CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Oriven, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 37,5 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum) w postaci chlorowodorku wenlafaksyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.

Jasnoszara i brzoskwiniowa nieprzezroczysta, o rozmiarze „3”, twarda żelatynowa kapsułkaz szerokimi i cienkimi czerwonymi paskami wkoło obu części kapsułki. Kapsułka jest wypełniona3 małymi powlekanymi tabletkami, które są białe lub prawie białe, okrągłe i dwuwypukłe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Oriven jest wskazany w:

. leczeniu epizodów dużej depresji.

. zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji.. leczeniu zaburzenia lękowego uogólnionego.. leczeniu fobii społecznej.

. leczeniu zaburzenia lękowego z napadami lęku, z agorafobią lub bez agorafobii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Epizody dużej depresji

Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Upacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg/dobę, korzystne może być zwiększenie dawkiproduktu do dawki maksymalnej tj. 375 mg/dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępachokoło 2 tygodni lub dłuższych. W przypadkach uzasadnionych klinicznie wynikających z ciężkościobjawów, zwiększanie dawki może odbywać się w krótszych odstępach, ale nie krótszych niż 4 dni.

Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki,zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Długoterminowa terapiamoże być również odpowiednia w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji. W większościprzypadków dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji jest taka sama, jakdawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych.

1(18)

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych powinno być kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy od czasu osiągnięcia remisji.

Zaburzenie lękowe uogólnione

Zalecana dawka początkowa wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę.U pacjentów, u których brak jest reakcji na leczenie po dawce początkowej 75 mg /dobę korzystnemoże być zwiększenie dawki maksymalnie do 225 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w odstępachokoło 2 tygodni lub dłuższych.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Fobia społeczna

Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg podawane raz na dobę. Niewykazano, by stosowanie większych dawek przynosiło dodatkowe korzyści.Jednak u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na dawkę początkową 75 mg/dobęmożna zwiększać dawkę maksymalnie do dawki 225 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w odstępachokoło 2 tygodni lub dłuższych.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Zaburzenie lękowe z napadami lęku

Zaleca się stosowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 37,5 mg / dobę przez 7 dni.Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg/dobę. U pacjentów, u których brak reakcji na leczenie wdawce 75 mg /dobę korzystne może być zwiększenie dawki maksymalnie do 225 mg/dobę. Dawkęmożna zwiększać w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych.

Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularniedokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta. Jednaknależy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku (np. ze względu namożliwe zaburzenia czynności nerek, możliwe zmiany wrażliwości oraz powinowactwa przekaźnikównerwowych występujące z wiekiem). Należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę, apacjenci powinni być uważnie obserwowani, gdy wymagane jest zwiększenie dawki.

Dzieci i młodzież

Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży.

Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały skuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4.8)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach u dzieci i młodzieżyw wieku poniżej 18 lat nie zostały określone.

2(18)

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyćzmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Jednakże ze względu na zmienność osobniczą wartościklirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca sięzachowanie ostrożności oraz rozważenie zmniejszenia dawki o ponad 50%. Podczas leczeniapacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyściwzględem ryzyka.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Chociaż zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracjikłębuszkowej (ang. GFR) od 30 do 70 ml/min, to jednak zaleca się zachowanie ostrożności.W przypadku pacjentów wymagających hemodializ oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (GFR <30 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na występującąu tych pacjentów zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualnedostosowanie dawkowania.

Objawy odstawienia obserwowane po przerwaniu terapii wenlafaksyną

Należy unikać nagłego odstawienia produktu. W przypadku przerwania terapii wenlafaksyną zalecasię stopniowe zmniejszanie dawki przez okres trwający co najmniej od 1 do 2 tygodni, w celuzmniejszenia ryzyka reakcji odstawienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli jednak, po zmniejszeniu dawkilub po przerwaniu leczenia, wystąpią objawy, których pacjent nie toleruje, należy rozważyćwznowienie stosowania poprzednio przepisanej dawki. Następnie, lekarz może kontynuowaćzmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu codziennie podczas posiłku, mniejwięcej o tej samej porze. Kapsułki należy połykać w całości popijając płynem, nie należy ich dzielić,kruszyć, żuć ani rozpuszczać.

Wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić na wenlafaksynęw postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, stosując najbardziej zbliżoną, równoważną dawkędobową. Na przykład, wenlafaksynę w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 37,5 mgdwa razy na dobę można zamienić na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiuw dawce 75 mg raz na dobę. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania dlakażdego pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jestprzeciwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego z objawami takimi jakpobudzenie, drżenie i hipertermia. Nie należy rozpoczynać leczenia wenlafaksyną wcześniej niż14 dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO.

Przyjmowanie wenalfaksyny należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMOA. (patrz punkt 4.4 i 4.5).

