DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ranacand, 8 mg, tabletkiRanacand, 16 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu. Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

8 mg: Każda tabletka zawiera 75,8 mg laktozy jednowodnej.

16 mg: Każda tabletka zawiera 151,5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

8 mg: Różowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznaczeniem „C” i „10” po obu stronach nacięcia na jednej stronie i z nacięciem na drugiej stronie.

Tabletkę można podzielić na połowy.

16 mg: Różowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznaczeniem „C” i „11” po obu stronach nacięcia na jednej stronie i z nacięciem na drugiej stronie.

Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ranacand stosuje się:

- W leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego u dorosłych.

- W leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat- Leczenie dorosłych pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%), gdy inhibitory ACE nie są tolerowane lub jako lek dodany do inhibitora ACE u pacjentów z utrzymującymi się objawami niewydolności serca, pomimo optymalnej terapii, wówczas gdy antagoniści receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowani (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie w nadciśnieniu tętniczym

Zalecana dawka początkowa i zwykle stosowana dawka podtrzymująca wynosi 8 mg raz na dobę.

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Jeżelileczenie dawką 8 mg nie pozwala na odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego, należy zwiększyćdawkę do 16 mg raz na dobę, lub do dawki maksymalnej 32 mg raz na dobę. Leczenie należy ustalaćzależnie od reakcji ciśnienia tętniczego. Produkt leczniczy Ranacand może być stosowanyrównocześnie z innymi środkami obniżającymi ciśnienie (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).Zaobserwowano, że stosowanie hydrochlorotiazydu równocześnie z dowolną dawką produktuleczniczego Ranacand powoduje dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia tętniczego, takich jak pacjenci, u których istniejeprawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej, należy rozważyćrozpoczęcie leczenia dawką 4 mg (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, dawka początkowa wynosi 4 mg.

Dawkę należy zwiększać zależnie od reakcji pacjenta na leczenie.Dane dla pacjentów z bardzo ciężkim lub schyłkowym zaburzeniem czynności nerek (klirenskreatyniny < 15 ml/min) są ograniczone (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawkapoczątkowa wynosi 4 mg raz na dobę. Dawkę należy ustalać zależnie od reakcji pacjenta na leczenie.Nie należy stosować produktu leczniczego Ranacand u pacjentów z poważnym zaburzeniem wątrobyi (lub) z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów rasy czarnej

U pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu jest słabsze niż u pacjentówinnych ras. W związku z tym u pacjentów rasy czarnej częściej niż u pacjentów innych ras w celuuzyskania kontroli ciśnienia krwi może być konieczne zwiększenie dawki produktu leczniczegoRanacand i jednoczesne zastosowanie leczenia skojarzonego (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do <18 lat:

Zalecana dawka początkowa wynosi 4 mg raz na dobę.

 Pacjenci o masie ciała <50 kg: u pacjentów z niewystarczającą kontrolą ciśnienia tętniczego dawkę można zwiększyć do maksymalnie 8 mg raz na dobę.

 Pacjenci o masie ciała ≥50 kg: u pacjentów z niewystarczającą kontrolą ciśnienia tętniczego dawkę można zwiększyć do 8 mg raz na dobę, a następnie do 16 mg raz na dobę, o ile jest to konieczne (patrz punkt 5.1).

Stosowanie dawek większych niż 32 mg nie było badane u dzieci i młodzieży.

Większość działania obniżającego ciśnienie jest uzyskiwana w ciągu 4 tygodni.

U dzieci z możliwym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (np. u pacjentów otrzymujących lekimoczopędne, szczególnie u tych z zaburzeniami czynności nerek), podawanie produktu leczniczegoRanacand należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim oraz należy rozważyć zastosowaniemniejszej dawki początkowej niż podana powyżej (patrz punkt 4.4).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Ranacand u dzieci zewskaźnikiem filtracji kłębuszkowej mniejszym niż 30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież rasy czarnej

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu jest słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.1).

Dzieci w wieku od poniżej 1 roku do <6 lat

 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku od 1 do <6 lat nie zostały określone. Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, lecz nie można sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

 Stosowanie produktu leczniczego Ranacand u dzieci w wieku poniżej 1 roku jest przeciwwskazane

(patrz punkt 4.3)

Dawkowanie w niewydolności serca

Zwykle zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Ranacand wynosi 4 mg raz na dobę.Dawkę tę można zwiększyć do dawki docelowej wynoszącej 32 mg raz na dobę (dawka maksymalna)lub do największej tolerowanej dawki przez podwajanie dawki w odstępach co najmniej2-tygodniowych (patrz punkt 4.4). Ocena stanu zdrowia pacjenta z niewydolnością serca powinnauwzględniać również ocenę funkcji nerek, w tym kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy.

