1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tramadol Krka, 50 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg tramadolu chlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki, twarde

Korpus kapsułki jest biały, a jej wieczko niebieskie. Kapsułki wypełnione są białym lub prawie białym proszkiem. Kapsułka ma rozmiar 4. Długość wypełnionych kapsułek wynosi 14-15 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie bólu od umiarkowanego do silnego u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do nasilenia bólu i indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Należywybrać najmniejszą dawkę skutecznie uśmierzającą ból. Poza wyjątkowymi sytuacjami nie należystosować dawki większej niż 400 mg substancji czynnej na dobę.

Jeśli nie zalecono inaczej produkt leczniczy Tramadol Krka należy podawać w następująco:

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej

Postać dawkowania Pojedyncza dawka Całkowita dzienna dawka

Tramadol Krka 50-100 mg 400 mg

co 4 do 6 godzin

(do 8 kapsułek twardych) (1 do 2 kapsułek twardych)

(patrz punkt 5.1)

W przypadku niewystarczającego działania przeciwbólowego po podaniu pojedynczej dawki 50 mgtramadolu chlorowodorku w ciągu 30 do 60 minut, można podać drugą pojedynczą dawkę 50 mg.W przypadku silnego bólu zapotrzebowanie jest prawdopodobnie wyższe, dlatego jako dawkępoczątkową można podać większą pojedynczą dawkę produktu leczniczego Tramadol Krka (100 mgtramadolu chlorowodorku).

Ból ostry: Zwykle konieczna jest początkowa dawka 100 mg. Kolejne dawki 50 lub 100 mg należypodawać w odstępach 4-6 godzinnych, a czas trwania leczenia powinien być dostosowany do potrzebklinicznych.

1

Ból w przebiegu chorób przewlekłych: Zaleca się początkową dawkę 50 mg, a następnie stopniowezwiększanie w zależności od nasilenia bólu. Konieczność kontynuowania leczenia należy oceniaćw regularnych odstępach czasu, ponieważ zgłaszano przypadki objawów z odstawienia i uzależnienia(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Tramadol Krka w postaci kapsułek nie jest odpowiedni do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Osoby starsze

U pacjentów w wieku do 75 lat, u których nie stwierdza się klinicznych objawów niewydolnościwątroby i nerek zazwyczaj nie ma konieczności dostosowywania dawki. U pacjentów w wiekupowyżej 75 lat eliminacja produktu z organizmu może być dłuższa. Dlatego, jeśli to konieczne,odstępy pomiędzy dawkami należy wydłużyć w zależności od potrzeb pacjenta.

Niewydolność nerek, dializoterapia i niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby eliminacja tramadolu jest wolniejsza. U tychpacjentów zależnie od potrzeb, należy dokładnie rozważyć wydłużenie okresu pomiędzy kolejnymidawkami.

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Kapsułki należy przyjąć w całości, nie należy ich dzielić ani rozgryzać; popić wystarczającą ilością płynu, stosować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Czas stosowania

Produktu leczniczego Tramadol Krka nie należy w żadnym wypadku podawać dłużej niż jest toabsolutnie konieczne. Jeśli wymagane jest długotrwałe leczenie bólu produktem leczniczym TramadolKrka ze względu na charakter i ciężkość choroby, należy dokładnie i regularnie kontrolować pacjenta(w razie konieczności z przerwami w leczeniu) w celu ustalenia, czy i w jakim stopniu dalsze leczeniejest konieczne.

4.3 Przeciwwskazania

Tramadol Krka jest przeciwskazany:

- W przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- W ostrym zatruciu alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi, opioidami lub

innymi psychotropowymi produktami leczniczymi.

- U pacjentów przyjmujących inhibitory MAO lub którzy przyjmowali je w ciągu ostatnich

14 dni (patrz punkt 4.5).

- U pacjentów z padaczką niewłaściwie kontrolowaną farmakologicznie.- W leczeniu zespołu odstawienia narkotyków.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować szczególną ostrożność stosując produkt leczniczy Tramadol Krka u pacjentówuzależnionych od opioidów, pacjentów po urazie głowy, we wstrząsie, z zaburzeniami świadomościo nieznanej przyczynie, z zaburzeniami ośrodka oddechowego lub czynności oddechoweji podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując produkt u pacjentów z nadwrażliwością na opiaty.