3(18)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Samobójstwo/myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby

Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeniaoraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnejremisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej,pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeńklinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu dozdrowia.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest wenlafaksyna, mogą być również związaneze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, zaburzenia te mogąwspółistnieć z epizodami dużej depresji. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innychzaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności jak u pacjentów z epizodamidużej depresji.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone(w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 latstosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zmiany dawki, należy ściśleobserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów)należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby,wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ichwystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować wenlafaksyny w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi zachowaniasamobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (przede wszystkim agresję,zachowania buntownicze i gniew) obserwowano częściej niż u dzieci i młodzieży otrzymującychplacebo. Jeżeli w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną zostanie jednak podjęta decyzja o leczeniu,pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia objawówsamobójczych. Ponadto, brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dziecii młodzieży w odniesieniu do wpływu leczenia na wzrastanie, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy ibehawioralny.

Zespół serotoninowy

W trakcie leczenia wenlafaksyną, podobnie jak w przypadku innych substancji działającychserotoninergicznie, może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu stan, zwany zespołemserotoninowym, zwłaszcza w razie jednoczesnego stosowania innych substancji mogących wpływaćna system neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego (w tym tryptany, inhibitory zwrotnego wychwytuserotoniny (ang. SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (ang. SNRI),amfetaminy, lit, sybutramina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), fentanyl i jegopochodne, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon i pentazocyna) z substancjamizaburzającymi metabolizm serotoniny (takimi jak IMAO np. błękit metylenowy) z prekursoramiserotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) lub z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymiantagonistami dopaminy (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie,omamy, śpiączka), chwiejność autonomiczną (np. tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia),aberracje neuromięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji ruchów) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka). Najbardziej ciężka postać zespołu serotoninowego może

4(18)

przypominać NMS, z objawami hipertermii, sztywności mięśni, niestabilności autonomicznej z możliwą szybka fluktuacją objawów życiowych i zmianami stanu mentalnego.

Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z inną substancją, która może wpływać na systemneuroprzekaźnictwa serotoninergicznego i (lub) dopaminergicznego, jest klinicznie uzasadnione,zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawki.

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu)nie jest zalecane.

Jaskra z wąskim kątem przesączania

Podczas leczenia wenlafaksyną może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się ścisłe monitorowaniepacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz pacjentów ze zwiększonymryzykiem wystąpienia ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania (jaskra z zamkniętym kątem).

Ciśnienie tętnicze krwi

U niektórych pacjentów leczonych wenlafaksyną zaobserwowano zależne od dawki zwiększenieciśnienia tętniczego krwi. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki podwyższonegociśnienia krwi, wymagającego natychmiastowego leczenia. U pacjentów leczonych wenlafaksynązaleca się regularne monitorowanie ciśnienia krwi. Przed rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną należyuzyskać kontrolę istniejącego nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy monitorować okresowo, porozpoczęciu leczenia i po zwiększeniu dawki. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u którychwspółistniejące choroby mogą się pogorszyć w następstwie zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, np.pacjenci z zaburzeniami czynności serca.

Częstość akcji serca

W trakcie leczenia może wystąpić przyspieszenie czynności serca, szczególnie po zastosowaniudużych dawek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których współistniejącechoroby mogą się nasilić w następstwie przyspieszenia akcji serca.

Choroby serca oraz ryzyko niemiarowości

Nie oceniono stosowania wenlafaksyny u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowegow wywiadzie lub niestabilną chorobą wieńcową serca. Dlatego w przypadku tych pacjentów należyzachować ostrożność w trakcie stosowania wenlafaksyny.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, Torsade dePointes (TdP), tachykardię komorową oraz zaburzenia rytmu serca ze skutkiem śmiertelnym podczasstosowania wenlafaksyny, zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikamiryzyka wystąpienia wydłużenia odstępu QT i (lub) TdP. U pacjentów z podwyższonym ryzykiemciężkich zaburzeń rytmu serca lub wydłużenia odstępu QT należy przed przepisaniem wenlafaksynyrozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkt 5.1).

Drgawki

W trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić drgawki. Podobnie jak w przypadku innych lekówprzeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkamiw wywiadzie. Pacjentów tych należy ściśle monitorować. W razie pojawienia się drgawek leczenienależy przerwać.

Hiponatremia

W trakcie leczenia wenlafaksyną może wystąpić hiponatremia i (lub) zespół nieprawidłowegowydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH). Przypadki te obserwowano częścieju pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej lub odwodnionych. Ryzyko wystąpienia ww.przypadków jest większe u osób w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących leki moczopędne,pacjentów ze zmniejszoną objętością krążącej krwi.

Nieprawidłowe krwawienia

Produkty lecznicze hamujące wychwyt serotoniny mogą prowadzić do zaburzeń czynności płytek krwi. Krwawienia związane ze stosowaniem SSRI oraz SNRI obejmowały następujący zakres

5(18)

począwszy od siniaków, krwiaków, krwawień z nosa i wybroczyn do krwawień z przewodupokarmowego i krwotoków zagrażających życiu. Ryzyko krwawienia może być zwiększone upacjentów przyjmujących wenlafaksynę. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytuzwrotnego serotoniny, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u osób z predyspozycjami dokrwawień, w tym pacjentów przyjmujących antykoagulanty i inhibitory płytek.

