CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tramadol Krka, 100 mg/ml, krople doustne, roztwór

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml kropli doustnych, roztworu zawiera 100 mg tramadolu chlorowodorku.0,5 ml (20 kropli lub 4 naciśnięcia pompki dozującej) roztworu zawiera 50 mg tramadoluchlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

1 ml kropli doustnych, roztworu zawiera 200 mg sacharozy.

1 ml kropli doustnych, roztworu zawiera 1 mg makroglicerolu hydroksystearynianu.1 ml kropli doustnych, roztworu zawiera 150 mg glikolu propylenowego.1 ml kropli doustnych, roztworu zawiera 0,09 mg etanolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople doustne, roztwór (krople doustne)

Tramadol Krka 100 mg/ml krople doustne, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztworu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie bólu o nasileniu umiarkowanym do dużego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Tramadol Krka w butelce z kroplomierzem:

Dawkę należy dostosować do nasilenia bólu i indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Należypodawać najmniejszą dawkę skutecznie uśmierzającą ból. Poza wyjątkowymi sytuacjami klinicznymi(np. bólu związanym z chorobą nowotworową i silnym bólu po operacji) nie należy stosować dawkiwiększej niż 400 mg substancji czynnej na dobę.

Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, produkt leczniczy Tramadol Krka należy stosować w następującysposób:

Dorośli i dzieci powyżej 12 lat

Postać dawkowania Pojedynacza dawka Maksymalna dawka dobowa Tramadol Krka 50 do 100 mg 400 mg

co od 4 do 6 godzin

(do 160 kropli)

(20 do 40 kropli)(patrz punkt 5.1)

Jeśli w ciągu od 30 do 60 minut po przyjęciu dawki tramadolu chlorowodorku wynoszącej 50 mg nienastąpi złagodzenie bólu, można przyjąć drugą pojedynczą dawkę 50 mg. W przypadku silnego bóluprawdopodobnie konieczne jest zastosowanie większej dawki początkowej produktu leczniczegoTramadol Krka (100 mg tramadolu chlorowodorku) w postaci pojedynczej dawki.

W zależności od nasilenia bólu działanie przeciwbólowe utrzymuje się przez 4-6 godzin. W przypadkuleczenia silnego bólu pooperacyjnego może być konieczne stosowanie wyższych dawek, podawanych„na żądanie”, zwłaszcza we wczesnym okresie po operacji. Na ogół jednak dawki podawane w ciągu24 godzin od operacji nie są wyższe od tych stosowanych w standardowych przypadkach.

Dzieci i młodzież

Tramadol Krka nie jest odpowiedni do stosowania u dzieci poniżej 1 r.ż.U dzieci w wieku od 1 r. ż. do 11 lat zwykle stosuje się dawkę pojedynczą wynoszącą 1-2 mgtramadolu chlorowodorku na kilogram masy ciała.

Nie należy stosować całkowitej dawki dobowej większej niż 8 mg tramadolu chlorowodorku na kilogram masy ciała lub 400 mg tramadolu chlorowodorku (należy przyjąć mniejszą z tych dawek).

Dawki zależnie od masy ciała stosowane u dzieci powyżej 1 r.ż:

Wiek Masa ciała Liczba kropli w pojedynczej

dawce (1 do 2 mg/kg)

1 rok 10 kg 4 do 8 3 lata 15 kg 6 do 12 6 lat 20 kg 8 do 16 9 lat 30 kg 12 do 2411 lat 45 kg 18 do 36

Osoby starsze

Dostosowanie dawki nie jest zwykle konieczne u pacjentów w wieku do 75 lat bez klinicznych oznakniewydolności nerek lub wątroby. U osób starszych, w wieku powyżej 75 lat eliminacja tramadoluchlorowodorku z organizmu może być opóźniona. Dlatego u tych pacjentów należy wydłużyć odstępczasowy pomiędzy kolejnymi dawkami w zależności od potrzeb pacjenta.

Niewydolność nerek i wątroby

U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby eliminacja tramadolu jest opóźniona. W takichprzypadkach należy wnikliwie rozważyć wydłużenie odstępów czasowych pomiędzy kolejnymidawkami w zależności od potrzeb pacjenta.