Produkt leczniczy Ranacand może być równocześnie stosowany z innymi lekami stosowanymiw leczeniu niewydolności serca, w tym w skojarzeniu z inhibitorami ACE, β-adrenolitykami, lekamimoczopędnymi i glikozydami naparstnicy lub z kombinacją tych produktów leczniczych. Ranacandmoże być podawany w skojarzeniu z inhibitorem ACE pacjentom z utrzymującymi się objawaminiewydolności serca, pomimo zastosowania optymalnej, standardowej terapii niewydolności serca,wówczas gdy antagoniści receptora mineralokortykoidowego nie są tolerowani. Nie zaleca się łączeniaACE inhibitorów, leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton) i produktuleczniczego Ranacand. Równoczesne stosowanie powyższych leków powinno być poprzedzoneszczegółową oceną potencjalnych zysków i strat dla pacjenta (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku lubu pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, zaburzeniami czynności nerek lubłagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w leczeniu niewydolności serca u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie została ustalona. Dane nie są dostępne.

Podawanie

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Ranacand należy stosować raz na dobę, niezależnie od posiłków. Jedzenie nie wpływa na biodostępność kandesartanu cyleksetylu.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na kandesartan cyleksetylu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).

- Ciężkie zaburzenie czynności wątroby i (lub) cholestaza. - Dzieci w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.3).

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ranacand z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS).

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi) antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Niewydolność nerek

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron, podczasleczenia produktem leczniczym Ranacand u podatnych pacjentów można spodziewać się wystąpieniazmian w czynności nerek.

Podczas stosowania produktu leczniczego Ranacand u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi z zaburzeniem czynności nerek zaleca się okresowe badanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy.Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ranacand u pacjentów z bardzo ciężką lubschyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) są ograniczone. U tych pacjentówdawka produktu leczniczego Ranacand powinna być ostrożnie zwiększana z równoczesną kontroląciśnienia tętniczego.

Badanie pacjentów z niewydolnością serca powinno obejmować okresowe badanie czynności nerek,szczególnie u osób w wieku 75 lat lub starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.Zaleca się kontrolowanie stężenia kreatyniny i potasu w surowicy podczas zwiększania dawkiproduktu leczniczego Ranacand. Badania kliniczne dotyczące niewydolności serca nie obejmowałypacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 265 μmol/l (>3 mg/dl).

Dzieci i młodzież, w tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego Ranacand u dzieci ze wskaźnikiem filtracji kłębuszkowejmniejszym niż 30 ml/min/1,73 m2 nie było badane (patrz punkt 4.2).

Leczenie skojarzone z inhibitorami ACE w niewydolności serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostra niewydolność nerek) może się zwiększyć, gdy Ranacand jest stosowanyjednocześnie z inhibitorem ACE.

Trójskładnikowe połączenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego ikandesartanu również nie jest zalecane. Stosowanie tych połączeń powinno odbywać się podnadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi pacjenta powinnybyć ściśle monitorowane.

Nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II upacjentów z nefropatią cukrzycową.

Hemodializa

W trakcie dializy blokada receptorów AT1 może wywołać znaczne zmiany ciśnienia tętniczego naskutek zmniejszenia objętości osocza i zwiększenia aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego u pacjentów hemodializowanych dawka produktu leczniczego Ranacand powinnabyć ostrożnie zwiększana przy jednoczesnej kontroli ciśnienia tętniczego.

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynejnerki, inne produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, np. antagoniścireceptora angiotensyny II, mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ranacand u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Niedociśnienie tętnicze

W trakcie leczenia produktem leczniczym Ranacand u pacjentów z niewydolnością serca możewystąpić niedociśnienie tętnicze. Niedociśnienie tętnicze może również wystąpić u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, np. u pacjentówprzyjmujących duże dawki leków moczopędnych. Należy zachować ostrożność rozpoczynającleczenie i wyrównać hipowolemię.

U dzieci z możliwością zmniejszenia objętości krwi krążącej (np. u pacjentów leczonych lekamimoczopędnymi, szczególnie u tych z zaburzeniami czynności nerek), leczenie należy rozpoczynać podścisłym nadzorem lekarskim oraz należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (patrzpunkt 4.2).

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w trakcie znieczulenia i zabiegówchirurgicznych może dochodzić do niedociśnienia tętniczego spowodowanego zahamowaniem układurenina-angiotensyna-aldosteron. W sporadycznych przypadkach, niedociśnienie tętnicze może byćciężkie i może być konieczne podanie dożylne płynów i (lub) leków powodujących skurcz naczyńkrwionośnych.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu

z lewej komory)

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniemzastawki aortalnej lub mitralnej albo kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewejkomory.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym zazwyczaj nie reagują na przeciwnadciśnienioweprodukty lecznicze działające poprzez zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron.W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ranacand w takich przypadkach.

Hiperkaliemia

Na podstawie doświadczeń ze stosowaniem innych produktów leczniczych wpływających na układrenina-angiotensyna-aldosteron stwierdzono, że podczas jednoczesnego stosowania produktuleczniczego Ranacand i leków moczopędnych oszczędzających potas, preparatów potasu,zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych produktów leczniczych mogącychzwiększać stężenie potasu (np. heparyna) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym może wystąpićzwiększenie stężenia potasu w surowicy. Należy kontrolować stężenie potasu.