Cholesterol w surowicy

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych odnotowano znaczące klinicznie zwiększeniestężenia cholesterolu w surowicy (5,3% pacjentów przyjmujących wenlafaksynę, 0,0% pacjentówprzyjmujących placebo) u pacjentów leczonych przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku terapiidługoterminowej należy okresowo dokonywać pomiaru stężenia cholesterolu w surowicy.

Jednoczesne podawanie z produktami zmniejszającymi masę ciała

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z produktami zmniejszającymimasę ciała, w tym fenterminą, nie zostało ustalone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowaniawenlafaksyny i produktów zmniejszających masę ciała. Wenlafaksyna nie jest wskazana w leczeniuotyłości zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami.

Mania/hipomania

U niewielkiego odsetka pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy przyjmowali lekiprzeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, może wystąpić mania lub hipomania. Podobnie jakw przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnieu pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie lub w wywiadzierodzinnym.

Zachowania agresywne

U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, mogąwystąpić zachowania agresywne. Zgłaszane przypadki wystąpiły podczas rozpoczęcia leczenia,zmiany dawki i przerwania leczenia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosowaćostrożnie u pacjentów z zachowaniami agresywnymi w wywiadzie.

Przerwanie leczenia

Po przerwaniu leczenia występują często objawy odstawienia, zwłaszcza w przypadku nagłegoprzerwania leczenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądanezwiązane z przerwaniem leczenia (podczas zmniejszania dawki i po zmniejszeniu dawki) u około 31%pacjentów leczonych wenlafaksyną i 17% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia może być uzależnione od różnych czynników, w tym odczasu trwania leczenia, dawki i stopnia zmniejszania dawki. Do najczęściej obserwowanych objawówodstawienia należały zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tymbezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, ból głowy.Zazwyczaj, objawy te mają łagodny do umiarkowanego charakter, jednakże u niektórych pacjentówmogą mieć ciężki przebieg. Objawy odstawienia zazwyczaj występują w trakcie kilku pierwszych dnipo przerwaniu leczenia, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki ich wystąpienia u pacjentów, którzyprzypadkowo pominęli dawkę. Zazwyczaj, objawy te ustępują samoistnie w ciągu 2 tygodni, jednak uniektórych osób mogą występować dłużej (2-3 miesiące lub dłużej). Dlatego w przypadku przerwanialeczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek wenlafaksyny przez okres kilku tygodni lubmiesięcy w zależności od odpowiedzi pacjenta (patrz punkt 4.2).

Akatyzja/niepokój psychoruchowy

Stosowanie wenlafaksyny związane jest z wystąpieniem akatyzji charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu powiązaną częstoz niezdolnością do siedzenia lub stania w miejscu. Stan ten najczęściej występuje podczas kilkupierwszych tygodni leczenia. U pacjentów, u których pojawiły się takie objawy, zwiększenie dawkimoże być szkodliwe.

6(18)

Suchość w ustach

Suchość w ustach zgłasza 10% pacjentów leczonych wenlafaksyną. Może to powodować zwiększenieryzyka wystąpienia próchnicy. Należy poinformować pacjentów o konieczności dbania o higienę jamyustnej.

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą leczenie SSRI lub wenlafaksyną może wpływać na kontrolę glikemii. Możebyć konieczne dostosowanie dawkowania insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Interakcje w zakresie badań laboratoryjnych w związku ze stosowaniem leku

Zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testów immunologicznych przesiewowych moczu na obecnośćfencyklidyny (PCP) i amfetaminy u pacjentów przyjmujących wenlafaksynę. Jest to spowodowanebrakiem swoistości testów przesiewowych. Fałszywie dodatnich wyników badań można spodziewaćsię przez kilka dni po zaprzestaniu stosowania terapii wenlafaksyną.

Testy potwierdzające, takie jak chromatografia gazowa i (lub) spektrometria masowa różnicująwenlafaksynę z PCP i amfetaminą.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Nieodwracalne, nie-selektywne IMAO

Nie należy stosować jednocześnie wenlafaksyny i nieodwracalnych IMAO. Nie wolno rozpocząćstosowania wenlafaksyny przez co najmniej 14 dni od zakończenia podawania nieodwracalnychIMAO. Stosowanie IMAO można rozpocząć po upływie co najmniej 7 dni od zakończenia leczeniawenlafaksyną (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)

W związku z ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego, jednoczesne stosowanie wenlafaksynyz odwracalnymi selektywnymi IMAO, takimi jak moklobemid, jest przeciwwskazane. Po zakończeniuleczenia odwracalnym IMAO przerwa przed rozpoczęciem stosowania wenlafaksyny może byćkrótsza niż 14 dni. Stosowanie odwracalnych IMAO można rozpocząć po upływie co najmniej 7 dniod zakończenia leczenia wenlafaksyną (patrz punkt 4.4).