Uwaga

Zalecane dawki są orientacyjne. W celu leczenia przewlekłego bólu produkt leczniczy Tramadol Krka należy podawać zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Sposób podawania

Roztwór doustny należy przyjmować z niewielką ilością płynu lub cukru, niezależnie od posiłków.

Zawartość tramadolu chlorowodorku w określonej liczbie kropli:

Liczba kropli Zawartość tramadolu chlorowodorku1 kropla 2,5 mg5 kropli 12,5 mg10 kropli 25 mg15 kropli 37,5 mg20 kropli 50 mg25 kropli 62,5 mg30 kropli 75 mg35 kropli 87,5 mg40 kropli 100 mg

Czas trwania leczenia

Nie należy stosować leku Tramadol Krka dłużej, niż jest to bezwzględnie konieczne dla celówleczeniczych. W przypadku konieczności długotrwałego leczenia z powodu rodzaju i ciężkościchoroby, lekarz będzie regularnie kontrolował w krótkich odstępach czasu stan pacjenta (przerywającna pewien czas podawanie leku, jeśli to konieczne) w celu ustalenia czy i w jakiej dawce leczenielekiem Tramadol Krka powinno być kontynuowane.

Tramadol Krka w butelce z pompką dozującą:

Przed pierwszym użyciem pompki dozującej należy ją nacisnąć 7-krotnie, aby napełnić jej mechanizm.

Lekarz dostosuje dawkę do nasilenia bólu i indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Będzie tonajmniejsza dawka skutecznie uśmierzająca ból. Nie należy zażywać więcej niż 400 mg substancjiczynnej dziennie poza wyjątkowymi sytuacjami klinicznymi (np. ból związany z chorobąnowotworową i silny ból po operacji).

Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, należy stosować produkt leczniczy Tramadol Krka w następującysposób:

Dorośli i dzieci powyżej 12 lat

Postać dawkowania Pojedynacza dawka Maksymalna dawka dobowa Tramadol Krka 50 do 100 mg 400 mg

co od 4 do 6 godzin

(do 32 naciśnięć pompki) (od 4 do 8 naciśnięć pompki)

(patrz punkt 5.1)

W zależności od nasilenia bólu działanie przeciwbólowe utrzymuje się przez 4-6 godzin. W przypadkuleczenia silnego bólu pooperacyjnego może być konieczne stosowanie wyższych dawek, podawanych„na żądanie”, we wczesnym okresie po operacji. Na ogół jednak dawki podawane w ciągu 24 godzinod operacji nie są wyższe od tych stosowanych w standardowych przypadkach.

Dzieci i młodzież

Tramadol Krka nie jest odpowiedni do stosowania u dzieci poniżej 1 r.ż.

U dzieci w wieku od 1 r. ż. do 11 lat zwykle stosuje się dawkę pojedynczą wynoszącą 1-2 mg tramadolu chlorowodorku na kilogram masy ciała.

Nie należy stosować całkowitej dawki dobowej większej niż 8 mg tramadolu chlorowodorku nakilogram masy ciała lub 400 mg tramadolu chlorowodorku (należy przyjąć mniejszą z tych dawek).Zaleca się, aby dzieci w wieku od 1 do 11 lat przyjmowały produkt leczniczy Tramadol Krka zapomocą zakraplacza, aby uzyskać dokładniejszą dawkę na podstawie masy ciała.

Osoby starsze

Niewydolność nerek, pacjenci dializowani i niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby eliminacja tramadolu jest opóźniona. W takichprzypadkach należy rozważyć wydłużenie odstępów czasowych pomiędzy kolejnymi dawkami wzależności od potrzeb pacjenta.

Uwaga

Zalecane dawki są orientacyjne. W celu leczenia przewlekłego bólu produkt leczniczy Tramadol Krka należy podawać zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Sposób podawania

Roztwór doustny należy przyjmować z niewielką ilością płynu lub cukru, niezależnie od posiłków.