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych produktem leczniczym Ranacand może wystąpićhiperkaliemia. Zaleca się okresowe badanie stężenia potasu w surowicy. Nie zaleca się łączenia ACEinhibitorów, leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton) i produktu leczniczegoRanacand. Równoczesne stosowanie powyższych leków powinno być poprzedzone szczegółowąoceną potencjalnych zysków i strat dla pacjenta.

Ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnościąserca lub z chorobą nerek jako chorobą podstawową, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenieinnymi produktami leczniczymi wpływającymi na ten układ może prowadzić do wystąpienia ostrego

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

niedociśnienia, azotemii, skąpomoczu lub rzadziej, ostrej niewydolności nerek. Nie można wykluczyćmożliwości wystąpienia podobnych działań podczas stosowania leków z grupy antagonistów receptoraangiotensyny II. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierneobniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą niedokrwiennąmózgu może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu może być wzmocnione stosowaniem innego lekuobniżającego ciśnienie tętnicze, niezależnie czy lek ten jest przepisany w celu obniżenia ciśnieniatętniczego czy stosowanie leku wynika z innych wskazań.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami AIIRA w okresie ciąży. Jeżeli kontynuacja leczeniainhibitorami AIIRA nie jest uważana za konieczną, pacjentki planujące ciążę powinny przejść naalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowaniaw okresie ciąży. W momencie stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami AIIRA należy natychmiastprzerwać i jeżeli jest to odpowiednie, wdrożyć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

U pacjentek miesiączkujących należy regularnie oceniać ewentualność ciąży. Konieczne jestprzekazanie pacjentce odpowiednich informacji i (lub) podjęcie odpowiednich działań w celuzapobieżenia ekspozycji na produkt leczniczy podczas ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. (Patrz punkt 6.1)

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Kliniczne badania farmakokinetyczne były prowadzone z następującymi związkami:hydrochlorotiazyd, warfaryna, digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne (tj. etynyloestradiol /lewonorgestrel), glibenklamid, nifedypina i enalapryl. Nie zaobserwowano interakcji o znaczeniuklinicznym.

W trakcie równoczesnego stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementówpotasu, zamienników soli zawierających potas, lub innych produktów leczniczych które mogązwiększać stężenie potasu (np. heparyny) należy monitorować poziom potasu (patrz punkt 4.4).

Przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i wystąpienie objawów toksyczności obserwowanopodczas jednoczesnego stosowania preparatów litu i inhibitorów ACE. Podobne działanie możewystąpić podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II.Nie zaleca się łączenia kandesartanu z litem. W przypadku gdy leczenie skojarzone z litem jestkonieczne, zaleca się kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Gdy leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II stosowane są jednocześniez niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (np. selektywne inhibitory COX-2, kwasacetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i nieselektywnymi lekami z grupy NLPZ), może wystąpić osłabieniedziałania przeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE jednoczesne stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II i leków z grupy NLPZ może prowadzić do wystąpienia ryzyka pogorszenia czynnościnerek, w tym do możliwości wystąpienia ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

w surowicy, w szczególności u pacjentów z wcześniej istniejącą słabą czynnością nerek. Podczasrównoczesnego podawania tych leków należy zachować ostrożność, szczególnie u osób w podeszłymwieku. Pacjentów należy odpowiednio nawadniać oraz rozważyć kontrolę czynności nerek porozpoczęciu leczenia skojarzonego a następnie przeprowadzać badania okresowe.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji były prowadzone jedynie u pacjentów dorosłych.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Stosowanie inhibitorów receptora angiotensyny II nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w 2. i 3.trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka występowania działania teratogennego pozastosowaniu inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie były rozstrzygające; jednak niemożna wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Podczas gdy dane z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania inhibitorów receptora angiotensyny II (AIIRA) sąniedostępne, podobne ryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Jeżeli leczenie antagonistami receptoraangiotensyny nie jest uważane za konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie naalternatywną terapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wokresie ciąży. W momencie stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami AIIRA należy natychmiastprzerwać i jeżeli jest to odpowiednie, wdrożyć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży ma toksyczny wpływ na płódludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodki(niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3).

W razie stosowania AIIRA od drugiego trymestru ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego w kierunku kontroli czynności nerek i czaszki.

Niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, należy starannie obserwować w kierunku wystąpienia niedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Laktacja

Z uwagi na brak dostępnych danych dotyczących stosowania kandesartanu w okresie karmieniapiersią, nie zaleca się stosowania kandesartanu, korzystniejsze jest zastosowanie terapii o lepiejustalonych profilach bezpieczeństwa stosowania w czasie karmienia piersią, w szczególności w raziekarmienia noworodków lub wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Jednakże, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zmęczenia w trakcieleczenia kandesartanem.