Odwracalne, nieselektywne inhibitory MAO (linezolid)

Antybiotyk linezolid jest słabym odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go podawać pacjentom leczonym wenlafaksyną (patrz punkt 4.4).

Opisywano przypadki ciężkich działań niepożądanych u pacjentów, u których leczenie wenlafaksynąrozpoczęto w krótkim czasie po zakończeniu leczenia IMAO, albo gdy leczenie IMAO rozpoczętobezpośrednio po zakończeniu leczenia wenlafaksyną. Działania niepożądane obejmowały drżeniamięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie twarzy,zawroty głowy i hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawkioraz zgon.

Zespół serotoninowy

Tak, jak w przypadku innych produktów działających serotoninergicznie, także w trakcie leczeniawenlafaksyną może wystąpić zespół serotoninowy, stan potencjalnego zagrożenia życia, zwłaszcza wprzypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami mogącymi oddziaływać na systemserotoninergicznych neuroprzekaźników [w tym tryptany, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny(ang. SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (ang. SNRI), amfetaminy, lit,sybutramina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), fentanyl i jego pochodne,tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon i pentazocyna)], z produktami leczniczymiosłabiającymi metabolizm serotoniny (takimi jak IMAO np. błękit metylenowy) lub prekursoramiserotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) lub z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymiantagonistami dopaminy (patrz punkt 4.3 i 4.4).

7(18)

Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z SSRI, SNRI lub agonistą receptora serotoninowego(tryptan) jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza napoczątku leczenia i po zwiększaniu dawkowania. Stosowanie wenlafaksyny jednocześniez prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Substancje oddziaływujące na OUN

Ryzyko stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziaływującymi na OUNnie było systematycznie oceniane. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniawenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziaływującymi na OUN.

Etanol

Wenlafaksyna nie nasila zaburzenia funkcji umysłowych i motorycznych wywołanego przez etanol.Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich substancji oddziaływujących na OUN, należy zalecićpacjentom, aby unikali spożywania alkoholu w czasie stosowania wenlafaksyny.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT i (lub) arytmii komorowych (np. TdP) jest zwiększonepodczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT.Należy unikać jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).Do tejże klasy należy włączyć:

- leki przeciwarytmiczne klasy IA i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), - niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna),

- niektóre leki makrolidowe (np. erytromycyna), - niektóre leki przeciwhistaminowe,

- niektóre antybiotyki z grupy chinolonów (np. moksyfloksacyna).Powyższa lista nie jest listą zamkniętą, dlatego też należy unikać innych pojedynczych produktówleczniczych znanych ze znacznego zwiększenia odstępu QT.

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie wenlafaksyny

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

W badaniu farmakokinetycznym podanie ketokonazolu osobom dobrze metabolizującym (ang.extensive metabolisers - EM) oraz słabo metabolizującym (ang. poor metabolisers - PM) przy udzialeizoenzymu CYP2D6, powodowało zwiększenie wartości AUC dla wenlafaksyny (odpowiednio o 70%i 21% u EM i PM) i dla O-demetylowenlafaksyny (odpowiednio o 33% i 23% u EM i PM).Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (np. atazanawiru, klarytromycyny, indynawiru,itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu, ketokonazolu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru,telitromycyny) i wenlafaksyny może zwiększać stężenie wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny.Z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4i wenlafaksyną.

Wpływ wenlafaksyny na działanie innych produktów leczniczych

Lit

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i litu może wywołać zespół serotoninowy (patrz Zespół serotoninowy).

Diazepam

Wenlafaksyna nie ma wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu ani jego aktywnegometabolitu demetylodiazepamu. Wydaje się, że diazepam nie wpływa na farmakokinetykęwenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Nie wiadomo, czy występują interakcje farmakokinetycznei (lub) farmakodynamiczne z innymi benzodiazepinami.

Imipramina

Wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy ani 2-hydroksyimipraminy. Odnotowanozależne od dawki zwiększenie o 2,5 do 4,5 razy wartości AUC 2-hydroksydezypraminy podczaspodawania wenlafaksyny w dawce od 75 do 150 mg na dobę. Imipramina nie wpływa na

8(18)

farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jestznane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksynyi imipraminy.

Haloperydol

Badania farmakokinetyki z haloperydolem wykazały zmniejszenie o 42% całkowitego doustnegoklirensu, zwiększenie wartości AUC o 70%, zwiększenie wartości Cmax o 88%, ale brak zmiany okresupółtrwania dla haloperydolu. Należy wziąć to pod uwagę podczas jednoczesnego stosowaniahaloperydolu i wenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Rysperydon

Wenlafaksyna powoduje zwiększenie wartości AUC rysperydonu o 50%, ale tylko nieznacznieoddziaływuje na profil farmakokinetyczny całkowitej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Metoprolol

Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i metoprololu u zdrowych ochotników wykazało w badaniachinterakcji farmakokinetycznych obu produktów leczniczych zwiększenie stężenia metoprololuw osoczu o około 30-40%, podczas gdy stężenie aktywnego metabolitu α-hydroksymetoprololu nieuległo zmianie. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla pacjentów z nadciśnieniem nie jest znane.Metoprolol nie wpływa na profil farmakokinetyczny wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnegostosowania wenlafaksyny i metoprololu.

