CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Normeg, 250 mg, tabletki powlekaneNormeg, 500 mg, tabletki powlekaneNormeg, 750 mg, tabletki powlekaneNormeg, 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Normeg, 250 mg: każda tabletka powlekana zawiera 250 mg lewetyracetamu.Normeg, 500 mg: każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu.Normeg, 750 mg: każda tabletka powlekana zawiera 750 mg lewetyracetamu.Normeg, 1000 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Normeg, 250 mg

Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o długości 12,6 mm i szerokości 6,1 mm, z linią podziału po obydwu stronach. Normeg, 500 mg

Żółte, podłużne tabletki powlekane o długości 16,1 mm i szerokości 7,6 mm, z linią podziału po obydwu stronach. Normeg, 750 mg

Pomarańczowe, podłużne tabletki powlekane o długości 18,6 mm i szerokości 8,6 mm, z linią podziału po obydwu stronach.

Normeg, 1000 mg

Białe do prawie białych, podłużne tabletki powlekane o długości 19,1 mm i szerokości 10,1 mm, z linią podziału po obydwu stronach.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podziałna równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Lewetyracetam jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowychwtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Lewetyracetam jest wskazany jako terapia wspomagająca:

 w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką. w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

 w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

 Monoterapia

Dorośli i młodzież w wieku od 16 lat

Zalecana dawka początkowa to 250 mg dwa razy na dobę; po dwóch tygodniach stosowania należy jązwiększyć do początkowej dawki terapeutycznej wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę. W zależnościod odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększać co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę.Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

 Terapia wspomagająca

Dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki możnarozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkędobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększająclub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie leczenia

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie (np.dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, codwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno być większe niż o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, codwa tygodnie; niemowlęta [w wieku do 6 miesięcy]: zmniejszanie dawki nie powinno być większe niżo 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)

U osób w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki(patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystaćz tabeli dawkowania, należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirenskreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl)u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)

CLkr (ml/min)= ------------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet)

72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (ang. body surface area – BSA) według poniższego wzoru:

CLkr (ml/min)

CLkr (ml/min/1,73 m2)= ------------------------------------------------x 1,73

Powierzchnia ciała (m2)

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzeniami czynności nerek:

Grupa Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania

(ml/min/1,73 m2)

2

Czynność prawidłowa >80 500 do 1500 mg dwa razy na dobęŁagodne zaburzenia czynności 50–79 500 do 1000 mg dwa razy na dobęUmiarkowane zaburzenia czynności 30–49 250 do 750 mg dwa razy na dobęCiężkie zaburzenia czynności <30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek,

pacjenci poddawani dializie(1) - 500 do 1000 mg jeden raz na dobę(1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 750 mg(2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

(2)

U dzieci z zaburzeniami czynności nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależnościod czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnością nerek. Zalecenie tojest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

Wzrost (cm) x ksCLkr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl)

ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wiekuponiżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzeniami czynności nerek:

Grupa Klirens

Dawka i częstość stosowania(1)

kreatyniny Niemowlęta od 1 do Niemowlęta i dzieci (ml/min/1,73 m2)

poniżej 6 miesięcy od 6 do 23 miesięcy,

dzieci i młodzież

o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Czynność prawidłowa >80 7 do 21 mg/kg mc. 10 do 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę dwa razy na dobę

Łagodne zaburzenia 50-79 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg mc.czynności dwa razy na dobę dwa razy na dobęUmiarkowane zaburzenia 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc. 5 do 15 mg/kg mc.czynności dwa razy na dobę dwa razy na dobęCiężkie zaburzenia <30 3,5 do 7 mg/kg mc. 5 do 10 mg/kg mc.czynności dwa razy na dobę dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność -- 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg mc.nerek, pacjenci poddawani jeden raz na dobę(2) (4) jeden raz na dobę(3) (5)dializie

(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i gdy zalecanej dawki nie można osiągnąć przez przyjęcie kilku tabletek, oraz pacjentów niezdolnych do połknięcia tabletki, należy zastosować roztwór doustny

(2) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc.(3) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc.(4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens kreatyninymoże nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego

względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirenskreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2.

3

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wiekuponiżej 6 lat. Postacią odpowiednią do stosowania w tej grupie wiekowej jest lewetyracetam w postaciroztworu doustnego. Dodatkowo, moce dostępne w postaci tabletek nie są odpowiednie do leczeniapoczątkowego dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykaniatabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należyzastosować roztwór doustny.