4.8 Działania niepożądane

Leczenie nadciśnienia

Działania niepożądane zaobserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych były łagodnei krótkotrwałe. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych nie wykazała zależności oddawki ani wieku pacjentów. Częstość przypadków odstawienia leczenia z uwagi na występowaniedziałań niepożądanych była podobna w przypadku kandesartanu cyleksetylu (3,1%) i placebo (3,2%).

W analizie danych zebranych z badań klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem działania niepożądanezwiązane ze stosowaniem kandesartanu cyleksetylu zdefiniowano jako związane ze stosowaniemkandesartanu cyleksetylu, jeżeli obserwowano je o co najmniej 1% częściej niż po zażyciu placebo.

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Zgodnie z tą definicją najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zawroty i bóległowy oraz infekcje dróg oddechowych.

Poniżej znajduje się zestawienie działań niepożądanych zebranych na podstawie badań klinicznych i doświadczenia w stosowaniu leku po wprowadzeniu na rynek.

Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich tabelach w sekcji 4.8 zostałasklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000)).

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane

i narządów występowania

Zakażenia i zarażenia często Zakażenia układu oddechowego pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia odżywiania

Zaburzenia układu nerwowego często Zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia układu bardzo rzadko Kaszel

oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit bardzo rzadko NudnościZaburzenia wątroby i dróg bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymówżółciowych wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby lub zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, podskórnej świąd

Zaburzenia mięśniowo- bardzo rzadko Ból pleców, ból stawów, ból mięśni szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg bardzo rzadko Zaburzenia czynności nerek, w tymmoczowych niewydolność nerek u podatnych pacjentów (patrz punkt 4.4)

Wyniki badań laboratoryjnych

Na ogół, nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu produktu leczniczego Ranacand na wynikirutynowych badań laboratoryjnych. Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układrenina-angiotensyna-aldosteron, obserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia hemoglobiny.U pacjentów leczonych produktem leczniczym Ranacand zwykle nie ma konieczności wykonywaniarutynowych badań laboratoryjnych. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca sięokresowe badanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy.

Leczenie niewydolności serca

Profil działań niepożądanych kandesartanu u pacjentów z niewydolnością serca wynikał z właściwościfarmakologicznych leku i stanu zdrowia pacjentów. W badaniu klinicznym CHARM, w którymporównywano działanie kandesartanu cyleksetylu w dawkach do 32 mg (n = 3803) z działaniemplacebo (n = 3796), u 21,0% pacjentów z grupy otrzymującej kandesartan cyleksetylu i 16,1% z grupypacjentów otrzymujących placebo przerwano leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych.Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były hiperkaliemia, niedociśnienie tętniczei zaburzenia czynności nerek. Działania te częściej występowały u pacjentów w wieku 70 lati starszych, diabetyków lub pacjentów przyjmujących inny produkt leczniczy działający na układrenina-angiotensyna-aldosteron, a zwłaszcza inhibitory ACE i (lub) spironolakton.

Poniżej znajduje się zestawienie działań niepożądanych zebranych na podstawie badań klinicznych idoświadczenia w stosowaniu leku po wprowadzeniu na rynek.

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

i narządów występowania

Zaburzenia krwi i układu bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i często Hiperkaliemiaodżywiania bardzo rzadko HiponatremiaZaburzenia układu nerwowego bardzo rzadko Zawroty głowy, ból głowyZaburzenia naczyniowe często Niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu bardzo rzadko Kaszel oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit bardzo rzadko Nudności

nieznana Biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymówżółciowych wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby lub zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, podskórnej świąd

Zaburzenia mięśniowo- bardzo rzadko Ból pleców, ból stawów, ból mięśni szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg często Zaburzenia czynności nerek, w tymmoczowych niewydolność nerek u podatnych pacjentów (patrz punkt 4.4)

Wyniki badań laboratoryjnych

U pacjentów stosujących produkt leczniczy Ranacand ze wskazaniem leczenia niewydolności sercaczęsto występuje hiperkaliemia i zaburzenia czynności nerek. Zaleca się okresowe monitorowaniestężenia kreatyniny i potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania kandesartanu cyleksetylu było monitorowane u 255 dzieci i nastolatkówz nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do <18 lat, w 4-tygodniowym klinicznym badaniuskuteczności oraz w rocznym badaniu otwartym (patrz punkt 5.1). W obrębie niemal wszystkichukładów i narządów częstość występowania działań niepożądanych u dzieci mieści się w zakresieczęsto/niezbyt często. Podczas gdy charakter i nasilenie zdarzeń niepożądanych są podobne doobserwowanych u pacjentów dorosłych (patrz tabela powyżej), częstości występowania wszystkichdziałań niepożądanych są wyższe u dzieci i młodzieży, szczególnie w przypadku:

 bólu głowy, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych występujących „bardzo często” (≥1/10 osób) u dzieci a „często” (≥1/100 do <1/10 osób) u dorosłych.

