CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rivastigmin NeuroPharma, 1,5 mg, kapsułki twardeRivastigmin NeuroPharma, 3,0 mg, kapsułki twardeRivastigmin NeuroPharma, 4,5 mg, kapsułki twardeRivastigmin NeuroPharma, 6,0 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy.Każda kapsułka zawiera 3,0 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy.Każda kapsułka zawiera 4,5 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy.Każda kapsułka zawiera 6,0 mg rywastygminy w postaci wodorowinianu rywastygminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde

Rivastigmin NeuroPharma, 1,5 mg, kapsułki twarde, to twarde żelatynowe kapsułki o barwie: żółta /żółta z czarnym nadrukiem „RIVA 1.5mg” które zawierają biały do białawego granulowany proszek,zawierający 1,5 mg rywastygminy.

Rivastigmin NeuroPharma, 3,0 mg, kapsułki twarde, to twarde żelatynowe kapsułki o barwie:jasnopomarańczowa/ jasnopomarańczowa z czarnym nadrukiem „RIVA 3.0 mg” które zawierają białydo białawego granulowany proszek, zawierający 3,0 mg rywastygminy.

Rivastigmin NeuroPharma, 4,5 mg, kapsułki twarde, to twarde żelatynowe kapsułki o barwie:karmelowa/ karmelowa z czarnym nadrukiem „RIVA 4.5mg” które zawierają biały do białawegogranulowany proszek, zawierający 4,5 mg rywastygminy.

Rivastigmin NeuroPharma, 6,0 mg, kapsułki twarde, to twarde żelatynowe kapsułki o barwie:jasnopomarańczowa/karmelowa z czarnym nadrukiem „RIVA 6.0 mg” które zawierają biały dobiaławego granulowany proszek, zawierający 6,0 mg rywastygminy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatycznąchorobą Parkinsona.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu ileczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Diagnozęnależy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząćjedynie wtedy, gdy możliwa jest opieka osoby, która będzie regularnie nadzorowała przyjmowanieproduktu leczniczego przez pacjenta.

Dawkowanie

Rivastigmin NeuroPharma należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości.

Dawka początkowa

1,5 mg dwa razy na dobę.

Ustalanie optymalnej dawki

Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przezpacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę.Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe wprzypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniejdwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.

Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masyciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym zchorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lubwięcej dawek. W razie utrzymywania się działań niepożądanych, dawka dobowa powinna zostaćczasowo zmniejszona do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki lub należy przerwać leczenie.

Dawka podtrzymująca

Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działaniaterapeutycznego pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy wnajwiększej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razyna dobę.

Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się korzystnedziałanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie poddawać ponownej ocenie korzyścikliniczne wynikające ze stosowania rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkamimniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nienastąpi korzystna zmiana w złagodzeniu objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanieleczenia należy również rozważyć, gdy nie będzie widać oznak działania terapeutycznego.

Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednaklepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem.Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi(patrz punkt 5.1).

Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwającychdłużej niż 6 miesięcy.

Wznowienie leczenia

Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie,stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać siętak, jak opisano powyżej.

Zaburzenie czynności nerek i wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tychpopulacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji,ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby możewystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednakże Rivastigmin NeuroPharma może być stosowanyw tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Brak odpowiedniego zastosowania produktu leczniczego Rivastigmin NeuroPharma u dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów ze znaną nadwrażliwościąna substancję czynną rywastygminę, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry pozastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki.Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie produktu leczniczegostosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działańniepożądanych (np. wymiotów).

Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepieniaplastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie niewskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwojualergicznego kontaktowego zapalenia skóry.

Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscuprzyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istniejąoznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki,pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów.W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowezapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagająleczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wynikutestu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni narywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmowaćrywastygminy w żadnej postaci.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki pacjentów z alergicznym zapaleniem skóry(rozsianym) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). Wtakich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.

Ustalanie optymalnej dawki: Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów zotępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych,zwłaszcza drżenia u pacjentow z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) były obserwowanekrótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałychprzypadkach przerywano podawanie produktu leczniczego Rivastigmin NeuroPharma (patrz punkt

4.8).

Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka mają związek z dawką i mogąwystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrzpunkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odwodnienia w wyniku długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem

podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie możemieć poważne następstwa.

