdepresyjne Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina)

Leczenie lekami z grupy tiazydów może wpływać na tolerancję glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożniez uwagi na ryzyko kwasicy mleczanowej powodowanej przez możliwą czynnościową niewydolnośćnerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe Nasilenie działania.

Kolestyramina i żywice kolestypolowe

Obecność żywic anionowymiennych utrudnia wchłanianie hydrochlorotiazydu. Pojedyncze dawkikolestyraminy lub żywic kolestypolowych wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianiew przewodzie pokarmowym odpowiednio do 85 i 43 procent.

Kortykosteroidy, ACTH

Nasilenie niedoboru elektrolitów, szczególnie niedobór potasu we krwi.

Aminy zwiększające ciśnienie krwi (np. adrenalina)Możliwa zmniejszona reakcji na aminy zwiększające ciśnienie, lecz niewystarczająca do wykluczeniaich stosowania.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna)Możliwe zwiększenie reakcji na środki zwiotczające mięśnie.

6

Lit

Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działań toksycznych litu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol)Może być konieczne dostosowanie dawki preparatów powodujących zwiększenie wydalania kwasumoczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może powodować zwiększenie stężenia kwasumoczowego w osoczu. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu.Jednoczesne podawanie tiazydów może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwościna allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)

Zwiększenie dostępności biologicznej leków moczopędnych z grupy tiazydów poprzez zmniejszenie motoryki żołądkowo-jelitowej oraz częstości opróżniania żołądka.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Leki z grupy tiazydów mogą zmniejszać wydalanie przez nerki leków cytotoksycznych oraz nasilaćich działanie hamujące czynność szpiku.

Salicylany

W przypadku dużych dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może zwiększać toksyczne działanie salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metylodopy.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadmiernego stężeniakwasu moczowego we krwi oraz dolegliwości typu dny.

Glikozydy naparstnicy

Powodowany przez leki z grupy tiazydów niedobór potasu we krwi lub niedobór magnezu we krwi może ułatwiać wystąpienie niemiarowości serca powodowanej przez glikozydy naparstnicy.

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy krwiZalecane jest okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz badanie EKGw przypadku stosowania losartanu/hydrochlorotiazydu z produktami leczniczymi, na które wpływajązaburzenia równowagi potasu w surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekamiprzeciwarytmicznymi) oraz z następującymi, powodującymi wielokształtny częstoskurcz komorowy(częstoskurcz komorowy), produktami leczniczymi (w tym niektórymi lekami przeciwarytmicznymi),przy występującym niedoborze potasu we krwi będącym czynnikiem predysponującym dowystąpienia wielokształtnego częstoskurczu komorowego (częstoskurczu komorowego): leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid). leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid). niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol).

 inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna,

pentamidyna, terfenadyna, winkamina IV).

Sole wapnia

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą powodować zwiększenie stężenie wapnia w surowicy krwiz powodu zmniejszonego wydalania. W przypadku konieczności stosowania suplementów wapnia,należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi i odpowiednio dostosować dawkowanie wapnia.

7

Interakcje w zakresie badań laboratoryjnych

Leki z grupy tiazydów mogą wpływać na wyniki badań czynności przytarczyc, ze względu na ichwpływ na metabolizm wapnia (patrz punkt 4.4).

Karbamazepina

Ryzyko objawowego niedoboru sodu we krwi. Konieczna jest kliniczna i biologiczna kontrola.

Środki kontrastujące zawierające jod

W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych istnieje zwiększoneryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadku dużych dawek produktówzawierających jod.

Przed podaniem należy ponownie nawodnić pacjentów.

Amfoterycyna B (pozajelitowo), kortykosteroidy, ACTH, pobudzające leki przeczyszczające lub glicyryzyna (obecna w lukrecji)

Hydrochlorotiazyd może zwiększyć zaburzenia elektrolitów, zwłaszcza niedobór potasu we krwi.