Produkt leczniczy Tramadol Krka jest wyposażony w kroplomierz lub pompkę dozującą. Należywziąć pod uwagę fakt, że jedno naciśnięcie pompki dozującej nie odpowiada jednej kropli (uzyskanejz użyciem kroplomierza). Szczegółowe informacje znajdują się w poniższej tabeli:

Naciśnięcie pompki dozującej Zawartość tramadolu Odpowiadająca liczba kropli

chlorowodorku

1x 12,5 mg 5 kropli2x 25 mg 10 kropli3x 37,5 mg 15 kropli4x 50 mg 20 kropli5x 62,5 mg 25 kropli6x 75 mg 30 kropli7x 87,5 mg 35 kropli8x 100 mg 40 kropli

Czas trwania leczenia

Nie należy stosować leku Tramadol Krka dłużej, niż jest to bezwzględnie konieczne. W przypadkukonieczności długotrwałego leczenia, lekarz będzie regularnie kontrolował w krótkich odstępach czasustan pacjenta (przerywając na pewien czas podawanie leku, jeśli to konieczne) w celu ustalenia czy i wjakiej dawce leczenie lekiem Tramadol Krka powinno być kontynuowane.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Tramadol Krka jest przeciwwskazany:

- w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

- w razie ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi, opiodami lub innymi psychotropowymi produktami leczniczymi,- u pacjentów, którzy zażywają lub w ciągu 14 dni poprzedzających leczenie zażywali inhibitory MAO (patrz punkt 4.5),

- u pacjentów z padaczką nie poddającą się leczeniu, - jako lek zastępczy po odstawieniu narkotyków .

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Tramadol Krka należy stosować z wyjątkową ostrożnością w przypadkach uzależnienia od opioidów,po urazie głowy, we wstrząsie, w zaburzeniach świadomości niejasnego pochodzenia, w przypadkuzaburzeń oddechowych lub zaburzeń czynności ośrodka oddechowego oraz w razie zwiększonegociśnienia wewnątrzczaszkowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Tramadol Krka u pacjentów ze zwiększonąwrażliwością na leki opioidowe.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z zahamowaną czynnością ośrodka oddechowego,jednocześnie stosujących leki hamujące czynność OUN (patrz punkt 4.5), lub w przypadku stosowaniadawek większych niż zalecana (patrz punkt 4.9), ponieważ w takich przypadkach nie możnawykluczyć możliwości zahamowania oddychania.

U pacjentów leczonych tramadolem w zalecanych dawkach opisywano przypadki występowaniadrgawek. Ryzyko to może być większe, jeśli dawka dobowa leku przekracza zalecaną maksymalnądawkę dobową (400 mg). Ponadto tramadol może zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek u pacjentówprzyjmujących równocześnie inne leki obniżające próg drgawkowy (patrz punkt 4.5). Pacjenci zpadaczką w wywiadzie oraz osoby podatne na występowanie drgawek pochodzenia mózgowegopowinny być leczone tramadolem tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie psychiczne i (lub) fizyczne, nawet przy przyjmowaniudawek terapeutycznych, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu.

U pacjentów z tendencją do nadużywania leków lub występowania uzależnień od leków, leczenie tramadolem powinno być krótkotrwałe i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Kiedy u pacjenta nie jest już konieczne dalsze leczenie tramadolem, może być wskazane stopniowezmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów odstawiennych.

Tramadolu nie należy stosować w terapii substytucyjnej u pacjentów uzależnionych od opioidów,gdyż mimo, że jest on agonistą receptorów opioidowych, nie znosi objawów odstawiennych morfiny.

Jednoczesne stosowanie tramadolu i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobneleki, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i śmierć. Z tego względu jednoczesneprzepisywanie tych leków uspokajających powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u którychalternatywne opcje leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu tramadolujednocześnie z lekami uspokajającymi, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwanialeczenia powinien być jak najkrótszy.

Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowychdepresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów iich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5).

Metabolizm z udziałem CYP2D6

Tramadol jest metabolizowany z udziałem enzymu wątrobowego CYP2D6. Jeśli u pacjenta występuje niedobór lub całkowity brak tego enzymu, można nie uzyskać odpowiedniego działania przeciwbólowego. Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzenia

kaukaskiego. Jeżeli jednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwojuobjawów niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwyklezalecanych dawek.