 kaszlu występującego „bardzo często” (≥1/10 osób) u dzieci a „bardzo rzadko” (<1/10 000 osób) u dorosłych.

 wysypki występującej „często” (≥1/100 do <1/10 osób) u dzieci a „bardzo rzadko” (<1/10 000 osób) u dorosłych.

 hiperkaliemii, hiponatremii oraz nieprawidłowej czynności wątroby występujących „niezbyt często” (≥1/1 000 do <1/100 osób) u dzieci a „bardzo rzadko” (<1/10 000 osób) u dorosłych. niemiarowości zatokowej, zapalenia nosogardła, gorączki występujących „często” (≥1/100 do <1/10 osób) oraz bólu jamy ustnej i gardła występującego „bardzo często” (≥1/10 osób) u dzieci ale nie były zgłaszane u osób dorosłych. Jednakże, jest to zjawisko przejściowe i bardzo powszechnie występujące u dzieci.

Ogólny profil bezpieczeństwa kandesartanu cyleksetylu u dzieci i młodzieży nie różni się istotnie odprofilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na podstawie danych farmakologicznych można wnioskować, że główne objawy przedawkowania toobjawowe niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy. Odnotowano pojedyncze przypadkiprzedawkowania (do 672 mg kandesartanu cyleksetylu), w których powrót pacjentów do zdrowiaprzebiegał bez powikłań.

Postępowanie

W razie wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego należy wdrożyć leczenie objawowe orazkontrolować podstawowe czynności życiowe. Pacjenta należy ułożyć na plecach, z nogamiuniesionymi. Jeśli to nie wystarczy, należy zwiększyć objętość osocza, podając wlew z np.izotonicznym roztworem soli. Jeśli postępowanie to nie będzie skuteczne, można podać lekisympatykomimetyczne.

Kandesartan nie jest usuwany przez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II, proste

Kod ATC: C09 CA 06.

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron działającym nanaczynia i ma istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca orazinnych chorób układu sercowo-naczyniowego. Odgrywa także istotną rolę w patogenezie krańcowegoprzerostu i uszkodzenia narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcznaczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej orazpobudzanie wzrostu komórek, odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem odpowiednim do stosowania doustnego. Podczas wchłanianiaz przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru, do postaci czynnej -kandesartanu. Kandesartan jest antagonistą receptora angiotensyny II, działającym wybiórczo nareceptory AT1 charakteryzującym się silnym wiązaniem z receptorem i powolnym odblokowywaniemtego połączenia. Nie ma aktywności agonistycznej.

Kandesartan nie hamuje aktywności ACE, która powoduje przekształcenie angiotensyny Iw angiotensynę II i rozpad bradykininy. Kandesartan nie wpływa na aktywność ACE i nie nasiladziałania bradykininy ani substancji P. Kontrolowane badania kliniczne, w których porównywanokandesartan z inhibitorami ACE wykazały, że częstość występowania kaszlu u pacjentówzażywających kandesartan cyleksetylu była mniejsza. Kandesartan nie wiąże się z innymi receptoramihormonów ani kanałami jonowymi mającymi duże znaczenie w regulacji układu sercowo-naczyniowego i ich nie blokuje. Działanie antagonistyczne na receptory (AT1) angiotensyny IIwywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczuoraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Nadciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnieniatętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wynikiem zmniejszenia całkowitego oporunaczyniowego bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie ma doniesień o znacznym lubnasilonym niedociśnieniu po zażyciu pierwszej dawki lub efektu „odbicia” po przerwaniu leczenia.

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu, działanie przeciwnadciśnieniowe występujezazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego leczenia pełne działanie hipotensyjnez zastosowaniem jakiejkolwiek dawki występuje zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje siępodczas długotrwałego leczenia. Wyniki metaanalizy wykazały, że średni wzrost skutecznościleczenia po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę był nieznaczny. Analizując jednakróżnice międzyosobnicze, u niektórych pacjentów można oczekiwać większej od średniej skutecznościleczenia. Zażywanie kandesartanu cyleksetylu raz na dobę zapewnia skuteczne i płynne obniżenieciśnienia tętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, z małą różnicą między maksymalnymi minimalnym działaniem leku w przerwach miedzy kolejnymi dawkami. Działanieprzeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i lozartanu były porównywane w dwóchrandomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem1268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Maksymalne obniżenieciśnienia tętniczego wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) w przypadku stosowaniakandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowanialozartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg,p<0,0001/p<0,0001).

Podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu działanieprzeciwnadciśnieniowe tych leków sumuje się. Wzmocnienie efektu przeciwnadciśnieniowegouzyskuje się również podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu i amlodypiny lubfelodypiny.