4.6. Wpływ na płodność, ciąża i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs):

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane podczasdrugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wpływu teratogennego po zastosowaniu inhibitorów ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznychdotyczących ryzyka w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II (ang. AIIRAs), podobneryzyko może być związane z tą grupą leków. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić terapięna alternatywne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profilbezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba że dalsze leczenie antagonistą receptoraangiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiastprzerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, jeśli to właściwe, rozpocząćalternatywne leczenie.

Ekspozycja na leczenie antagonistą receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestruciąży powoduje u człowieka wystąpienie toksyczności dla płodu (zmniejszenie czynności nerek,małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczności u noworodka (niewydolność nerek,niedodciśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku wystąpienia narażenia na antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestruciąży, zalecana jest ultradźwiękowa kontrola czynności nerek oraz czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały antagonistów receptora angiotensyny II należy ściśle obserwować w celu sprawdzenia czy nie wystąpiło niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd:

Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu, stosowanie tego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić

8

do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka,takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz trombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanieprzedrzucawkowym, z uwagi na ryzyko zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska,bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży,

z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie innego alternatywnego leczenia.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs):

Ponieważ nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Losacor HCTpodczas karmienia piersią, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego. W takimprzypadku preferowane jest podawanie innych produktów, o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lubwcześniaka.

Hydrochlorotiazyd:

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Duże dawki leków z grupytiazydów, wywołując intensywną diurezę, mogą zahamować produkcję mleka kobiecego. Nie zalecasię stosowania produktu leczniczego Losacor HCT podczas karmienia piersią. W przypadkustosowania produktu leczniczego Losacor HCT podczas karmienia piersią, należy podawaćnajmniejsze skuteczne dawki.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn,należy pamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano odpowiednio według klasyfikacjiukładów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującym schematem:

Bardzo często:  1/10

Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000Bardzo rzadko: < 1/10 000

Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

W badaniach klinicznych dotyczących skojarzonego leczenia losartanem potasowymi hydrochlorotiazydem nie stwierdzono występowania specyficznych działań niepożądanych.Występowały jedynie takie działania niepożądane, jakie opisywano wcześniej w odniesieniudo losartanu potasowego i (lub) do hydrochlorotiazydu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego,zawroty głowy były jedynym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem leku,występującym z częstością większą niż w grupie placebo u co najmniej 1% pacjentów leczonychlosartanem potasowym i hydrochlorotiazydem.

9

Poza tymi działaniami, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano dalsze,następujące działania niepożądane:

Klasyfikacja układów

i narządów

Działania niepożądane Częstość

występowania

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Zapalenie wątroby Rzadko

Badania diagnostyczne Hiperkaliemia, zwiększenie aktywności AlAT Rzadko

Dodatkowymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi dla jednego z poszczególnych składnikówi mogącymi być potencjalnymi działaniami niepożądanymi dla skojarzenia losartanu potasowegoi hydrochlorotiazydu są:

Losartan

Następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem losartanu zgłaszano w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu:

Klasyfikacja układów

i narządów

Działania niepożądane Częstość

występowania

Zaburzenia krwi i układu Niedokrwistość, plamica Schönleina-Henocha, Niezbyt częstochłonnego wybroczyny, hemoliza

Małopłytkowość Częstość nieznanaZaburzenia serca Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, Niezbyt często ból zamostkowy, dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, udar naczyniowy mózgu, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia, tachykardia komorowa,

migotanie komór)

Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, Niezbyt często

szum w uszach

Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, pieczenie/kłucie w oku, Niezbyt często

zapalenie spojówek, zmniejszenie ostrości widzenia

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, nudności, biegunka, niestrawność Często Zaparcie, ból zębów, suchość błony śluzowej Niezbyt często jamy ustnej, wzdęcie, zapalenie żołądka,

wymioty, brak możliwości wydalania kału

Zapalenie trzustki Częstość nieznanaZaburzenia ogólne i stany Osłabienie, zmęczenie, ból w klatce piersiowej Częstow miejscu podania Obrzęk twarzy, obrzęk, gorączka Niezbyt często Objawy grypopodobne, złe samopoczucie Częstość nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg Zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznanażółciowych

Zaburzenia układu Nadwrażliwość: reakcje anafilaktyczne; obrzęk Rzadkoimmunologicznego naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych

i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy zgłaszano w przeszłości w związku z podaniem innych leków, np. inhibitorów ACE

Zaburzenia metabolizmu Jadłowstręt, dna Niezbyt częstoi odżywiania

10

Klasyfikacja układów Działania niepożądane Częstośći narządów występowaniaZaburzenia mięśniowo- Kurcz mięśni, ból pleców, ból kończyn Częstoszkieletowe i tkanki łącznej dolnych, ból mięśni

Ból kończyn górnych, obrzęk stawów, ból Niezbyt często kolan, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból barku, sztywność, ból stawów, zapalenie stawów, ból

biodra, ból mięśniowo-włókniakowy, osłabienie mięśni

Rabdomioliza Częstość nieznanaZaburzenia układu Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia Częstonerwowego ośrodkowego

Nerwowość, parestezja, neuropatia obwodowa, Niezbyt częstodrżenie, migrena, omdlenie

Zaburzenia smaku Częstość nieznanaZaburzenia psychiczne Bezsenność Często Niepokój, zaburzenia lękowe, zaburzenia Niezbyt często paniczne, dezorientacja, depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zaburzenia

pamięci

Zaburzenia nerek i dróg Zaburzenie czynności nerek, niewydolność Często moczowych nerek

Oddawanie moczu w nocy, częste oddawanie Niezbyt często moczu, zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia układu Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia Niezbyt często rozrodczego i piersi erekcji/impotencja

Zaburzenia układu Kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych, Częstooddechowego, klatki przekrwienie błony śluzowej nosa, zapaleniepiersiowej i śródpiersia zatok, zaburzenia zatok

Dyskomfort w gardle, zapalenie gardła, Niezbyt częstozapalenie krtani, duszność, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, nieżyt błony śluzowej nosa, przekrwienie dróg oddechowych

Zaburzenia skóry i tkanki Łysienie, zapalenie skóry, suchość skóry, Niezbyt częstopodskórnej rumień, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem, nadwrażliwość na światło, świąd, wysypka,

pokrzywka, poty

Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne zależne od dawki Częstość nieznanaBadania diagnostyczne Nadmiar potasu we krwi, nieznaczne Często zmniejszenie wartości hematokrytu i stężenia

hemoglobiny, zmniejszone stężenie glukozy we krwi

Nieznacznie zwiększone stężenie mocznika Niezbyt często i kreatyniny w surowicy krwi

Zwiększenie aktywności enzymów Bardzo rzadko wątrobowych i stężenia bilirubiny

Niedobór sodu we krwi Częstość nieznana

Hydrochlorotiazyd

Klasyfikacja układów

i narządów

Działania niepożądane Częstość

występowania

Nowotwory łagodne,

złośliwe i nieokreślone ( w

tym torbiele i polipy)

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

(rak podstawnokomórkowy i rak

kolczystokomórkowy skóry)

Częstość nieznana

11

Zaburzenia krwi i układu Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, Niezbyt częstochłonnego niedokrwistość hemolityczna, zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi, plamica,

małopłytkowość

Zaburzenia układu Reakcje anafilaktyczne Rzadko immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu Jadłowstręt, nadmierne stężenie glukozy we Niezbyt częstoi odżywiania krwi, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, niedobór potasu we krwi, niedobór

sodu we krwi

Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt częstoZaburzenia układu Ból głowy Częstonerwowego

Zaburzenia oka Przemijające niewyraźne widzenie, widzenie Niezbyt często

na żółto

Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń krwionośnych powodujące Niezbyt często

martwicę (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skóry)