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w monoterapii u dziecii młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat.

U dzieci w wieku 6 lat i starszych, w przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie sąwielokrotnością 250 mg i gdy zalecanej dawki nie można osiągnąć poprzez przyjęcie kilku tabletek,oraz u pacjentów niezdolnych do połykania tabletek, należy stosować roztwór doustny.

Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Dawka początkowa u dzieci i młodzieży o masieciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy na dobę, a dawka maksymalna 750 mg dwa razy nadobę. Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy

Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny.

Sposób podawania

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać, popijając wystarczającą ilością płynu,z posiłkiem lub bez posiłku. Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek może wymagaćodpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecasię ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasemwystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie na

4

początku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników badań klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowaniamyśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy w postaci tabletki nie jest odpowiedni do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat.

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewaniei potencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem produktu do obrotu, pochodzące z badań klinicznychprowadzonych u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicyinnych stosowanych aktualnie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (fenytoiny,karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz żepowyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu.

Podobnie jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawcedo 60 mg/kg mc. na dobę nie uzyskano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczącychinterakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat)z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepinyi walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawkinie jest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu,nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Mimo to, stężenie tego metabolitu pozostajeniewielkie.

Metotreksat

Odnotowano, że jednoczesne stosowanie lewetyracetamu i metotreksatu zmniejsza klirensmetotreksatu, co powoduje wzrost stężenia metotreksatu we krwi i zwiększenie/przedłużenieekspozycji do poziomu potencjalnie toksycznego. Należy uważnie monitorować stężenielewetyracetamu i metotreksatu we krwi u pacjentów leczonych tymi lekami jednocześnie.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na właściwości farmakokinetyczne doustnychśrodków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu

5

wewnątrzwydzielniczego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawałyniezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na właściwościfarmakokinetyczne digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawał niezmieniony.Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfarynąnie wpływało na właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym środkiem przeczyszczającym.Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed oraz godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu, pochodzące z licznych rejestrów ciąż dokumentująprzebieg ciąży u ponad 1000 kobiet przyjmujących lewetyracetam w monoterapii w pierwszymtrymestrze ciąży. Ogólnie dane te nie wskazują na istotne zwiększenie ryzyka dużych wrodzonychwad rozwojowych, jednak nie można całkowicie wykluczyć działania teratogennego. Skojarzoneleczenie przeciwpadaczkowe może być związane z większym ryzykiem wrodzonych wadrozwojowych niż monoterapia, dlatego należy rozważyć stosowanie monoterapii. W badaniachna zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie zaleca się stosowania lewetyracetamu w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to klinicznie konieczne.

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężeniajest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego przedciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiedniepostępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzeniechoroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.Jeśli jednak konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczaszwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze stronyośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożonenp.: prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, zaleca się ostrożność. Nie zaleca sięprowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjentado wykonywania tych czynności.

6

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizybadań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanych wskazaniach, w którychlewetyracetam podawano w sumie 3416 pacjentom. Do uzyskanych danych włączono równieżinformacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniach uzupełniających oraz danez okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanychnależało zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy.Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych(dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dziecii niemowląt >1 miesiąca) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżejwedług częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Działanianiepożądane przedstawiono według zmniejszającego się stopnia ciężkości, a częstość ichwystępowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko(<1/10 000).

Klasyfikacja

układów

i narządów

wg MedDRA

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Częstość występowania

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

zapalenie

infekcje

błony śluzowej

nosa i gardła

małopłytkowość,

pancytopenia,

neutropenia,

agranulocytoza

wysypka polekowa

z eozynofilią

i objawami

układowymi (zespół

DRESS),

nadwrażliwość (w

tym obrzęk

naczynioruchowy i

wstrząs

anafilaktyczny)

hiponatremia

leukopenia

jadłowstręt zmniejszenie masy

ciała, zwiększenie

masy ciała

depresja, próby samobójcze,

wrogość/ agresja, myśli samobójcze,

lęk, bezsenność, zaburzenia

nerwowość/ psychotyczne,

drażliwość zaburzenia

zachowania,

samobójstwo,

zaburzenia

osobowości,

zaburzenia myślenia

omamy, uczucie

złości, splątanie,

napady paniki,

chwiejność

emocjonalna/

wahania nastroju,

7

pobudzenie

Zaburzenia układu senność, drgawki, niepamięć, choreoatetoza, nerwowego bóle głowy zaburzenia zaburzenia dyskineza,