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jestsłabsze niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniuklinicznym, z udziałem 5156 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenieciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnejniż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg,p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach, przy czym nie wpływa na współczynnik filtracjikłębuszkowej ani nie zwiększa go, powoduje natomiast zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowegooraz frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym prowadzonym u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że w trakcie leczeniaprzeciwnadciśnieniowego kandesartanem cyleksetylu zmniejsza się wydalanie albumin z moczem(stosunek albumin do klirensu kreatyniny, średnio 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Obecnie brakjest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.

W randomizowanym badaniu klinicznym Study on Cognition and Prognosis in the Elderly trwającymśrednio 3,7 lat, w którym brało udział 4937 pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniemtętniczym (w wieku 70-89 lat; 21% pacjentów w wieku 80 lat lub starszych), badano wpływkandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnia dawka 12 mg), nachorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymywalikandesartan cyleksetylu lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne, inne lekiprzeciwnadciśnieniowe. W grupie pacjentów zażywających kandesartan ciśnienie tętnicze zostałoobniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg.W pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, który stanowiły ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał sercaniezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentów

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

zażywających kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat, natomiast w grupiekontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p = 0,19).

Dzieci i młodzież – nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu było oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczymw wieku od 1 do <6 lat oraz w wieku od 6 do <17 lat w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach klinicznych.

U dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 93 pacjentów, z których 74% miało chorobę nerek, zostałozrandomizowanych do otrzymywania doustnej dawki kandesartanu cyleksetylu w zawiesiniewynoszącej 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg mc. raz na dobę. Główną metodę analizy stanowiła ocenanachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (ang. SBP) w funkcji dawki. SBP oraz ciśnienietętnicze rozkurczowe (ang. DBP) zmniejszyło się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartościwyjściowych w trzech grupach dawkowych kandesartanu cyleksetylu. Jednakże, ponieważw badaniach nie było grupy kontrolnej pacjentów przyjmujących placebo, rzeczywista wielkośćwpływu leku na ciśnienie tętnicze pozostaje niepewna, co sprawia, że dokonanie wiążącej ocenystosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej jest trudne.

U dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywaniaplacebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1: 2: 2: 2.U dzieci o masie ciała < 50 kg, dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 2, 8 lub 16 mg raz na dobę.U dzieci o masie ciała > 50 kg, dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.Kandesartan w dawkach analizowanych łącznie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycjisiedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (P<0,0001) oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej(SiDBP) (P=0,0029) o 6,6 mmHg, względem wartości wyjściowych. W grupie pacjentówprzyjmujących placebo również obserwowano zmniejszenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) orazzmniejszenie SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992) względem wartości wyjściowych. Pomimo znacznegoefektu placebo wszystkie poszczególne dawki kandesartanu (oraz wszystkie dawki połączone)wykazywały znamienną wyższość względem placebo. Maksymalna odpowiedź polegająca nazmniejszeniu ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej oraz powyżej 50 kg była osiąganaodpowiednio przy stosowaniu dawek 8 mg oraz 16 mg, a powyżej tych dawek odpowiedź osiągałaplateau.

Spośród pacjentów włączonych do badań, 47% stanowiły dzieci rasy czarnej oraz 29% stanowiłydziewczynki; średnia wieku +/– SD wynosiła 12,9 +/– 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do <17 latobserwowano tendencję do mniejszego wpływu leku na ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasyczarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.

Niewydolność serca

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność, koniecznośćhospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan pacjentów z zaburzoną czynnościąskurczową lewej komory serca.

To badanie, kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby obejmowałopacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, należących do grup od II do IV według klasyfikacjiNYHA i składało się z trzech oddzielnych badań: CHARM-Alternative (n = 2028) z udziałempacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodukaszlu, 72%), u których LVEF ≤ 40%; CHARM-Added (n = 2548) z udziałem pacjentów leczonychuprzednio inhibitorami ACE, u których LVEF ≤ 40%, i CHARM-Preserved (n = 3023) z udziałempacjentów, u których LVEF > 40%. Pacjenci leczeni optymalnie z powodu przewlekłej niewydolnościserca zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kandesartanu cyleksetylu (w dawkachzwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę, bądź największejtolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg) i byli obserwowani w medianie 37,7 miesięcy. Po6 miesiącach leczenia 63% pacjentów nadal przyjmujących kandesartan cyleksetylu (89%)otrzymywało najwyższą dawkę wynoszącą 32 mg.