Zaburzenia układu Zaburzenia oddychania, w tym zapalenie płuc Niezbyt często oddechowego, klatki i obrzęk płuc

piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie ślinianki, skurcze, podrażnienie Niezbyt często żołądka, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie

Zaburzenia wątroby i dróg Żółtaczka (cholestaza wewnątrzwątrobowa), Niezbyt często żółciowych zapalenie trzustki

Zaburzenia skóry i tkanki Nadwrażliwość na światło, pokrzywka, Niezbyt częstopodskórnej toksyczna martwica naskórka

Skórna postać tocznia rumieniowatego Częstość nieznanaZaburzenia mięśniowo- Kurcze mięśni Niezbyt częstoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Cukromocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, Niezbyt często moczowych zaburzenia czynności nerek, niewydolność

nerek

Zaburzenia ogólne i stany Gorączka, zawroty głowy pochodzenia Niezbyt częstow miejscu podania ośrodkowego

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC(patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

4.9. Przedawkowanie

12

Brak specyficznych danych dotyczących leczenia przedawkowania produktu leczniczegoLosacor HCT. Leczenie jest objawowe i podtrzymujące. Należy odstawić produkt leczniczyLosacor HCT i ściśle obserwować pacjenta. Sugerowane środki zaradcze obejmują wywołaniewymiotów, jeśli przedawkowanie nastąpiło niedawno oraz poprawę odwodnienia, zaburzeńrównowagi elektrolitowej, leczenie śpiączki wątrobowej i niedociśnienia przy pomocy ustalonychmetod postępowania.

Losartan

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymiobjawami przedawkowania są obniżenie ciśnienia krwi i tachykardia; z powodu pobudzenia układuprzywspółczulnego (nerwu błędnego) może również wystąpić bradykardia. W razie wystąpieniaobjawowego niedociśnienia należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

Hydrochlorotiazyd

Najczęściej występują objawy spowodowane utratą elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia,hiponatremia) oraz odwodnieniem spowodowanym nadmiernym działaniem moczopędnym. Jeślijednocześnie podawane są produkty naparstnicy, hipokaliemia może powodować niemiarowość serca.

Nie ustalono, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd można usunąć za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki

Kod ATC: C09DA01

Losartan-Hydrochlorotiazyd

Wykazano, że substancje czynne produktu leczniczego Losacor HCT działają addycyjnie i zmniejszająciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z tych substancji osobno. Uważa się, że takie działaniejest wynikiem uzupełniającego się działania obu substancji. Ponadto w wyniku działaniamoczopędnego, hydrochlorotiazyd zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielaniealdosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy i zwiększa stężenie angiotensyny II. Podanielosartanu hamuje fizjologiczne działania angiotensyny II, a poprzez hamowanie wydzielaniaaldosteronu może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem leku moczopędnego.

Wykazano, że losartan ma łagodne i przemijające działanie zwiększające wydalanie kwasumoczowego z moczem. Stwierdzono, że hydrochlorotiazyd powoduje umiarkowane zwiększeniestężenia kwasu moczowego w surowicy; leczenie skojarzone losartanu i hydrochlorotiazydu zmniejszahiperurykemię spowodowaną przez lek moczopędny.

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki produktu leczniczego Losacor HCT trwa 24godziny. W badaniach klinicznych trwających przez co najmniej rok działanie przeciwnadciśnienioweutrzymywało się podczas ciągłego stosowania. Pomimo znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi,podawanie produktu leczniczego Losacor HCT nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na częstośćakcji serca. W badaniach klinicznym, po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mghydrochlorotiazydu zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło średniodo 13,2 mmHg.

Losacor HCT skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i osóbinnych ras oraz u pacjentów młodszych (< 65 lat) i starszych (≥ 65 lat) oraz jest skuteczny w leczeniuwszystkich stopni nadciśnienia.