Ogólne objawy toksyczności opioidów obejmują: splatanie, senność, płytki oddech, zwężenie źrenic,nudności, wymioty, zaparcie i brak łaknienia. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić objawy depresjikrążeniowo-oddechowej, która może zagrażać życiu i bardzo rzadko zakończyć się zgonem. Poniżejpodsumowano szacunkową częstość występowania osób z wyjątkowo szybkim metabolizmem wróżnych populacjach:

Populacja Częstość występowania, %Afrykańska (etiopska) 29% Afroamerykańska 3,4% do 6,5%Azjatycka 1,2% do 2%Kaukaska 3,6% do 6,5%Grecka 6,0% Węgierska 1,9% Północnoeuropejska 1% do 2%

Stosowanie po zabiegach chirurgicznych u dzieci

W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegachchirurgicznych u dzieci (po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennego wleczeniu obturacyjnego bezdechu sennego), wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działanianiepożądane. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celuuśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym; należy jednocześnie uważnie obserwować, czy niewystępują objawy toksyczności opioidów, w tym depresja oddechowa.

Dzieci z zaburzeniami oddychania

Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona, wtym u dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układuoddechowego, zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub porozległych zabiegach chirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksycznościopioidów.

Tramadol Krka zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi znietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Kiedy Tramadol Krka jest przeznaczona do długotrwałego stosowania (np. przez dwa tygodnie lubdłużej) może być szkodliwa dla zębów.

Lek ten zawiera 3,8 mg glikolu propylenowego w każdej kropli, 18,8 mg glikolu propylenowego przy każdym naciśnięciu pompy dozującej i 150 mg glikolu propylenowego na ml roztworu doustnego.

Tramadol Krka zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodowaćniestrawność i biegunkę.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, to znaczy zasadniczo "nie zawiera sodu".

Ten produkt leczniczy zawiera niewielkie ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na ml kropli doustnych, roztworu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie produktu Tramadol Krka z inhibitorami MAO jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). U pacjentów leczonych inhibitorami MAO w okresie 14 dni przed zastosowaniem opioidupetydyny, obserwowano zagrażające życiu zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego,ośrodka oddechowego i krążenia. Nie można wykluczyć wystąpienia takich samych reakcji pozastosowaniu produktu leczniczego Tramadol Krka.

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub pokrewneleki zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci ze względu na dodatkowy efektdepresyjny OUN. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt

4.4).

Jednoczesne podawanie produktu Tramadol Krka z innymi produktami leczniczymi hamującymidepresję, w tym z alkoholem, może nasilać działanie na OUN (patrz punkt 4.8).

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały jak dotąd, że w przypadku jednoczesnego lubwcześniejszego podania cymetydyny (inhibitora enzymatycznego) nie zachodzą istotne klinicznieinterakcje leków. W przypadku jednoczesnego lub wcześniejszego podania karbamazepiny (induktorenzymatyczny) działanie przeciwbólowe może ulec osłabieniu, a czas działania tramadolu skróceniu.

Tramadol może wywoływać napady drgawek oraz zwiększać ryzyko wywołania drgawek przezstosowanie z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitoramiwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekamiprzeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi i innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy(takimi jak buproprion, mirtazapina, tetrahydrokanabinol).

Terapeutyczne zastosowanie jednocześnie tramadolu i leków serotoninergicznych, takich jakinhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny inoradrenaliny (SNRI), inhibitory MAO (patrz punkt 4.3), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjneoraz mirtazapina, może spowodować serotoninową toksyczność.

Rozpoznanie zespołu serotoninowego jest prawdopodobne, jeżeli zaobserwowano u pacjenta jeden zponiższych zespołów objawów:

- spontaniczny klonus

- indukowany lub oczny klonus, z pobudzeniem lub obfitym poceniem się- drżenie i wzmożenie odruchów

- wzmożone napięcie mięśniowe i temperatura ciała >38°C oraz indukowany lub oczny

klonus.

Zaprzestanie stosowania leków serotoninergicznych zazwyczaj przynosi szybką poprawę. Leczeniezależy od rodzaju i nasilenia objawów.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tramadolu z pochodnymi kumaryny(np. warfaryną) ze względu na doniesienia o zwiększeniu wskaźnika INR z dużymi krwawieniami iwybroczynami u niektórych pacjentów.

Inne leki hamujące CYP3A4, takie jak ketokonazol i erytromycyna mogą hamować metabolizmtramadolu (jego N-demetylację), a także prawdopodobnie jego aktywnego O-demetylowanegometabolitu. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie było dotąd badane (patrz punkt 4.8).