Indynawir

Badania farmakokinetyki indynawiru wykazały zmniejszenie wartości AUC o 28% oraz zmniejszeniewartości Cmax o 36% dla indynawiru. Indynawir nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450

Badania in vivo wskazują, iż wenlafaksyna jest stosunkowo słabym inhibitorem CYP2D6. In vivowenlafaksyna nie wykazuje działania hamującego na CYP3A4 (alprazolam i karbamazepina),CYP1A2 (kofeina), CYP2C9 (tolbutamid) oraz CYP2C19 (diazepam).

Doustne środki antykoncepcyjne

Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki niezamierzonej ciąży u pacjentekstosujących doustną antykoncepcję podczas przyjmowania wenlafaksyny. Nie jest jasne czyprzypadki tych ciąż były wynikiem interakcji lekowej z wenlafaksyną. Nie przeprowadzonobadania interakcji dotyczącego hormonalnej antykoncepcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę, i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dlaczłowieka nie jest znane. Wenlafaksyna może być stosowana u kobiet w ciąży jedynie, gdyspodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ewentualnym ryzykiem.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI lub SNRI),także stosowanie wenlafaksyny w ciąży lub krótko przed porodem, może spowodować u noworodkaobjawy odstawienia. U niektórych noworodków narażonych na działanie wenlafaksyny w końcowymokresie III trymestru ciąży wystąpiły powikłania wymagające wspomagania oddychania, karmieniaprzez zgłębnik lub dłuższej hospitalizacji. Takie powikłania mogą wystąpić natychmiast po porodzie.

Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie leków z grupy SSRI podczas ciąży, zwłaszcza podkoniec ciąży, może zwiększać ryzyko wystąpienia przewlekłego nadciśnienia płucnego u noworodka

9(18)

(ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN). Chociaż nie przeprowadzonożadnych badań dotyczących związku między leczeniem SNRI a przewlekłym nadciśnieniem płucnymu noworodków, nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka stosowania wenlafaksyny, biorąc poduwagę powiązany mechanizm działania (hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).

Jeżeli SSRI lub SNRI były stosowane pod koniec ciąży, u noworodków mogą wystąpić następująceobjawy: drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustający płacz oraz trudności z ssaniem lub spaniem.Objawy te mogą wynikać z działania serotoninergicznego albo być objawami ekspozycji na produkt.W większości przypadków powikłania te obserwuje się natychmiast lub w ciągu 24 godzin poporodzie.

Karmienie piersią

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna przenikają do mleka kobiecego. Powprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niemowląt karmionych piersią, u którychwystąpiły: płaczliwość, drażliwość i nieprawidłowości związane z zaburzeniami snu. Objawyzwiązane z odstawieniem stosowania leku wenlafaksyny były również zgłaszane po zaprzestaniukarmienia piersią. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u dzieckakarmionego piersią. Dlatego należy podjąć decyzję o kontynuowaniu bądź przerwaniu karmieniapiersią lub kontynuowaniu bądź przerwaniu leczenia wenlafaksyną, biorąc pod uwagę korzyści dladziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia wenlafaksyną.

Płodność

Zaobserwowano zmniejszenie płodności w trakcie badania, w którym zarówno samce jak i samiceszczurów były narażone na ekspozycje O-desmetylowenlafaksyny. Znaczenie tego zjawiska u ludzinie jest znane (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Każdy produkt leczniczy działający na procesy psychiczne może zaburzać proces oceny, myślenieoraz zdolności motoryczne. Dlatego pacjenci przyjmujący wenlafaksynę powinni zostać ostrzeżenio możliwości zaburzeń zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do bardzo często zgłaszanych działań niepożądanych (>1/10) podczas badań klinicznych należały nudności, suchość w ustach, ból głowy, pocenie się (w tym poty nocne).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układ/narząd, częstością występowaniaoraz zmniejszającym się stopniem ciężkości w każdej częstości występowania.

Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: bardzo często (>1/10),często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Układ Bardzo

często

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

endokrynologiczne

Często Niezbyt często Rzadko

(≥1/10 000 do

<1/1 000)

Agranulocytoza*,

niedokrwistość

aplastyczna*,

pancytopenia*,

neutropenia*

Reakcje

anafilaktyczne*

Zespół

nieprawidłowego

Bardzo rzadko Częstość

nieznana

Trombo-

cytopenia*

Zwiększone

stężenie

10(18)

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zmniejszenie

apetytu

wydzielania

hormonu

antydiuretycznego

(ang. SIADH)*

Hiponatremia*

prolaktyny we

krwi*

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

Bezsenność, Stan splątania*,

depersonali-

zacja*,

nietypowe sny ,

nerwowość,

obniżone libido,

pobudzenie*,

brak orgazmu

Ból głowy*c,

zawroty

głowy,

uspokojenie

Akatyzja*,

drżenie,

parestezje,

zaburzenia

smaku

Mania,

hipomania,

omamy,

uczucie

oderwania od

rzeczywistości,

zaburzenia

orgazmu,

bruksizm*,

apatia

Omdlenia,

skurcze

miokloniczne

mięśni,

zaburzenia

równowagi*,

nieprawidłowa

koordynacja*,

dyskineza*

Majaczenie

(delirium*

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

(ang. NMS)*,

zespół

serotoninowy*,

drgawki,

Dystonia*

Dyskineza

późna*

Myśli i

zachowania

samobójczea,

agresjab

Zaburzenia oka Osłabienie

widzenia,

zaburzenia

akomodacji, w

tym niewyraźne

widzenie,

rozszerzenie

źrenic,

Zaburzenia ucha i Szum w

błędnika uszach*

Jaskra z

zamkniętym

kątem

przesączania*

Zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego

Zaburzenia serca Tachykardia,

kołatanie serca*

Torsade de

pointes*,

częstoskurcz

komorowy*,

migotanie komór,

wydłużenie

odstępu QT w

EKG*

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Nadciśnienie

tętnicze,

nagłe

zaczerwienienie

(uderzenia

gorąca)

Duszność*,

ziewanie

Niedociśnienie

ortostatyczne,

niedociśnienie

tętnicze*

Śródmiąższowachoroba płuc*,eozynofilia płucna*

Zaburzenia żołądka Nudności, Biegunka*, Krwawienie z Zapaleniei jelit suchość w wymioty przewodu trzustki* ustach, pokarmowego

zaparcia

Zaburzenia wątroby Nieprawidłowe Zapalenie

i dróg żółciowych wyniki testów wątroby*

czynnościo- wych wątroby*

Zaburzenia skóry i Nadmierne Wysypka, Pokrzywka*, Zespół Stevensa- tkanki podskórnej pocenie się Świąd* łysienie*, Johnsona*,

(w tym poty siniaki, rumień wielo- nocne) obrzęk postaciowy*,

naczynio- martwicze ruchowy*, oddzielanie się reakcje naskórka* nadwrażliwości

na światło

Zaburzenia Hipertonia Rabdomioliza* mięśniowo- szkieletowe tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i Słaby strumień Nietrzymanie dróg moczowych moczu, moczu*

zatrzymaniemoczu, częstomocz*

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Krwotok

miesiączkowy*,

krwotok

maciczny*,

zaburzenia

erekcji

zaburzenia

ejakulacji,

Zmęczenie,

astenia,

dreszcze*

Krwawienia z błon śluzowych*

Badania

diagnostyczne

Zmniejszenie

masy ciała,

zwiększenie

masy ciała,

zwiększenie

stężenia

cholesterolu we

krwi

Wydłużony czas

krwawienia*

* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotua W trakcie leczenia wenlafaksyną lub zaraz po przerwaniu leczenia zgłaszano przypadki wystąpieniamyśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4).

b Patrz punkt 4.4.

c Sumarycznie w badaniach klinicznych częstość wystąpienia bólu głowy po wenlafaksynie była podobna jak po placebo.

Przerwanie leczenia

Przerwanie leczenia (zwłaszcza nagłe) często prowadzi do objawów odstawienia. Najczęściejzgłaszano następujące objawy: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu(w tym bezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drgawki, bólgłowy i objawy grypopodobne. Zazwyczaj objawy te mają łagodny do umiarkowanego przebieg iustępują samoistnie, jednakże u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i (lub) przedłużone. Dlategozaleca się stopniowe przerywanie leczenia przez stopniowe zmniejszania dawki (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych wenlafaksyny (w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych)obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 6 do 17 lat) był ogólnie podobny do profilu

12(18)

występującego u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych obserwowano zmniejszenie apetytu,zmniejszenie masy ciała, podwyższenie ciśnienia krwi i zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy(patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych u dzieci obserwowano częstsze zgłoszenia występowania wrogości oraz,zwłaszcza w przypadku zaburzeń depresyjnych, zachowań samobójczych, takich jak myślisamobójcze i samookaleczanie się.

U dzieci w szczególności obserwowano następujące działania niepożądane: ból brzucha, pobudzenie,niestrawność, wybroczyny, krwawienie z nosa, bóle mięśni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania wenlafaksyny główniew skojarzeniu z alkoholem i (lub) innymi produktami leczniczymi. Najczęściej zgłaszano następująceobjawy przedawkowania: tachykardię, zaburzenia świadomości (od senności do śpiączki),rozszerzenie źrenic, drgawki i wymioty. Inne zaobserwowane objawy to zmiany w EKG (np.wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, poszerzenie zespołu QRS) (patrz punkt 5.1),tachykardię komorową, bradykardię, niedociśnienie, zawroty głowy oraz zgon.