13

Losartan

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, silnie zwężająca naczynia krwionośne, jest głównym aktywnym hormonem układurenina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział w patofizjologii nadciśnieniatętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach(np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wiele istotnych działańbiologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza takżeproliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E-3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto, losartan nie hamuje aktywnościkonwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nienasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną IIi wydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (ang. PRA). Zwiększenieaktywności reninowej osocza prowadzi do do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego, zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronuw osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu 3 dnido wartości początkowych.

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwodo receptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niżlosartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.

W badaniu zaplanowanym w celu określenia częstości występowania kaszlu u pacjentów leczonychlosartanem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami ACE, częstość występowania kaszluzgłaszanego przez pacjentów leczonych losartanem lub hydrochlorotiazydem była podobna i byłaznacząco mniejsza niż w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE. Ponadto w ogólnej analizie16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 4131 pacjentów, częstość spontanicznegozgłaszania kaszlu w grupie pacjentów leczonych losartanem była podobna (3,1%) jak w grupiepacjentów leczonych placebo (2,6%) lub w grupie przyjmującej hydrochlorotiazyd (4,1%), podczasgdy w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE wynosiła 8,8%.

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanupotasu powodowało istotne zmniejszenie białkomoczu, wydalania frakcji IgG globulin i albuminw moczu. Losartan utrzymuje wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną.Na ogół u większości pacjentów losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowegow surowicy (zwykle < 0,4 mg/dl), które utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania.

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego i stężenie noradrenaliny w osoczu krwi.

U pacjentów z niewydolnością lewej komory serca losartan podawany w jednorazowej dawcedobowej 25 mg lub 50 mg powodował korzystne działanie hemodynamiczne i neurohormonalne,charakteryzujące się odpowiednio: zwiększeniem wskaźnika sercowego, zmniejszeniem ciśnieniazaklinowania tętnicy płucnej, zmniejszeniem oporu naczyniowego, średniego ciśnienia tętniczegokrwi i częstości akcji serca oraz zmniejszeniem stężeń aldosteronu i noradrenaliny we krwi.U pacjentów z niewydolnością serca wystąpienie niedociśnienia zależy od dawki leku.

14

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnymlub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamiennezmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczegomierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciuwykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytmdobowy był zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiłookoło 70 do 80% zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnieniatętniczego krwi (zjawiska brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi,podawanie losartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest w równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wiekuponiżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byłobadaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którymuczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonymw EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz nadobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nieuzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd(12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz nadobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawanoinne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII czy beta-adrenolityków.

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodówsercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonówz przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwizmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziłodo 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77 – 0,98) w porównaniuz atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy.Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udarów mózgu. Leczenie losartanemzmniejsza ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności0,63 – 0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowegow leczonych grupach nie różniły się znacząco.

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układusercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 ztowarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz znefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametrynerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczasgdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub)niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości

15

farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innychinhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatiącukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Badania ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowonaczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy tiazydów. Mechanizm działaniaprzeciwnadciśnieniowego leków moczopędnych z grupy tiazydów nie jest całkowicie znany. Tiazydywpływają na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośredniozwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach. Wrazz wydalaniem sodu może następować pewna utrata potasu i wodorowęglanów. Moczopędne działaniehydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność osoczowej reniny oraz zwiększawydzielanie aldosteronu, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia wydalania potasui dwuwęglanów w moczu oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy krwi. W powiązaniuz układem renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II i dlatego jednoczesne stosowanieantagonistów receptora angiotensyny II wpływa na odwrócenie utraty potasu związanejz moczopędnym działaniem leków z grupy tiazydów.