W nielicznych pracach opisano zwiększone zapotrzebowanie na tramadol u pacjentów z bólempooperacyjnym, u których przed lub po zabiegu operacyjnym zastosowano, jako lekprzeciwwymiotny, antagonistę receptorów serotoninowych 5-HT3 - ondansetron.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ tramadolu stosowanego w bardzo dużych dawkachna rozwój narządów, kostnienie i śmiertelność noworodków. Nie obserwowano działaniateratogennego.Tramadol przenika przez barierę łożyska. Bezpieczeństwo stosowania tramadolu wciąży nie zostało ustalone. Z tego powodu produktu Tramadol Krka nie należy stosować u kobiet wciąży.

Tramadol podawany w okresie przed- i okołoporodowym nie zaburza czynności skurczowej macicy.U noworodków może wywoływać zmiany częstości oddechów, które jednak zazwyczaj nie mająznaczenia klinicznego. Długotrwałe stosowanie tramadolu w czasie ciąży może prowadzić dowystąpienia zespołu odstawiennego u noworodka.

Karmienie piersią

U kobiet karmiących piersią około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę przenika do mleka. Wokresie bezpośrednio po porodzie, przyjęte przez matkę doustne dawki dobowe wynoszące do 400 mg,odpowiadają średniej ilości tramadolu przyjętej przez karmionego piersią noworodka, co jest równe3% dawki skorygowanej względem masy ciała matki. Z tego względu tramadolu nie należy stosowaćw okresie karmienia piersią albo przerwać karmienie piersią podczas leczenia tramadolem. Wprzypadku podania pojedynczej dawki tramadolu przerywanie karmienia piersią nie jest na ogółkonieczne.

Płodność

Wyniki badań przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazywały na to, by tramadol wpływał na płodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu tramadolu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nawet w zalecanych dawkach produkt Tramadol Krka może powodować objawy jak senność,zawroty głowy i tym samym zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Dotyczy to szczególnie przypadków jednoczesnego stosowania z alkoholem lub innymi substancjamipsychotropowymi.

4.8 Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano poniżej: - Bardzo często (≥1/10)

- Często (≥1/100 do <1/10)

- Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

- Bardzo rzadko (<1/10 000)

- Nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych)

Zaburzenia

układu

immunologiczn

ego

Zaburzenia

metabolizmu i

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

reakcje alergiczne

(np. duszność,

skurcz oskrzeli,

świszczący

oddech, obrzęk

naczyniowo-

nerwowy) i

anafilaksja

zmiany apetytu hipoglikemia

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Omamy,

dezorientacja,

zaburzenia snu,

majaczenie, lęk i

koszmary senne

Po zastosowaniuproduktu TramadolKrka mogą wystąpić różnegorodzaju zaburzeniapsychiczne, zmienne pod względem nasilenia i objawów, zależnieod osobowościpacjenta i czasutrwania leczenia.Mogą to być zaburzenia nastroju (zazwyczaj podniecenie, niekiedy dysforia),zmiany aktywności(zazwyczaj zmniejszenie,niekiedy zwiększenie) oraz zmiany w zdolności odczuwania i poznawczych (np.podejmowania decyzji, zaburzeniapostrzegania). Produkt leczniczymoże wywołaćuzależnienie. Mogą wystąpićobjawy reakcjiodstawiennych,podobne do obserwowanych poodstawieniu opioidów, jak: pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, hiperkinezja, drżenia i objawy

żołądkowo- jelitowe. Do innych, bardzorzadko opisywanych objawów odstawiennychnależą: napadypaniki, silny niepokój, omamy,parestezje, szumyuszne i nietypowezaburzenia ośrodkowego

układu nerwowego(np. stan splątania,urojenia, depersonalizacja,derealizacja,paranoja).

Zaburzenia

układu

nerwowego

zawroty

głowy

bóle głowy,

senność

parestezja, drżenie,

mimowolne

skurcze mięśni,

nieprawidłowa

koordynacja,

omdlenia,

zaburzenia mowy

Drgawki występowałygłównie po podaniu dużychdawek tramadolulub po równoczesnym leczeniu produktami leczniczymi, któremogą obniżyć prógdrgawkowy (patrzpunkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia oka mioza (zwężenie

źrenic), nieostre widzenie, nadmierne rozszerzenie źrenic

(mydriasis).Zaburzenia Wpływ na bradycardiaserca regulację układu sercowo- naczyniowego

Zaburzenia

naczyniowe

(kołatanie serca,

tachykardia).