Istnieją doniesienia o wystąpieniu drgawek u pacjentów przyjmujących tramadol w zalecanychdawkach. Ryzyko może być większe w przypadku przekroczenia maksymalnej zalecanej dawki

2

dobowej tramadolu (400 mg). Ponadto, tramadol może zwiększać ryzyko napadów u pacjentówprzyjmujących inne produkty lecznicze, obniżające próg drgawkowy (patrz punkt 4.5). Pacjenciz padaczką lub osoby podatne na występowanie drgawek powinny być leczone tramadolem tylkowtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z depresją oddechową lub w przypadkujednoczesnego podawania leków mających działanie hamujące na OUN (patrz punkt 4.5), lub jeślizostała znacznie przekroczona zalecana dawka (patrz punkt 4.9), ponieważ w takich sytuacjach niemożna wykluczyć wystąpienia depresji oddechowej.

Może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie fizyczne i psychiczne, zwłaszcza po długotrwałymstosowaniu. U pacjentów ze skłonnością do nadużywania leków lub skłonnością do uzależniania sięod leków tramadol należy stosować wyłącznie krótkotrwale i pod ścisłą kontrolą lekarską.

Tramadol nie jest odpowiednim substytutem w przypadku pacjentów uzależnionych od opioidów.Choć tramadol jest agonistą receptorów opioidowych, nie wykazuje on zdolności łagodzenia objawówodstawienia morfiny.

Jednoczesne stosowanie tramadolu i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub lekówpodobnych, może powodować uspokojenie, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Ze względu na tezagrożenia jednoczesne przepisywanie leków uspokajających powinno ograniczać się tylko dopacjentów, u których alternatywne opcje leczenia są niewystarczające. Jeśli zostanie podjęta decyzja oprzepisaniu tramadolu jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy zastosować najniższą skutecznądawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.

Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe ipodmiotowe depresji oddechowej i uspokojenia. Z tego względu zdecydowanie zaleca siępoinformowanie pacjentów i ich opiekunów o występującym zagrożeniu, aby byli świadomi tychobjawów (patrz punkt 4.5).

Kiedy u pacjenta nie jest już konieczne leczenie tramadolem, może być wskazane stopniowezmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów odstawiennych.

Metabolizm z udziałem CYP2D6

Tramadol jest metabolizowany z udziałem enzymu wątrobowego CYP2D6. Jeśli u pacjenta występujeniedobór lub całkowity brak tego enzymu, może nie być uzyskane odpowiednie działanieprzeciwbólowe. Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzeniakaukaskiego. Jeżeli jednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwojuobjawów niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwyklezalecanych dawek.

Ogólne objawy toksyczności opioidów obejmują splątanie, senność, płytki oddech, zwężenie źrenic,nudności, wymioty, zaparcie i brak łaknienia. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić objawy depresjikrążeniowo-oddechowej, która może zagrażać życiu i bardzo rzadko zakończyć się zgonem. Poniżejpodsumowano szacunkową częstość występowania osób z wyjątkowo szybkim metabolizmem wróżnych populacjach:

Populacja

Afrykańska (etiopska)

Afroamerykańska

Azjatycka

Kaukaska

Grecka

Węgierska

Północnoeuropejska

Częstość występowania, %

29%

3,4% do 6,5%

1,2% do 2%

3,6% do 6,5%

6,0%

1,9%

1% do 2%

3

Stosowanie po zabiegach chirurgicznych u dzieci

W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegachchirurgicznych u dzieci [po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennego wleczeniu obturacyjnego bezdechu sennego], wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działanianiepożądane. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celuuśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym; należy jednocześnie uważne obserwować, czy niewystępują objawy toksyczności opioidów, w tym depresja oddechowa.

Dzieci z zaburzeniami oddychania

Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona, wtym u dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układuoddechowego, zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub porozległych zabiegach chirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksycznościopioidów.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za ”wolny od sodu” .