Opublikowane badania retrospektywne pokazują, że przedawkowanie wenlafaksyny może się wiązaćz większym ryzykiem zgonu w porównaniu do ryzyka obserwowanego dla lekówprzeciwdepresyjnych SSRI, ale mniejszym niż dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.Badania epidemiologiczne pokazały, że pacjenci leczeni wenlafaksyną są bardziej obciążeniczynnikami ryzyka samobójstwa, niż pacjenci leczeni SSRI. Nie jest jasne, w jakim stopniustwierdzenie zwiększonego ryzyka zgonu można przypisać toksyczności wenlafaksyny poprzedawkowaniu, a w jakim stopniu innym cechom pacjentów leczonych wenlafaksyną.Wenlafaksynę należy przepisywać w najmniejszej ilości, zgodnej z zaleconym dla danego pacjentadawkowaniem, tak aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania.

Zalecane leczenie

Zalecane jest ogólne leczenie wspomagające i objawowe oraz monitorowanie rytmu serca i innychważnych parametrów życiowych. Jeśli istnieje ryzyko zachłyśnięcia, nie jest wskazane wywołaniewymiotów. Płukanie żołądka może być wskazane, jeżeli zostanie przeprowadzone wkrótce poprzyjęciu produktu lub u pacjentów z objawami klinicznymi. Zastosowanie węgla aktywowanegomoże również zmniejszyć wchłanianie substancji czynnej. Wymuszona diureza, dializa, hemoperfuzjai transfuzja wymienna prawdopodobnie nie będą skuteczne. Nie jest znane swoiste antidotum dlawenlafaksyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX16.

13(18)

Mechanizm działania

Uważa się, że mechanizm przeciwdepresyjnego działania wenlafaksyny u ludzi polega nawzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badanianiekliniczne pokazały, że wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) sąinhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna jest również słabyminhibitorem zwrotnego wychwytu dopaminy. Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit zmniejszająodpowiedź ß-adrenergiczną zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak iwielokrotnym. Wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobne działanie w odniesieniu do ichcałkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i wiązanie się z receptorami.

Wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych,cholinergicznych, H1-histaminowych i α1-adrenergicznych w mózgu szczura in vitro. Aktywnośćfarmakologiczna tych receptorów może być związana z różnymi działaniami niepożądanymi lekówprzeciwdepresyjnych, takimi jak działanie antycholinergiczne, uspokajające oraz wpływ na układsercowo-naczyniowy.

Wenlafaksyna nie ma zdolności hamowania monoaminooksydazy (MOA)

W badaniach in vitro stwierdzono, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych lub benzodiazepinowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu epizodów dużej depresjizostała potwierdzona w pięciu randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo,krótkoterminowych trwających od 4 do 6 tygodni badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek (do375 mg na dobę). Skuteczność wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu epizodów dużejdepresji została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo, krótkoterminowych trwających 8 lub12 tygodni badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek (od 75 do 225 mg na dobę).

W jednym długoterminowym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy w 8-tygodniowymotwartym badaniu zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub225 mg) zostali zrandomizowani i kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki wenlafaksynyo przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 26 tygodni w celu przeprowadzeniaobserwacji nawrotów choroby.

Skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych przez okres 12miesięcy potwierdzono w drugim długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnieślepą próbą, u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi,którzy zareagowali podczas ostatniego epizodu depresji na leczenie wenlafaksyną (od 100 do 200 mgna dobę, wg schematu dwa razy na dobę).

Zaburzenie lękowe uogólnione

Skuteczność wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu zaburzeń lękowychuogólnionych potwierdzono w dwóch ośmiotygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach zzastosowaniem stałych dawek (75 mg do 225 mg na dobę); jednym sześciomiesięcznym,kontrolowanym placebo, badaniu z zastosowaniem stałych dawek (75 mg do 225 mg na dobę) orazjednym sześciomiesięcznym, kontrolowanym placebo, badaniu z zastosowaniem zmiennych dawek(37,5, 75 mg i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów.

Choć udokumentowano wyższą skuteczność dawki 37,5 mg/ dobę nad placebo, dawka ta nie była takskuteczna, jak większe dawki.

Fobia społeczna

Skuteczność wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu fobii społecznejpotwierdzono w czterech dwunastotygodniowych, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych w grupach

14(18)

równoległych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, badaniach z zastosowaniem zmiennychdawek oraz jednym sześciomiesięcznym z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w grupachrównoległych, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem stałych/zmiennych daweku dorosłych pacjentów. Pacjenci otrzymywali dawki z przedziału od 75 mg do 225 mg/dobę. Niepotwierdzono zwiększonej skuteczności w grupie pacjentów otrzymujących dawki od od 150 do 225mg/dobę w porównaniu do grupy przyjmujących 75 mg/dobę w ciągu 6 miesięcy badania.