Tego rodzaju

działania

niepożądane

mogą wystąpić

zwłaszcza

podczas

dożylnego

podawania leku

oraz u pacjentów

po wysiłku

fizycznym.

Wpływ na

regulację układu

sercowo-

naczyniowego

(niedociśnienie

ortostatyczne lub

zapaść sercowo-

naczyniowa).

Tego rodzaju

działania

niepożądane

mogą wystąpić

zwłaszcza

podczas

dożylnego

podawania leku

oraz u pacjentów

po wysiłku

fizycznym.

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

zahamowanie

oddychania,

duszność

W razie

zastosowania

dawek znacząco

większych niż

zalecane i

jednoczesnego

zastosowania

innych substancji

hamujących

ośrodkowy układ

nerwowy (patrz

punkt 4.5), może

wystąpić

zahamowanie

oddychania.

Opisywano

nasilenie astmy

oskrzelowej,jakkolwiek niezostał ustalonyzwiązek przyczynowymiędzy tymifaktami.

Zaburzenia

żołądka i jelit

nudności wymioty,

zaparcia,

suchość błony

śluzowej jamy

ustnej

odruchy

wymiotne,

dolegliwości ze

strony żołądka i

jelit (uczucie

ucisku w

żołądku,

wzdęcie),

biegunka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

w kilku

pojedynczych

przypadkach

zaobserwowano

wzrost

aktywności

enzymów

wątrobowych w

związku

czasowym z

zastosowaniem

tramadolu

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

nadmierne

pocenie się

odczyny skórne

(np. świąd,

wysypka,

pokrzywka)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

osłabienie mięśni

szkieletowych

zaburzenia

oddawania moczu

(dyzuria i

zatrzymanie

moczu)

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

uczucie

zmęczenia.

wzrost ciśnienia

tętniczego

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu

medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W zasadzie objawy przedawkowania tramadolu są podobne do występujących po innych ośrodkowodziałających lekach przeciwbólowych (opioidach). Należą do nich szczególnie: zwężenie źrenic,wymioty, zapaść sercowo-naczyniowa, zaburzenia świadomości prowadzące nawet do śpiączki,drgawki, zahamowanie oddychania aż do zatrzymania oddechu.

Leczenie

Należy zastosować ogólnie przyjęte metody ratownicze.

Należy zapewnić drożność dróg oddechowych (aby zapobiec aspiracji treści żołądkowej) oraz wzależności od objawów, podtrzymywać oddychanie i układ krążenia.

Odtrutką w przypadku zahamowania oddychania jest nalokson. W badaniach na zwierzętach niewykazano wpływu naloksonu na występowanie drgawek. W przypadku ich wystąpienia należy podaćdożylnie diazepam.

W razie zatrucia postaciami farmaceutycznymi stosowanymi doustnie poleca się ich usunięcie zżołądka i jelit za pomocą węgla aktywnego lub poprzez opróżnienie żołądka, lecz jedynie w ciągu 2godzin od przyjęcia tramadolu przez pacjenta. Stosowanie ww. sposobów po upływie 2 godzin możebyć uzasadnione w przypadku zatrucia wyjątkowo dużymi dawkami.

Tramadol jedynie w niewielkim stopniu jest eliminowany z krwi poprzez hemodializę lubhemofiltrację. Dlatego też metody te, jako nieskuteczne, nie mogą być używane jako jedyny sposóbleczenia w przypadkach ostrych zatruć produktem leczniczym Tramadol Krka.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe, inne opioidy, kod ATC: N02AX02.

Mechanizm działania

Tramadol należy do opioidowych leków przeciwbólowych o działaniu ośrodkowym. Jest czystym,nieselektywnym agonistą receptorów opioidowych μ, δ i κ, ze szczególnym powinowactwem doreceptora μ. Inne mechanizmy składające się na jego działanie przeciwbólowe, to hamowanieneuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz nasilenie uwalniania serotoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Tramadol działa przeciwkaszlowo. W przeciwieństwie do morfiny, tramadol stosowany w zalecanymzakresie dawek nie hamuje czynności układu oddechowego. Ma on również mniejszy wpływ namotorykę przewodu pokarmowego. Wpływ tramadolu na układ krążenia jest zazwyczaj niewielki. Siła

działania tramadolu jest określana na l/10 (jedną dziesiątą) do 1/6 (jednej szóstej) siły działania morfiny.