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie należy stosować produktu leczniczego Tramadol Krka jednocześnie z inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3).

U pacjentów leczonych inhibitorami MAO w okresie 14 dni przed podaniem opioidowego lekuprzeciwbólowego - petydyny, zaobserwowano zagrażające życiu interakcje w obrębie ośrodkowegoukładu nerwowego, układu oddechowego i układu krążenia.

Nie można wykluczyć podobnych interakcji pomiędzy inhibitorami MAO i produktem leczniczym Tramadol Krka.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tramadol Krka z innymi produktami leczniczymi,wykazującymi ośrodkowe działanie depresyjne, w tym z alkoholem, może nasilać jego działanie naOUN (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny, lubpodobnych leków, zwiększa ryzyko uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodunasilonego depresyjnego działania na ośrodkowy układ nerwowy. Dawka i czas jednoczesnegostosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).

Z przeprowadzonych dotychczas badań farmakokinetycznych wynika, że przy jednoczesnym lubuprzednim stosowaniu cymetydyny (która należy do inhibitorów aktywności enzymów wątrobowych)istnieje małe prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji.

Jednoczesne lub uprzednie stosowanie karbamazepiny (induktor enzymów wątrobowych) możezmniejszać działanie przeciwbólowe i skracać czas działania tramadolu.

Tramadol może wywoływać drgawki oraz zwiększać ryzyko wywołania drgawek przez wybiórczeinhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny-norepinefryny (SNRI), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne i inneprodukty lecznicze, obniżające próg drgawkowy (takie jak bupropion, mirtazapina,tetrahydrokanabinol).

Jednoczesne stosowanie w celach leczniczych tramadolu i leków wykazujących działanieserotoninergiczne, np. wybiórczych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI),inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), inhibitorów MAO (patrzpunkt 4.3), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz mirtazapiny, może prowadzić do

4

działań toksycznych wywołanych przez serotoninę. Obecność zespołu serotoninowego jest bardzoprawdopodobna, kiedy stwierdza się u pacjenta obecność jednego z następujących objawów: - klonus samoistny,

- klonus indukowany lub gałek ocznych z pobudzeniem psychoruchowym lub wzmożoną

potliwością,

- drżenie i wygórowanie odruchów (hiperrefleksja),

- wzmożone napięcie mięśniowe i podwyższona temperatura ciała powyżej 38ºC oraz klonus

indukowany lub gałek ocznych.

Odstawienie leków serotoninergicznych zwykle prowadzi do szybkiej poprawy. Postępowanie lecznicze uzależnione jest od charakteru i stopnia nasilenia objawów.

Należy zachować ostrożność stosując tramadol jednocześnie z pochodnymi kumaryny (np. warfaryny)ze względu na doniesienia o podwyższeniu wartości wskaźnika INR i zwiększonej częstościwystępowania krwawień i wybroczyn u niektórych pacjentów.

Inne substancje czynne o znanym działaniu hamującym aktywność CYP3A4, takie jak ketokonazoli erytromycyna, mogą hamować metabolizm tramadolu (N-demetylacja), a także najprawdopodobniejmetabolizm czynnego metabolitu O-demetylowanego. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie jestznane (patrz punkt 4.8).

W ograniczonej liczbie badań przed- lub pooperacyjne podawanie ondansetronu (przeciwwymiotnegoantagonisty receptora 5-HT3), prowadziło do zwiększenia zapotrzebowania na tramadol u pacjentówz bólem pooperacyjnym.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bardzo duże dawki tramadolu wpływały na rozwójnarządów wewnętrznych, proces kostnienia oraz śmiertelność noworodków. Tramadol przenika przezłożysko. Brak wystarczających dowodów na bezpieczeństwo stosowania tramadolu w ciąży ludzkiej.W związku z tym Tramadolu Krka nie należy stosować u kobiet w ciąży.