równowagi, pamięci hiperkinezja zawroty głowy zaburzenia (pochodzenia koordynacji ośrodkowego), ruchów/ataksja, ospałość, drżenie parestezja,

zaburzenia koncentracji uwagi

Zaburzenia oka podwójne

widzenie, niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha zawroty głowy i błędnika (pochodzenia

błędnikowego) Zaburzenia układu kaszel oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia ból brzucha, zapalenie trzustki żołądka i jelit biegunka,

dyspepsja, wymioty, nudności

Zaburzenia nieprawidłowe niewydolność wątroby i dróg wyniki testów wątroby, zapalenie żółciowych wątrobowych wątroby Zaburzenia nerek i ostre uszkodzenie dróg moczowych nerek Zaburzenia skóry wysypka łysienie, wyprysk, martwicze, i tkanki podskórnej świąd toksyczne

oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia osłabienie mięśni, Rabdomioliza i mięśniowo ból mięśni zwiększenie szkieletowe aktywności i tkanki łącznej fosfokinazy

kreatynowej we krwi*

Zaburzenia ogólne astenia/zmęczenie i stany w miejscu

podania

Urazy, zatrucia urazy i powikłania po zabiegach

*Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami nie pochodzącymi z Japonii

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. Te działania niepożadanezazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalnepo przerwaniu leczenia.

8

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania topiramatuz lewetyracetamem. W kilku przypadkach łysienia zmiany ustąpiły po odstawieniu lewetyracetamu.W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nichotrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano645 pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjamidotyczącymi stosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwapo dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwemstosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wieku poniżej 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne doprofilu bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieżyw wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnegoprofilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%),wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%),zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wiekuod 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnegoprofilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów(często, 3,3%).

W kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu równoważności(ang. non-inferiority) dotyczącym bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oceniano wpływlewetyracetamu na funkcje poznawcze oraz neuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat znapadami częściowymi. Stwierdzono, że lewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo podwzględem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć MiędzynarodowejWykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite)wobec stanu wyjściowego, w populacji zdefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczącefunkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywałypogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany isystematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dzieckaAchenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist).

Jednak u pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam długookresowo, w otwartym badaniuobserwacyjnym, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnychi emocjonalnych. W szczególności, wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie byłygorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

9

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresja, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lubwywołanie wymiotów. Nie istnieje żadna swoista odtrutka na lewetyracetam.Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowaniahemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównegometabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe,kod ATC: N03AX14.

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasuα-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjamiczynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów przewodnictwa nerwowego.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto, w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białkopęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzykówi egzocytozy neuroprzekaźników. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogówdo białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modeluaudiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamuz białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanietego produktu leczniczego.

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolitjest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi,jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEGna przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilulewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych, z grupąkontrolną placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawek dobowych

10

wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych,z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u którychstwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniudo okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosiłodpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg lewetyracetamu,a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (w wieku od 4 do 16 lat), oceniano w badaniu porównawczym,z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałejdawce 60 mg/kg mc. na dobę (w dwóch dawkach podzielonych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. Podczas długookresowej kontynuacji leczenia stwierdzono całkowiteustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużeju 7,2% pacjentów.

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniuz podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, leczonych przez5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc.,25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększaniadawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając jądo 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieciw wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była dwa razy na dobę.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunkudo wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezwyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów,u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodnew całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentównapady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowałyprzez co najmniej rok.

35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek w kontrolowanychplacebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release – CR)u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badaniabyło występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadówtoniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CRw dawce 400–1200 mg na dobę lub lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg na dobę. Okres leczeniawynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okresbez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8 % pacjentów leczonychkarbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponadpołowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamemi 58,5% leczonych karbamazepiną CR).