Dzieci i młodzież

Efekty podania dojelitowego i pozajelitowego tramadolu zbadano w trakcie badań klinicznychobejmujących ponad 2000 pacjentów pediatrycznych w przedziale wiekowym od noworodków do 17lat. Wskazania do leczenia bólu w tych badaniach obejmowały ból po operacji (głównie brzusznej),ból po chirurgicznej ekstrakcji zęba oraz ból w wyniku złamania, oparzenia i urazów, jak równieżinnych stanach bólowych, które mogą wymagać leczenia przeciwbólowego przez co najmniej 7 dni.

Przy pojedynczych dawkach do 2 mg/kg lub dawkach wielokrotnych do 8 mg/kg na dobę(maksymalnie 400 mg na dobę) skuteczność tramadolu okazała się lepsza od placebo i lepsza lubrówna w odniesieniu do paracetamolu, nalbufiny, petydyny lub niskich dawek morfiny.Przeprowadzone badania potwierdziły skuteczność tramadolu. Profil bezpieczeństwa tramadolu byłpodobny u dorosłych pacjentów oraz dzieci powyżej 1 roku życia (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ponad 90% tramadolu jest wchłaniane po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępnośćwynosi około 70%, niezależnie od jednoczesnego przyjmowania pokarmu. Różnica pomiędzyzaabsorbowanym i niezmetabolizowanym dostępnym tramadolem prawdopodobnie wynika z niskiegoefektu pierwszego przejścia. Efekt pierwszego przejścia po podaniu doustnym wynosi maksymalnie30%.

Dystrybucja

Po podaniu doustnym (100 mg tramadolu) w postaci płynnej, maksymalne stężenie w osoczu po 1,2godzinie wynosi Cmax = 309 ± 90 ng / ml. Po tej samej dawce w stałej postaci doustnej maksymalnestężenie w osoczu po 2 godzinach wynosi Cmax = 280 ± 49 ng / ml.

Tramadol ma duże powinowactwo do tkanek (Vd,β = 203 +/- 40 l). Wiąże się z białkami osocza w około 20%.

Tramadol przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. Bardzo niewielkie jego ilości orazmetabolitu po O-demetylacji stwierdzono w mleku kobiecym (odpowiednio 0,1% oraz 0,02%zastosowanej dawki).

Metabolizm

U ludzi tramadol jest metabolizowany głównie w wyniku N- i O-demetylacji oraz sprzęganiaproduktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Jedynie O-demetylotramadol jest czynnyfarmakologicznie. Stwierdza się ilościowe istotne różnice międyosobnicze co do stężenia innychmetabolitów. Jak dotąd wykryto w moczu jedenaście różnych metabolitów. Doświadczenia nazwierzętach wykazały, że O-demetylotramadol jest od 2 do 4 razy silniejszy od substancjimacierzystej. Jego okres półtrwania t1/2β (6 zdrowych ochotników) wynosi 7,9 godzin (od 5,4 do 9,6godzin) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.

Na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w surowicy wpływ może mieć zahamowaniejednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, biorących udział w metabolizmietramadolu.

Wydalanie

Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki. Po podaniu znakowanego tramadolu stwierdzono wydalanie z moczem 90% przyjętej dawki.

Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2, β wynosi około 6 godzin, niezależnie od metody podawania. Upacjentów powyżej 75 roku życia może być wydłużony około 1,4 raza. U pacjentów z niewydolnościąnerek lub wątroby okres półtrwania ulega nieznacznemu wydłużeniu.

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 13,3 ± 4,9 godziny (dlatramadolu) oraz 18,5 ± 9,4 godziny (dla O-demetylotramadolu), w skrajnych przypadkach -odpowiednio 22,3 i 36 godzin.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min) okres półtrwania w fazieeliminacji dla tramadolu wynosił 11 ± 3,2 godziny oraz dla O-demetylotramadolu 16,9 ± 3 godziny, aw skrajnych przypadkach odpowiednio 19,5 godziny i 43,2 godziny.