Tramadol - podany przed porodem lub w jego trakcie - nie wpływa na skurcze macicy. U noworodkówmoże wywoływać zmiany w częstości oddechów, które zwykle nie są istotne klinicznie. Długotrwałestosowanie w czasie ciąży może prowadzić do objawów z odstawienia u noworodka.

Karmienie piersią

U kobiet karmiących piersią około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę przenika do mleka. Wokresie bezpośrednio po porodzie, przyjęte przez matkę doustne dawki dobowe wynoszące do 400 mg,odpowiadają średniej ilości tramadolu przyjętej przez karmionego piersią noworodka, co jest równe3% dawki skorygowanej względem masy ciała matki. Z tego względu tramadolu nie należy stosowaćw okresie karmienia piersią albo przerwać karmienie piersią podczas leczenia tramadolem. Wprzypadku podania pojedynczej dawki tramadolu przerywanie karmienia piersią nie jest na ogółkonieczne.

Płodność

Obserwacje po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazują na wpływ tramadolu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu tramadolu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tramadol Krka, nawet jeśli jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami, może powodować takie objawy,jak senność i zawroty głowy, w związku z czym może on upośledzać reakcje kierowców i operatorów

5

maszyn. Takie działanie obserwuje się zwłaszcza przy jednoczesnym przyjęciu innych substancjipsychotropowych lub spożywaniu alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

Podczas oceny działań niepożądanych, częstość ich występowania została wyrażona następująco:- Bardzo często ( 1/10)

- Często ( 1/100 to < 1/10)

- Niezbyt często ( 1/1 000 to < 1/100) - Rzadko ( 1/10 000 to < 1/1 000)

- Bardzo rzadko (< 1/10 000)

- Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są nudności i zawroty głowy, które występują u więcej niż 10% pacjentów.

Bardzo Często Niezbyt Rzadko Częstosć często często nieznana

Zaburzenia Reakcje alergiczneukładu (np. duszność, skurczimmunologicz oskrzeli, świszczącynego oddech, obrzęk

naczynioruchowy) i wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia Zmiany apetytu. Hipoglikemia. metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia Omamy, splątanie, psychiczne zaburzenia snu,

majaczenie, stanylękowe i koszmarysenne. Po przyjęciutramadolu mogąwystąpić działanianiepożądane dotyczące sfery psychicznej, przyczym ich nasileniei charakter może byćróżny (zależy odosobowości pacjentai czasu stosowaniaomawianego produktu leczniczego). Należą

6

do nich zmianynastroju (zwykleeuforia, czasamidysforia), zmianyaktywności (zazwyczaj obniżonaaktywność, niekiedynadaktywność) orazzaburzenia sferypoznawczej

i sensorycznej (np.zaburzenia zdolnościpodejmowania decyzji, zaburzeniapercepcji). Możewystąpić uzależnienie odleków.

Objawy zespołuodstawienia leku,podobne do tychwystępujących podczas odstawienia opiatów, mogą przejawiać się poprzez: pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, hiperkinezję, drżeniei objawy żołądkowo-jelitowe. Inne

objawy, które bardzorzadko obserwowanopo odstawieniu tramadolu to: napadypaniki, silny lęk,omamy, parestezje,szum w uszach

i nietypowe zaburzenia ośrodkowego układunerwowego (naprzykład dezorientacja, urojenia, depersonalizacja,derealizacja,

7

paranoja).

Zaburzenia Zawroty Ból głowy, Parestezja, drżenie,układu głowy. senność. mimowolne skurczenerwowego mięśni,

nieprawidłowakoordynacja,omdlenie, zaburzeniamowy.

Drgawki występowały

głównie po podaniudużych dawektramadolu lub pojednoczesnymstosowaniu produktów leczniczych, obniżających prógdrgawkowy (patrzpunkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia Zwężenie źrenic,oka rozszerzenie źrenic,

nieostre widzenie.

Zaburzenia Niekorzystny Bradykardia. serca wpływ na

regulacjęukładu krążenia (palpitacje,tachykardia).Te działanianiepożądanemogą wystąpić zwłaszcza po podaniu dożylnym i upacjentówpodczas wysiłku fizycznego.