Po podaniu doustnym działanie moczopędne leku rozpoczyna się do 2 godzin; działanie maksymalnewystępuje po około 4 godzinach i trwa od 6 do 12 godzin, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujesię do 24 godzin.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. Wjednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupamikontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Dużystopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCCrzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźnązależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniuwykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwychwarg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób ztej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioruryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1(95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia(~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz równieżpunkt 4.4).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Losartan

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia,z utworzeniem czynnego metabolitu, kwasu karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów.

16

Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężeniamaksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3 do 4godzin. Nie wystepowały istotne klinicznie działania w zakresie profilu stężenia losartanu w osoczu,gdy był podawany ze standardowym posiłkiem.

Dystrybucja

Losartan

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥ 99% związane z białkami osocza, główniez albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania na szczurachwskazały, że losartan słabo przenika przez barierę krew-mózg lub wcale nie przenika.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, ale nie przenika przez barierę krew-mózg i jest wydzielany z mlekiem.

Metabolizm

Losartan

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcana w czynny metabolit.Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.U około jednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcanie losartanu w czynnymetabolit.

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne, w tym dwa główne, powstającew wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz jeden o mniejszym znaczeniu,glukuronian N-2 tetrazolowy.

Wydalanie

Losartan

Klirensy osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/mini 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 74 ml/mini 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu.Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają sięw sposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzini 6-9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacjiw osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów mają znaczenie zarówno wydalanie z żółcią,jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywnościpromieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, leczszybko wydalany przez nerki. Obserwując stężenieleku w osoczu przez co najmniej 24 godziny stwierdzono, że okres półtrwania wynosi od 5,6 do 14,8godzin. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu24 godzin.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Losartan-Hydrochlorotiazyd

17

Stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u osóbw podeszłym wieku z nadciśnieniem nie różnią się w sposób istotny od odpowiednich parametrówu młodszych osób z nadciśnieniem.

Losartan

Po podaniu doustnym pacjentom z mało lub średnio nasiloną poalkoholową marskością wątroby,stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niżu młodych ochotników płci męskiej.

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano różnicy pomiędzy wartościami AUC dla losartanuw grupie zdrowych osób płci męskiej z Japonii i w grupie spoza Japonii. Wydaje się natomiast, że takaróżnica istnieje w przypadku wartości AUC dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego (E-3174)z ekspozycją u mieszkańców Japonii około 1,5 razy większą od ekspozycji u osób spoza Japonii.Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane.

Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności orazrakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

Potencjał toksyczności połączenia losartan/hydrochlorotiazyd oceniano w badaniach toksycznościprzewlekłej przez okres do sześciu miesięcy u szczurów i psów po podaniu doustnym, a zmianyobserwowane w tych badaniach dotyczących tego połączenia były głównie wywoływane przezlosartan. Podawanie połączenia losartanu/hydrochlorotiazydu powodowało zmniejszenie wartościparametrów dotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartościhematokrytu), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadyczniezwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmianhistologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenia błony śluzowej, owrzodzenie,nadżerki, krwawienia).

Nie było dowodów teratogennego działania u szczurów lub królików leczonych połączeniemlosartan/hydrochlorotiazyd. Toksyczność płodowa u szczurów wykazana przez nieznacznezwiększenie nadliczbowych żeber w pokoleniu F1 obserwowana była, gdy samice leczone były przedzajściem w ciążę. Tak jak obserwowano w badaniach dotyczących stosowania tylko losartanudziałania niepożądane dotyczące płodu i nowonarodzonych osobników, w tym toksyczność nerkowaoraz śmierć płodowa wystąpiły, gdy ciężarna samica szczura leczona była połączeniemlosartan/hydrochlorotiazyd w późnym okresie ciąży i (lub) laktacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna

Skrobia żelowana, kukurydzianaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Otoczka Opadry White 20A18334 o składzie:

Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza 6cP

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

18

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60 i 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Biofarm Sp. z o.o.ul. Wałbrzyska 1360-198 Poznań

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Losacor, 50 mg + 12,5 mg: 15490

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 kwietnia 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 czerwca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.12.2018

19