Liniowość/nie lininiowość

Farmakokinetyka tramadolu w zakresie dawek terapeutycznych przebiega liniowo.

Właściwości farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

Zależność pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwbólowym jest proporcjonalna do dawki,lecz charakteryzuje się znacznązmiennością w pojedynczych przypadkach. Zazwyczaj po podaniuskutecznej dawki stężenie w osoczu wynosi 100-300 ng/ml.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniudoustnym u pacjentów w wieku od 1 – 16 lat była zasadniczo podobna do uzyskanej wśród dorosłychprzy dawce dostosowanej do masy ciała, ale ze zwiększoną zmiennością osobniczą u dzieci w wieku 8lat i młodszych.

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana, u dzieci poniżej 1 roku życia,lecz nie w pełni scharakteryzowana. Dane pochodzące z badań uwzględniających tę grupę wiekowąwskazują, że u noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem CYP2D6 stalewzrasta i poziom aktywności CYP2D6 występujący u dorosłych, dzieci osiągają około 1 roku życia.Ponadto, niedojrzały układ glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszać szybkośćeliminacji i powodować akumulację O-demetyltramadolu u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku powtarzanego podawania szczurom i psom tramadolu doustnie i parenteralnie przez 6-26 tygodni oraz podawania psom doustnie przez 12 miesięcy, badania hematologiczne, biochemiczne ihistologiczne nie wykazały żadnych zmian mogących mieć związek z podawaniem tramadolu. Jedyniepo podaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny obserwowano objawy ze stronyukładu nerwowego: niepokój, ślinienie, drgawki i zmniejszony przyrost masy ciała. Szczury i psytolerowały dawki doustne odpowiednio 20 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc., a psy także dawki doodbytnicze20 mg/kg mc. bez żadnych działań niepożądanych.

U szczurów tramadol w dawkach powyżej 50 mg/kg mc./dobę wywoływał działanie toksyczne usamic i zwiększał śmiertelność szczurzych noworodków. U potomstwa występowało opóźnienierozwoju objawiające się zaburzeniami kostnienia szkieletu oraz opóźnionym otwieraniem oczu i ujściapochwy. Płodność samców i samic pozostawała niezaburzona.

U królików działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwaobserwowano po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg mc.

W niektórych układach testowych in vitro uzyskiwano dowody na mutagenne działanie tramadolu.Badania in vivo nie wykazały takiego działania. Zgodnie z dotychczas zebraną wiedzą tramadol możebyć zaliczony do substancji niemutagennych.

Przeprowadzono także badania nad rakotwórczością tramadolu chlorowodorku u szczurów i myszy.Badania na szczurach wykazały brak jakiegokolwiek związku między podawaniem tramadolu aczęstością występowania nowotworów.

W badaniach na myszach zaobserwowano u samców zwiększoną zapadalność na gruczolaki zkomórek wątrobowych (zależne od dawki, nieznamienne statystycznie zwiększenie, począwszy oddawki 15 mg/kg mc.) oraz zwiększenie częstości występowania guzów płuc u samic (znamiennestatystycznie ale niezależne od dawki).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza Glicerol

Glikol propylenowy Makrogologlicerolu hydroksystearynianPotasu sorbinian (E 202) Sacharyna sodowa (E 954) Sodu cyklaminian (E 952)

Olejek eteryczny z mięty polnej z obniżoną zawartością mentoluAromat anyżowy:

Etanol

Glicerolu trioctan Olejek anyżowy Trans–anetol

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu pojemnika, produkt należy zużyć w ciągu 3 miesięcy, jeśli przechowywanyw temperaturze poniżej 25C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz rozdział 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego typu III wyposażona w plastikowy kroplomierz z LDPE z zamknięciemzabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz z zabezpieczeniem gwarancyjnym:- 1,3 lub 5 butelek zawierających 10 ml roztworu, w tekturowym pudełku- 1 butelka zawierająca 30 ml roztworu, w tekturowym pudełku.

Butelka ze szkła oranżowego typu III z pompką oraz dozownikiem z PP: - 1 butelka zawierająca 96 ml roztworu, w tekturowym pudełku.