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

W badaniu CHARM-Alternative umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwszahospitalizacja z powodu przewlekłej niewydolności serca, oceniane jako złożony punkt końcowy, byłaznacząco mniejsza po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,77, 95% CI 0,67-0,89, p<0,001). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%. Punkt końcowy wśródpacjentów przyjmujących kandesartan osiągnęło 33,0% (95%CI: 30,1 do 36,0) a wśród pacjentówprzyjmujących palcebo 40,0% (95%CI: 37,0 do 43,1), bezwzględna różnica 7,0% (95%CI: 11,2 do2,8). W badaniu tym jeden pacjent na 14 leczonych kandesartanem uniknął zgonu z powodu choróbsercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Ogólna umieralnośćz jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, oceniane jakozłożony punkt końcowy, była także znacząco mniejsza po zastosowaniu kandesartanu HR 0,80 (95%CI 0,70-0,92, p = 0,001). Złożony punkt końcowy wśród pacjentów przyjmujących kandesartanosiągnęło 36,6% (95%CI: 33,7 do 39,7) a wśród pacjentów przyjmujących placebo 42,7% (95%CI:39,6 do 45,8), bezwzględna różnica 6,0% (95%CI:10,3 do 1,8). Kandesartan wpływał na zmniejszenieobu składowych złożonego punktu końcowego, czyli umieralności i chorobowości (hospitalizacjaz powodu przewlekłej niewydolności serca). W wyniku leczenia kandesartanem cyleksetylu poprawiłsię stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p = 0,008).

W badaniu CHARM-Added umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszahospitalizacja z powodu przewlekłej niewydolności serca, oceniane jako złożony punkt końcowy, byłaznacząco mniejsza po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,85, 95% CI 0,75-0,96, p = 0,011). Wyniki te odpowiadają zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Złożony punktkońcowy wśród pacjentów przyjmujących kandesartan osiągnęło 37,9% (95%CI: 35,2 do 40,6)a wśród pacjentów przyjmujących placebo 42,3% (95%CI: 39,6 do 45,1), bezwzględna różnica 4,4%(95%CI:8,2 do 0,6). W badaniu tym jeden pacjent na 23 leczonych kandesartanem uniknął zgonuz powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Całkowitaumieralność z jakichkolwiek przyczyn i pierwsza hospitalizacja z powodu przewlekłej niewydolnościserca, oceniane jako złożony punkt końcowy, były również znacząco mniejsze podczas stosowaniakandesartanu (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p = 0,021). Złożony punkt końcowy wśród pacjentówprzyjmujących kandesartan osiągnęło 42,2% (95%CI: 39,5 do 45,0) a wśród pacjentów przyjmującychplacebo 46,1% (95%CI: 43,4 do 48,9), bezwzględna różnica 3,9% (95%CI:7,8 do 0,1). Kandesartanwpływał korzystnie na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego, czyliumieralności i chorobowości. W wyniku leczenia kandesartanem cyleksetylem poprawiał się stanpacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p = 0,020).

W badaniu CHARM-Preserved umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszahospitalizacja z powodu przewlekłej niewydolności serca, oceniane jako złożony punkt końcowy, niebyła statystycznie mniejsza (HR 0,89, 95% CI 0,77-1,03, p = 0,118).

Ogólna umieralność nie była statystycznie znamienna gdy oceniano ją oddzielnie w każdym z trzechbadań CHARM. Jednak ogólna umieralność była oceniana również łącznie w badaniach CHARM-Alternative i CHARM-Added (HR 0,88, 95% CI 0,79-0,98, p = 0,018) oraz we wszystkich trzechbadaniach (HR 0,91, 95% CI 0,83-1,00, p = 0,055).

Korzystny wpływ kandesartanu na zmniejszenie śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowychi częstości hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca nie zależał od wieku, płci i innychstosowanych jednocześnie leków. Kandesartan był skuteczny także u pacjentów zażywającychjednocześnie β-adrenolityki i inhibitory ACE, a skuteczność kandesartanu stwierdzono niezależnie odstosowania inhibitorów ACE w dawkach docelowych, zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i zaburzoną czynnością lewej komory serca (frakcjawyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy iciśnienie w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II orazzmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu jest przekształcany do postaci czynnej – kandesartanu.Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci roztworu doustnego kandesartanucyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletkiwynosi, w porównaniu z roztworem doustnym, około 34%, z bardzo małą zmiennością osobniczą.Szacowana bezwzględna biodostępność po podaniu w postaci tabletki wynosi 14%. Średniemaksymalne stężenie w surowicy (Cmax) występuje po 3-4 godzinach od zażycia tabletki. Stężeniekandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawekterapeutycznych. Nie obserwuje się zależnej od płci różnicy w farmakokinetyce kandesartanu.Spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu(AUC).

Kandesartan wiąże się silnie z proteinami osocza (w ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc.

Biodostępność kandesartanu nie zależy od przyjmowanego pożywienia.

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią i tylko niewielka częśćjest metabolizowana w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania interakcji nie wykazują wpływu naCYP2C9 i CYP3A4. W badaniach in vitro nie zaobserwowano interakcji z lekami których metabolizmzależy od cytochromu P450 izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4 i nie należy oczekiwać takiej interakcji in vivo. Okres półtrwania w fazieeliminacji kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kandesartan nie kumuluje się po wielokrotnympodaniu dawek.

Całkowity klirens kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., w tym klirens nerkowy wynosi0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodze filtracjikłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu kandesartanucyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki jest wydalane z moczem w postacikandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnego metabolitu, podczas gdy w kale 56% dawkiwykrywa się w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnego metabolitu.