11

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (u 36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, z grupą kontrolnąplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,u których występowała idiopatyczna padaczka uogólniona z napadami mioklonicznymiodpowiadająca różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów występowała młodzieńczapadaczka miokloniczna.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie o 50% lub więcej liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi, stwierdzonou 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. Podczasdłuższej kontynuacji leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznychna co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionychu dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, z grupą kontrolnąplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieżyi niewielkiej liczby dzieci, u których występowała idiopatyczna padaczka uogólniona z pierwotnieuogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (ang. primary generalized tonic-clonic – PGTC),odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczejpadaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczcez napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetamw dawce 3000 mg na dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanejw dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.

W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznychna co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetycznyma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnympodaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią,rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotnikówi u pacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masyciała. Z tego powodu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunekstężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tableteki po 4 godzinach po podaniu leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam szybko się wchłania po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

12

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w staniestacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę.Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml,a po podaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 μg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi.Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(<10%).

Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu(24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównegometabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolitucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki).Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani lewetyracetamu, ani jego głównego metabolitu.

In vitro, wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto,lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wpływał lub miał niewielki wpływna CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną aktywację CYP2B6i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej aktywacjienzymatycznej in vivo. Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innychsubstancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki,drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.Lewetyracetam jest głównie wydalany z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko około 0,3% dawki.

W ciągu pierwszych 48 godzin łączne wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc.i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracjikłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest równieżwydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie lewetyracetamu jest współzależne od klirensu kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

13

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o około 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest współzależny odklirensu kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamuna podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosiłokoło 25 godzin w okresie między dializami i około 3,1 godziny podczas dializy.Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnejzmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejących zaburzeńczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką (od 6 do 12 lat) okrespółtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był około 30%większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc. na dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowałopo 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe wchłanianie, aż do uzyskania stężeniamaksymalnego i proporcjonalne zwiększanie obszaru pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacjiwynosił około 5 godzin.

Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom z padaczką(od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczuzaobserwowano po upływie około 1 godziny po podaniu. Wyniki badań farmakokinetycznychwykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny) a pozornyklirens szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiącado 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób współzależna od pozornego klirensu (klirens ulegałzwiększeniu wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływałna oba parametry. Wpływ ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem,a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwafarmakologii, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, nie stwierdzono szczególnego ryzykastosowania u ludzi.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć

14

znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcjeadaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe orazzwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano reakcji niepożądanych wpływających na płodność lub rozmnażanie u samici samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc. na dobę [6-krotność maksymalnejzalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniuna mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc. na dobę. W jednymz dwóch badań EFD, po dawce 3600 mg/kg mc. na dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masypłodu związane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian/nieprawidłowości szkieletowych.Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowaniawad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAELNo Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc. na dobę u ciężarnych samic szczurów[12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc.na dobę u płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Dawka 1800 mg/kg mc. na dobę powodowała istotnedziałanie toksyczne u ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększonączęstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. DawkaNOAEL wyniosła <200 mg/kg mc. na dobę u samic i 200 mg/kg mc. na dobę u płodów (równe dawceMRHD w przeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego na szczurach z zastosowaniemdawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kgmc. na dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentuzakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwojulub dojrzewania, po stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc. na dobę (6-17-krotność dawki MRHDw przeliczeniu na mg/m2).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Powidon 30 Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna, bezwodnaSodu stearylofumaran

Otoczka tabletki 250 mg Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Symetykon emulsja (woda oczyszczona 67,4%, symetykon 30,0%, metyloceluloza 2,5%, kwas sorbowy 0,1%) Indygotyna, lak (E132)

Otoczka tabletki 500 mg Hypromeloza 2910/5

15

Makrogol 6000 Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Symetykon emulsja (woda oczyszczona 67,4%, symetykon 30,0%, metyloceluloza 2,5%, kwas sorbowy 0,1%)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Otoczka tabletki 750 mg Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Symetykon emulsja (woda oczyszczona 67,4%, symetykon 30,0%, metyloceluloza 2,5%, kwas sorbowy 0,1%)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)

Otoczka tabletki 1000 mg Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Symetykon emulsja (woda oczyszczona 67,4%, symetykon 30,0%, metyloceluloza 2,5%, kwassorbowy 0,1%)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 i 200 tabletek powlekanych pakowane w blistry po 10 sztuk.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s., Dolní Měcholupy, U kabelovny 130, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

16

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenia nr: 20400 (Normeg, 250 mg), 20401 (Normeg, 500 mg), 20402 (Normeg, 750 mg), 20403(Normeg, 1000 mg)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 lipiec 2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17