U pacjentów z chorobą Alzheimara może wystąpić zmniejszenie masy ciała.Stosowanie inhibitorówcholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów.W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta.

W przypadku nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy właściwiedostosować dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki wystąpienia nasilonychwymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowałyzwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po dużych dawkach rywastygminy.

Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zzaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrzpunkt 4.8).

Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt leczniczynależy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a takżeu pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób.

Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmąoskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napadydrgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których istniejąpredyspozycje do tych chorób.

Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią otępienia wchorobie Alzheimera ani w przebiegu choroby Parkinsona, z innymi typami otępienia lub innymitypami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych) i dlatego niezaleca się stosowania w tej grupie pacjentów.

Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawypozapiramidowe. Ich pogorszenie (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) izwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia obserwowano u pacjentów z otępieniemzwiązanym z chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zdarzenia tedoprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. z powodu drżenia 1,7% w grupierywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem tychdziałań niepożądanych.

Szczególne populacje pacjentów

U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcejdziałań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczącychstopniowego dostosowywania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzonobadań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w przypadku stosowaniaproduktu leczniczego Rivastigmin NeuroPharma w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłemonitorowanie.

Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia

ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należyrozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne.

Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe efekty addycyjne, rywastygminy nie należystosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Rywastygmina może wpływaćna działanie przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna).

Po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminyzgłaszano działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem). Uważasię, że największe ryzyko takich działań związane jest z lekami beta-adrenolitycznymi wywierającymiwpływ na układ sercowo-naczyniowy, otrzymano jednak również zgłoszenia dotyczące pacjentówstosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podającrywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymibradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydynaparstnicy, pilokarpina).

Bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, dlategoleczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi torsade de pointes, takimijak leki przeciwpsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna),benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol,cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidynai moksyfloksacyna, wymaga uważnej obserwacji, a nawet i monitorowania stanu klinicznego (EKG).

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcjifarmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną.Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę.W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano występowaniadziałań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.

Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych zinnymi lekami, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm innych substancjimetabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo,czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania podczas ciąży. Wbadaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenieczasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

U zwierząt, rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo, czy rywastygminaprzenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminęnie powinny karmić piersią.

Płodność

Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjneszczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Choroba Alzheimera może powodować stopniowe osłabienie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i

senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencjirywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobługiwania maszyn. W związku z tym, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych iobsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem, leczonychrywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących działań niepożądanych (ADRs, ang. adverse reactions) należązaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresiedostosowywania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn nawystąpienie działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zmniejszenia masy ciała.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów inarządów oraz częstości występowania zgodnie z MedDRA. Częstość występowania zdefiniowanozgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często(≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000); częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Rivastigmin NeuroPharma.

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo rzadko Zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Brak łaknieniaCzęsto Zmniejszony apetytCzęstość nieznana Odwodnienie

Zaburzenia psychiczne

Często PobudzenieCzęsto SplątanieCzęsto Lęk Niezbyt często Bezsenność Niezbyt często Depresja Bardzo rzadko Omamy

Częstość nieznana Agresja, niepokój ruchowy

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Zawroty głowyCzęsto Bóle głowyCzęsto SennośćCzęsto Drżenie Niezbyt często Omdlenie Rzadko Drgawki

Bardzo rzadko Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u

pacjentów z chorobą Parkinsona)

Zaburzenia serca

Rzadko Dławica piersiowaBardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia)

Częstość nieznana Zespół chorego węzła zatokowego

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Bardzo często Biegunka

Często Bóle brzucha i dyspepsja

Rzadko Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyBardzo rzadko Krwawienie z przewodu pokarmowegoBardzo rzadko Zapalenie trzustki

Częstość nieznana Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Zwiększone wartości wyników badań czynności wątrobyCzęstość nieznana Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Nadmierne pocenie Rzadko Wysypka

Częstość nieznana Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie, astenia Często Złe samopoczucie Niezbyt często Upadek

Badania diagnostyczne

Często Zmniejszenie masy ciała

Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu rywastygminy w postaci plastrów transdermalnychnastępujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu(często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergicznezapalenie skóry (częstość nieznana).