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

W porównaniu do pacjentów młodszych, u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Cmax i AUCkandesartanu zwiększają się odpowiednio o około 50% i 80%. Jednakże, reakcja ciśnienia krwi orazczęstość występowania działań niepożądanych są podobne po podaniu dawki kandesartanu upacjentów młodych i w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek Cmax oraz AUC kandesartanuzwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i 70%, jednak t1/2nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek wartości te zwiększają się odpowiednio o około 50% i 110%. T1/2 w fazieeliminacji kandesartanu był około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z ciężką niewydolnościąnerek były podobne.

W dwóch badaniach obejmujących pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością wątrobyzaobserwowano wzrost średni AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i o około 80% wdrugim badaniu (patrz punkt 4.2). Nie ma danych dotyczących ciężkiej niewydolności wątroby.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczymw wieku od 1 do <6 lat oraz od 6 do <17 lat w dwóch badaniach farmakokinetycznychz zastosowaniem dawki pojedynczej.

U dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg otrzymywało dawkępojedynczą leku wynoszącą 0,2 mg/kg mc. w zawiesinie doustnej. Nie zaobserwowano żadnejkorelacji pomiędzy Cmax a AUC w zależności od wieku lub masy ciała dziecka. Nie gromadzonożadnych danych dotyczących klirensu; z tego względu możliwość istnienia korelacji pomiędzyklirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji pozostaje nieznana.

U dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 22 dzieci otrzymywało pojedynczą dawkę leku w postaci tabletki16 mg. Nie zaobserwowano żadnej korelacji pomiędzy Cmax a AUC w zależności od wieku. Jednakże,masa ciała wydaje się istotnie korelować z Cmax (p=0,012) oraz AUC (p=0,011). Nie gromadzonożadnych danych dotyczących klirensu; z tego względu możliwość istnienia korelacji pomiędzyklirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji pozostaje nieznana.

U dzieci w wieku >6 lat stwierdzono ekspozycję podobną jak u dorosłych, którym podawano takąsamą dawkę leku.

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci w wieku <1 roku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest dowodów wskazujących na wystąpienie nieprawidłowości układowych lub toksycznegowpływu na narządy docelowe w trakcie stosowania dawek o znaczeniu klinicznym. Przedklinicznebadania dotyczące bezpieczeństwa, prowadzone na myszach, szczurach, psach i małpach, wykazaływpływ kandesartanu stosowanego w dużych dawkach na nerki oraz parametry czerwonych komórekkrwi. Kandesartan powodował zmniejszenie liczby czerwonych komórek krwi (erytrocytów,hemoglobiny, hematokrytu). Wpływ kandesartanu na nerki (tj. śródmiąższowe zapalenie nerek,rozszerzenie kanalików nerkowych, wałeczki zasadochłonne; zwiększone stężenie mocznikai kreatyniny w osoczu) może być spowodowany zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, co powodowałozaburzenia przepływu nerkowego. Ponadto kandesartan powoduje rozrost/przerost komórek aparatuprzykłębuszkowego. Uważa się, że zmiany te zostały spowodowane farmakologicznym działaniemkandesartanu. Nie obserwowano rozrostu/przerostu komórek aparatu przykłębuszkowego u ludziprzyjmujących kandesartan w dawkach terapeutycznych.

W badaniach przedklinicznych u normotensyjnych noworodków i młodych osobników szczurówkandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak u zwierząt dorosłych,uważa się, że efekty te wynikają z działania farmakologicznego kandesartanu. Podczas stosowania

DE/H/2067/002-005/IA/015 implementation date: May 2018

najmniejszej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc. ekspozycja na kandesartan była od 12 do 78 razywyższa niż stężenia obserwowane u dzieci w wieku od 1 do <6 lat, które otrzymywały kandesartancyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg mc. oraz od 7 do 54 razy wyższe niż stężenia obserwowane u dzieciw wieku od 6 do <17 lat, które otrzymywały kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg. Ponieważw tych badaniach nie określono stężenia, przy którym nie obserwuje się efektów działania leku,margines bezpieczeństwa dla tych wpływów na masę serca oraz kliniczna istotność tegooddziaływania pozostają nieznane.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa krytycznie ważną rolę w rozwoju nerki w życiupłodowym. Wykazano, że zablokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron prowadzi donieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie leków, które oddziałująbezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron może zaburzać prawidłowy rozwój nerek.Z tego powodu dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny przyjmować kandesartanu (patrzpunkt 4.3).

Toksyczny wpływ na płód obserwowano w późniejszym okresie ciąży (patrz punkt 4.6).

Kandesartan stosowany w dawkach terapeutycznych w badaniach in vitro i in vivo dotyczących mutagenności nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego.

Kandesartan nie wykazuje działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaHydroksypropylocelulozaMakrogol 6000 Karmeloza wapniowa

Żelaza tlenek, czerwony (E 172) Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 tabletek.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania