CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Olanzapine +pharma, 10 mg, tabletki.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 150,79 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki okrągłe, żółte, obustronnie wypukłe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest wskazana w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedynczaw monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapina (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne - zastosować dodatkowe leczenie objawówafektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjentaw zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jestzalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływana jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapina należy rozważyćstopniowe zmniejszanie dawki leku.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badańz udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna byćrozważana u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, gdy przemawiają za tym czynniki kliniczne(patrz również punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Płeć

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów płci żeńskiej nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów płci męskiej.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.

Jeśli występuje więcej niż jeden czynnik, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płećżeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tychpacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniemostrożności.

(Patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta możenastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Olanzapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupypacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni)obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną

otępieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotnezwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentówleczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była spowodowanadawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikamiryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, był wiek >65 lat,utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc zaspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność byławiększa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo ipozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienienaczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeńnaczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, które występowały z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz również punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo wleczeniu objawów psychotycznych. W badaniach wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny,kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistówdopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowiw stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków

przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, możewystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, również olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycyz występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. mierzyć stężenie glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Olanzapine +pharma, należy obserwować, czy nie pojawiają się objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperglikemii (takie jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie iosłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę

ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniu lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Olanzapine+pharma, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymileczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciuleczenia olanzapiną, a następnie co 5 lat.

Aktywność antycholinergiczna

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z tym związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonywać badaniakontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawamipodmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzonąograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnymdziałaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tymwątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzeniawątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentówz hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥1/10 000 to ≤1/1 000) po nagłym przerwaniu stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momenciepo rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania)występowało niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).W porównaniu z placebo nie stwierdzonoistotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, jakw przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność zalecającjednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc,zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonegoodstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, zmniejszonymstężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) zgłaszano przejściowe występowanie zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym. Związek pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem Olanzapine +pharma należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepicy, np. unieruchomienie, oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym orazz alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednichi pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapinyz dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowychu pacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym,, obserwacyjnym, kohortowym badaniuryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niżu pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny. Odległe skutkiwystępowania tych działań niepożądanych nie były badane i pozostają nieznane (patrz punkt 4.8i 5.1).

Laktoza

Tabletki Olanzapine +pharma zawierają laktozę. Pacjenci, cierpiący na rzadkie dziedziczne schorzenia,związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłanianiaglukozo-galaktozy, nie powinni stosować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji brali udział tylko dorośli pacjenci.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapiną jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo

indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone,ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznyminhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększałosię średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC)zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowaniafluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyćzmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitoremCYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60%i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapiną może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapiną nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących lekimogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów leczniczych podawanychw leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4)

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badanu kobiet w ciąży. Należy poinformowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowaniu ciąży w czasie leczeniaolanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina może byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadryzykiem dla płodu.

Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, są narażone na wystąpienie działań niepożądanych, takich jak objawy pozapiramidowe i objawy z odstawienia. Objawy te mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Zgłaszano przypadki pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych, trudności w pobieraniu pokarmu. Z tego względu noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży, powinny być uważnie obserwowane.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono wydzielanie olanzapinyz mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc). Pacjentkom należy odradzać karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Ze względu na to, że olanzapiną może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należyostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługi maszyn, w tym pojazdówmechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Dorośli

Najczęściej (u ≥1/100 pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi zestosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia,zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz,zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk.

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeńspontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonejczęstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często ( ≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Eozynofilia

Trombocytopenia11 Leukopenia10

Neutropenia10 Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie masy Zwiększenie stężenia Hipotermia12

Rozwój lub nasilenie ciała1 cholesterolu2,3

cukrzycy sporadycznie Zwiększenie stężenia związane z kwasicą glukozy4

ketonową lub śpiączką, Zwiększenie stężenia w tym przypadki triglicerydów2,5

śmiertelne (patrz punkt Cukromocz

4.4)11 Zwiększenie apetytu

Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy Napady drgawek w Złośliwy zespół

Akatyzja6 neuroleptyczny

większości przypadków Parkinsonizm6 (ZZN)

u pacjentów z

Dyskineza6 drgawkami lub (patrz punkt 4.4) 12

czynnikami ryzyka ich Objawy wystąpienia w odstawienne7,12

wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria

Zespół niespokojnych

nógZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa9

Zaburzenia serca

Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie odstępu komorowy lubQTc (patrz punkt 4.4) migotanie komór, nagła śmierć (patrz

punkt 4.4) 11 Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie Żylna choroba ortostatyczne10

zakrzepowo-zatorowa (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne, Wzdęcie9 Zapalenie trzustki11 przemijające działanie antycholinergiczne, w

tym zaparcia i

suchość błony

śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przejściowe,

bezobjawowe

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych (A1AT,

AspAT), zwłaszcza w

początkowej fazie

leczenia (patrz punkt

4.4)

Zapalenie wątroby

(w tym wątrobowo

komórkowe,

cholestatyczne

uszkodzenie wątroby

lub mieszana postać

uszkodzenia wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Nadwrażliwość na

światło Łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawu9 Rozpad mięśni

poprzecznie prążkowanych11

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji u Brak miesiączki

Priapizm12 mężczyzn Powiększenie piersi Zmniejszone libido u Wydzielanie mleka u mężczyzn i kobiet kobiet poza okresem

karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u

mężczyzn Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10

Badania diagnostyczne

Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie stężenia prolaktyny aktywności fosfatazy całkowitego stężenia

w osoczu8 zasadowej10

bilirubiny Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11Duża aktywnośćgamma glutamylotransferazy

Duże stężenie kwasu

moczowego10

Nieznana Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawienia unoworodków (patrzpunkt 4.6)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi -DRESS

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach wskaźnika masy ciała (ang. BMI, v). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7 % i 12,3% pacjentów).

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów)był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przedrozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol) do dużych wartości(≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często.

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny było na ogół łagodnie i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.

9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej

Olanzapiny.

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie

dotyczącej Olanzapiny.

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się z czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4).Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmui omamy. Występowały one częściej niż po stosowaniu placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytui zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni),u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom upacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7%w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednak porównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wiekuod 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała(≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych po podobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego

stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) niż podczas krótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność). Zaburzenie żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt

4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma- glutamylo transferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16 .

Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiłozwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15%u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.

Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l).

Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowegostężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do <5,17mmol) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu zgłaszano u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami (częstość ≥1/10) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lubagresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji dośpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążeniai oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.

Postępowanie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta- stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny, kod ATC: N05A H03.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, α1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku doreceptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. Wbadaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż

wymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej

(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysycenie receptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badaniaporównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u którychwystępowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystyczniewiększą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunkudo nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapinawykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentówz remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonychlitem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg(podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów maniiniż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój(lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianuw monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie w stosowaniu produktu u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone.Obejmuje wyniki krótkotrwałych badań skuteczności leczenia schizofrenii (6 tygodni) i epizodówmanii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów

w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg nadobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masyciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL,triglicerydów i prolaktyny (patrz punkt 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie madanych dotyczących utrzymywania się tego wpływu. Istnieją ograniczone dane dotyczącebezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4 i 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanobezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1- kwaśnąglikoproteiną.

Biotransformacja

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitówN-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związku macierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869) był porównywalny.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowałow moczu, głównie w postaci metabolitów.

Osoby palące

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazieeliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniuze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/hw stosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest maływ porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większau młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniałymniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki temogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.(u szczura).

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytówu szczurów, jednakże brak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzonoodwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce

3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testówstandardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania karcynogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowaniu

Blistry z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku po 28, 30 lub 56 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbhHafnerstraße 2118054 Graz Austria