Zaburzenie lękowe z napadami lęku

Skuteczność wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu zaburzenia lękowegoz napadami lęku potwierdzono w dwóch dwunastotygodniowych, z podwójnie ślepą próbą,wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, badaniach u dorosłych pacjentów z lękiem napadowymz agorafobią lub bez agorafobii. Dawka początkowa w tym badaniu wynosiła 37,5 mg/dobę przez 7dni. Potem pacjenci otrzymywali stałe dawki 75 mg lub 150 mg/dobę w jednym badaniu i 75 mg lub225 mg/dobę w drugim badaniu.

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i zapobieganie nawrotom zostało potwierdzonerównież w jednym długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą,w grupach równoległych u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenieotwarte. Pacjenci otrzymywali w dalszym ciągu takie same dawki wenlafaksyny o przedłużonymuwalnianiu, jak w końcowym etapie fazy otwartej (75 mg, 150 mg lub 225 mg).

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

W dedykowanym badaniu dotyczącym odcinka QT u zdrowych osób, wenlafaxyna podawana wdawkach subterapeutycznych, wynoszących 450 mg/dobę (podawanych w dawce 225 mg dwa razy nadobę) nie powodowała żadnego istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QT. Jednakże, powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i (lub)TdP oraz komorowych zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów zinnymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia odstępu QT i (lub) TdP (patrz punkty 4.4, 4.8 i

4.9).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wenlafaksyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ang. ODV). Średnie okresy półtrwania ± odchylenie standardowe (ang. SD)wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 h i 11±2 h. Stężenia wenlafaksyny i ODV osiągająstan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu. Wenlafaksyna i ODVwykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę.

Wchłanianie

Przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulegawchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi 40 do 45% ze względu na metabolizm pierwszegoprzejścia. Po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężeniawenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godz. Po podaniu wenlafaksynyw postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczuwystępują odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godz. W przypadku podawania równoważnych dobowychdawek wenlafaksyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz kapsułeko przedłużonym uwalnianiu, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania sięwolniej, ale stopień wchłaniania jest taki sam, jak w przypadku tabletek o natychmiastowymuwalnianiu. Pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV.

Dystrybucja

Wenlafaksyna i ODV w zakresie stężeń terapeutycznych są w niewielkim stopniu wiązane przezbiałka osocza (odpowiednio 27% i 30%). Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w staniestacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg,.

15(18)

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania invitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jest metabolizowana do głównego aktywnego metabolituODV przy udziale CYP2D6. Badania in vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jestmetabolizowana do ubocznego mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udzialeCYP3A4. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6.Wenlafaksyna nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jestwydalana z moczem w ciągu 48 godzin zarówno w postaci niezmienionej (5%), w postaciniesprzężonej ODV (29%), sprzężonej ODV (26%), jak i innych ubocznych nieaktywnychmetabolitów (27%). Średni klirens ± SD wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczuwynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Wiek i płeć nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV.

Osoby o ekstensywnym i powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6Stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe u osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6niż w przypadku osób intensywnie metabolizujących. Całkowita wartość AUC dla wenlafaksyny iODV jest podobna w obu grupach, w związku z tym w obu grupach stosuje się ten sam schematleczenia wenlafaksyną.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) i osóbz umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwaniawenlafaksyny i ODV były wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Popodaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny jak i ODV był zmniejszony. Zaobserwowano dużystopień zmienności osobniczych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby są ograniczone (patrz również punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji był wydłużony o około180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek,podczas gdy okres półtrwania ODV w fazie eliminacji był wydłużony o około 142%, a klirenszmniejszony o około 56%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentówwymagających hemodializy konieczna jest zmiana dawkowania (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wenlafaksyny na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów działania rakotwórczego. W wielu badaniach in vitro oraz in vivo nie potwierdzono również działania mutagennego.

Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały u szczurów zmniejszeniemasy potomstwa, zwiększenie liczby płodów martwo urodzonych oraz zwiększenie śmiertelnościpotomstwa w ciągu pierwszych 5 dni laktacji. Nie jest znana przyczyna tych zgonów. Zdarzenia tewystąpiły podczas zastosowania dawki 30 mg/kg/dobę, 4-krotnej dobowej dawki wenlafaksynystosowanej u ludzi 375 mg(w przeliczeniu na mg/kg). Dawka, która nie powodowała takiegodziałania, wynosiła 1,3-krotność dawki stosowanej u ludzi. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jestznane.

Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obojga płci były poddane działaniu ODV. Działanie ODV było od 1 do 2 razy silniejsze niż działanie wenlafaksyny w dawce

16(18)

stosowanej u ludzi, 375 mg na dobę. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Celuloza mikrokrystalicznaPowidon K 90

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynianOtoczka: Etyloceluloza Kopowidon

Korpus kapsułki:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tusz (szelak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony, żelaza tlenek czerwony (E 172))

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (PVC/ACLAR/Aluminium): 28 i 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twarde

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

17(18)