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane w czasie badań klinicznychprowadzonych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, leczonych rywastygminąw postaci kapsułek.

Tabela 2

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Zmniejszony apetytCzęsto Odwodnienie

Zaburzenia psychiczne

Często BezsennośćCzęsto Lęk

Często NiepokójCzęsto Omamy wzrokoweCzęsto DepresjaCzęstość nieznana Agresja

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Drżenie

Często Zawroty głowy

Często Senność Często Ból głowy

Często Nasilenie choroby ParkinsonaCzęsto Spowolnienie ruchoweCzęsto Dyskineza Często Hipokineza

Często Sztywność typu „koła zębatego”Niezbyt często Dystonia

Zaburzenia serca

Często Bradykardia

Niezbyt często Migotanie przedsionkówNiezbyt często Blok przedsionkowo-komorowyCzęstość nieznana Zespół chorego węzła zatokowego

Zaburzenia naczyniowe

Często Nadciśnienie Niezbyt często Niedociśnienie

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Często Biegunka

Często Ból brzucha i niestrawnośćCzęsto Nadmierne wydzielanie śliny

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Nadmierne pocenie

Częstość nieznana Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Upadek

Często Zmęczenie i asteniaCzęsto Zaburzenia choduCzęsto Chód parkinsonowski

Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniemzwiązanym z chorobą Parkinsona rywastygminą w postaci plastrów transdermalnych: pobudzenie(często).

Tabela 3 zawiera wykaz wartości procentowych i liczbę pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem rywastygminy u pacjentów zotępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenianiepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.

Tabela 3

Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które

mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u

pacjentów z otępieniem związanym z chorobą

Parkinsona

Rywastygmina

n (%)

Placebo

n (%)

Wszyscy badani pacjenci

Wszyscy pacjenci z wcześniej zdefiniowanymi

zdarzeniami niepożądanymi

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Drżenie

Upadek

Choroba Parkinsona (nasilenie)

Nadmierne wydzielanie śliny

Dyskineza

Parkinsonizm

Hipokineza

Zaburzenia ruchu

Spowolnienie ruchowe

Dystonia

Zaburzenia chodu

Sztywność mięśni

Zaburzenia równowagi

Sztywność mięśniowo-kostna

Zesztywnienie mięśni

Zaburzenia motoryczne

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, WyrobówMedycznych i Produktów Biobójczych

Al.Jerozolimskie 181C 02-222Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowychani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie uwszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach odprzedawkowania.

Zgłaszano toksyczne działania cholinergiczne z objawami muskarynowymi, które obserwuje się poumiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawieniaobejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunkę, bradykardię, skurcz oskrzeli i zwiększonąilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca,łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się.

W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżeniepęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania zagrażające zgonem.

Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy,drżenia, bólu głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia.

Postępowanie

Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny, oraz trwająceokoło dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkachbezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeliprzedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie lekówprzeciwwymiotnych. Jeśli wystąpią inne działania niepożądane, w razie potrzeby należy zastosowaćleczenie objawowe.

W razie ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca siępodanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedziklinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitor cholinoesterazy, kod ATC:N06DA03.

Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianieprocesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne.Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesówpoznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.

Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleksza pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodychmężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywnościacetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach odchwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera,hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowymbyło zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większychdawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą, było podobne do hamowania aktywnościAChE.

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego

Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, zapomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia.W tym: skala ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ocenazdolności poznawczych), skala CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of ChangePlus, ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udziałopiekuna) oraz skala PDS (ang. Progressive Deterioration Scale, dokonana przez opiekuna ocenasprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie,ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie,a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).

U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił sięw przedziale 10–24.

Wyniki pacjentów odpowiadających na leczenie, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną doumiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono w Tabeli 4, poniżej.

Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta, zdefiniowano a prori jako: poprawę stanu klinicznego oprzynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o10% stanu klinicznego w skali PDS.

Dodatkowo, retrospektywnie zdefiniowana reakcja na leczenie jest zamieszczona w tej samej tabeli.W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu klinicznego o 4punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brakpogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskaniaodpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów otrzymujących dawkę 6–12 mg wynosiła 9,3 mg.Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównaćwyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.

Tabela 4

Pacjenci, u których zaobserwowano klinicznie istotną poprawę

(%)

Pacjenci, którzy zostali

włączeni do badania

Pacjenci poddani ostatniej

obserwacji

Kryterium oceny

odpowiedzi

Rywastygmina

6–12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rywastygmina

6–12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: poprawa stanu

klinicznego o co najmniej

4 punkty

21*** 12 25*** 12

CIBIC-Plus: poprawa stanu

klinicznego

29*** 18 32*** 19

PDS: poprawa stanu

klinicznego o co najmniej

10%

26*** 17 30*** 18

Poprawa stanu klinicznego o

co najmniej 4 punkty w skali

ADAS-Cog, przy braku

pogorszenia w skali CIBIC-

Plus i PDS

10* 6 12** 6

*p< 0,05, **p< 0,01, ***p< 0,001

Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanymplacebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie wykazano skutecznośćrywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący wtym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10–24. Skuteczność rywastygminyoceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6-miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służącado oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s DiseaseCooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabela 5

Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rywastygmina

ADCS-CGIC

Placebo

Populacja ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

2,881

<0,0011

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

0,0072

Populacja ITT - LOCF

(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6

2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5

3,541

<0,0011

nd nd

3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

<0,0012

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cogjako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzonoza pomocą testu van Elterena

ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. RetrievedDrop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalszedane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej

Mimo iż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepszedziałanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniemzwiązanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów zomamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).

Tabela 6

Otępienie związane z

chorobą Parkinsona

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rywastygmina

ADAS-Cog

Placebo

Pacjenci z omamami

wzrokowymi

Pacjenci bez omamów

wzrokowych

Populacja ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Wartość p w porównaniu z

placebo

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

4,271

0,0021

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

2,091

0,0151

Pacjenci z umiarkowanym

otępieniem (MMSE 10-17)

Pacjenci z łagodnym

otępieniem (MMSE 18-24)

Populacja ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Średnie wartości

wyjściowe ± SD

Średnia zmiana po

24 tygodniach ± SD

Różnica po uwzględnieniu

różnic między grupami

Warość p w porównaniu z

placebo

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

4,731

0,0021

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

2,141

0,0101

1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cogjako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę.

ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktuleczniczego zawierającego rywastygminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży wleczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatycznąchorobą Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy na jej enzym docelowy, zwiększeniebiodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględnabiodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36% ±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźniawchłanianie leku (tmax) o 90 min, zmniejsza wartość Cmax i zwiększa wartość AUC o około 30%.

Dystrybucja

Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, apozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8–2,7 l/kg.

Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosiokoło 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanegometabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującąw stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).

Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych zproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2,

CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Udokumentowanebadania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynieniewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminywynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniudożylnym dawki 2,7 mg.

Eliminacja

W moczu nie stwierdzono nie zmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jestgłówną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczemjest szybkie i prawie całkowite (> 90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanejdawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacjirywastygminy ani jej dekarbamylowanego metabolitu.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa ustny klirensrywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących)po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.

Populacja osób w podeszłym wieku

W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób wpodeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera,będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowychochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminybyła ponad dwukrotnie większa.

Zaburzenia czynności nerek

Wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe u osób z umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych,, ale nie było zmian tych wartości uosób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazałytylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksycznościdotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwośćzastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłobyodnieść do człowieka.

Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, zwyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano104 razy większe narażenie na produkt leczniczy niż maksymalne, obserwowane klinicznie. Wynikitestu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit, NAP226-90 również niewykazywał działania genotoksycznego.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawektolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jejmetabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanychzwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecaneju ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, wporównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.

U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminępodawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działaniateratogennego rywastygminy. W badaniach po podaniu doustnym u samców i samic szczura nie

obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt aniw pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa.

W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przezrywastygminę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystalicznaHypromeloza

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Osłonka kapsułki:

żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko otoczki kapsułek 3,0 i 4,5 mg)

Tusz do nadruków zawiera: Szelak

Glikol propylenowy Amoniak stężony

Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt jest pakowany w blistry z przezroczystego PVC/Aluminium.

Blistry są pakowane w pudełka tekturowe. Opakowania zawierają 14, 28, 56 i 112 kapsułek twardych.

Opakowanie szpitalne zawiera 560 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.