Zaburzenia Niekorzystny naczyniowe wpływ na

regulacjęukładu

8

krążenia (niedociśnien

ie ortostatycznelub zapaśćsercowo- naczyniowa).Te działanianiepożądanemogą wystąpić zwłaszcza po podaniu

dożylnym i upacjentówpodczas wysiłku fizycznego.

Zaburzenia Depresja oddechowa, układu nudności.

oddechowego,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Jeśli zalecane dawki

zostaną znacznie

przekroczone, a inne

leki o działaniu

depresyjnym są

podawane

jednocześnie (patrz

punkt 4.5), może

wystąpić depresja

oddechowa.

Obserwowano

przypadki

zaostrzenia astmy,

chociaż związek

przyczynowy nie

został ustalony.

Zaburzenia Nudności. Wymioty, Odruchżołądka zaparcia, wymiotny;i jelit suchość w dolegliwości

jamie ustnej. żołądkowo-

jelitowe(uczucieucisku

w żołądku,wzdęcia),

9

biegunka.

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

W kilku

pojedynczych

przypadkach

donoszono

o zwiększeniu

aktywności

enzymów

wątrobowych,

powiązanych

czasowo

z

zastosowaniemtramadolu docelów leczniczych.

Zaburzenia Nadmierna Reakcjeskóry i tkanki potliwość. skórne (np.podskórnej świąd,

zaczerwienie nie skóry, pokrzywka).

Zaburzenia Osłabienie mięśniowo- motoryczne.

szkieletowei tkanki łącznej

Zaburzenia Zaburzenia mikcjinerek i dróg (dysuria imoczowych zatrzymanie moczu).

Ogólne Zmęczenie.

zaburzeniai stany

w miejscupodania

Badania Zwiększeniediagnostyczne ciśnienia krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

10

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W zasadzie objawy przedawkowania tramadolu są podobne do występujących po innych ośrodkowodziałających lekach przeciwbólowych (opioidach). Należą do nich szczególnie: zwężenie źrenic,wymioty, zapaść sercowo-naczyniowa, zaburzenia świadomości prowadzące nawet do śpiączki,drgawki, zahamowanie oddychania aż do zatrzymania oddechu.

Leczenie

Należy zastosować ogólnie przyjęte metody ratownicze. Należy zapewnić drożność drógoddechowych (aby zapobiec aspiracji treści żołądkowej!) oraz w zależności od objawów,podtrzymywać oddychanie i krążenie. Odtrutką w przypadku zahamowania oddychania jest nalokson.W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu naloksonu na występowanie drgawek.W przypadku ich wystąpienia należy podać dożylnie diazepam.

W razie zatrucia postaciami farmaceutycznymi stosowanymi doustnie poleca się ich usunięciez żołądka i jelit za pomocą węgla aktywnego lub poprzez opróżnienie żołądka, lecz jedynie w ciągu 2godzin od przyjęcia tramadolu przez pacjenta. Stosowanie ww. sposobów po upływie dłuższego czasumoże być uzasadnione w przypadku zatrucia wyjątkowo dużymi dawkami.

Tramadol jedynie w niewielkim stopniu jest eliminowany z krwi poprzez hemodializę lubhemofiltrację. Dlatego też metody te, jako nieskuteczne, nie mogą być używane jako jedyny sposóbleczenia w przypadkach ostrych zatruć produktem leczniczym Tramaldol Krka.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, inne opioidy. Kod ATC: N02AX02.

Mechanizm działania

Tramadol należy do opioidowych leków przeciwbólowych, działających ośrodkowo. Jestnieselektywnym czystym agonistą receptorów opioidowych μ, δ i κ z najsilniejszym powinowactwemdo receptora μ. Inne mechanizmy, mogące przyczyniać się do działania przeciwbólowego, tozahamowanie zwrotnego wychwytu noradrenaliny i nasilenie uwalniania serotoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Tramadol działa przeciwkaszlowo. W przeciwieństwie do morfiny, tramadol, w szerokim zakresiedawkowania przeciwbólowego nie ma działania hamującego na układ oddechowy. Ma też mniejszywpływ na perystaltykę przewodu pokarmowego. Oddziaływanie tramadolu na układ krążenia jestzwykle niewielkie. Tramadol wykazuje potencjał 1/10 do 1/6 działania morfiny.

Dzieci i młodzież

Efekty podania dojelitowego i pozajelitowego tramadolu zbadano w trakcie badań klinicznychobejmujących ponad 2000 pacjentów w przedziale wiekowym od noworodków do 17 lat.Wskazania do leczenia bólu w przeprowadzonych badaniach obejmowały ból po operacji (główniew obrębie jamy brzusznej), po chirurgicznym usunięciu zęba, ból z powodu złamania, oparzenia

11

i urazów, jak również innych stanach bólowych, które mogą wymagać leczenia przeciwbólowego przez co najmniej 7 dni.

Skuteczność tramadolu podawanego w pojedynczych dawkach do 2mg/kg na dobę lub wielokrotnychdawkach do 8mg/kg na dobę (do maksymalnie 400 mg na dobę) była lepsza niż placebo i większalub równa w porównaniu do paracetamolu, nalbufiny, petydyny lub morfiny w niskiej dawce.Przeprowadzone badania potwierdziły skuteczność tramadolu. Profil bezpieczeństwa tramadolu byłpodobny u dorosłych i dzieci powyżej 1 rż. (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tramadol jest wchłaniany w ponad 90%. Średnia bezwzględna biodostępnośćwynosi ok. 70% niezależnie od jednoczesnego przyjmowania pokarmu. Różnica pomiędzywchłoniętym i niezmetabolizowanym dostępnym tramadolem, wynika prawdopodobnie ze słabegoefektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Efekt pierwszego przejścia po podaniu doustnym wynosimaksymalnie 30 %.

Dystrybucja

Po podaniu doustnym 100 mg tramadolu w postaci płynnej, maksymalne stężenie w osoczu po 1,2 hwynosi Cmax = 309 ± 90 ng / ml. Po doustnym podaniu tej samej dawki w postaci stałej maksymalnestężenie w osoczu po 2 godzinach wynosi Cmax = 280 ± 49 ng/ml. Tramadol wykazuje wysokiepowinowactwo tkankowe (objętość dystrybucji (V d), ß = 203 + 40 l) i wiąże się z białkami osocza wokoło 20%. Tramadol przenika przez barierę krew-mózg i bariery łożyskowe. Bardzo małe ilościsubstancji i jej pochodnej O-demetylowej znajdują się w mleku kobiecym (odpowiednio 0,1% i 0,02%zastosowanej dawki).

Metabolizm

Metabolizm tramadolu u ludzi polega głownie na N- i O-demetylacji oraz sprzęganiu produktów\O-demetylacji z kwasem glukuronowym. Farmakologicznie czynny jest tylko O-desmetylotramadol.Pomiędzy innymi metabolitami istnieją znaczne różnice ilościowe u rożnych osób. Do chwili obecnejzidentyfikowano w moczu jedenaście metabolitów. Badania na zwierzętach wykazały, żeO-desmetylotramadol ma silniejsze działanie niż substancja macierzysta, wskaźnik 2-4. Okrespółtrwania t 1/2, ß (6 zdrowych ochotników) wynosi 7,9 h (zakres 5,4 – 9,6 h) i jest zbliżony dookresu półtrwania tramadolu.

Hamowanie jednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 zaangażowanych w metabolizmtramadolu może wpływać na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu.

Wydalanie

Tramadol i jego metabolity są niemal całkowicie wydalane przez nerki. Łączne wydalanie wrazz moczem stanowi 90% całkowitej radioaktywności podanej dawki. Okres półtrwania tramadoluw fazie eliminacji t1/2, β wynosi około 6 h, niezależnie od sposobu podania. U pacjentów w wiekupowyżej 75 r.ż. może się on wydłużać o współczynnik wynoszący około 1,4. U pacjentówz marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 13,3 ± 4,9 h (tramadol) i 18,5 ±9,4h (O-desmetylotramadol), w skrajnych przypadkach odpowiednio 22,3 h i 36 h. U pacjentów zniewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 5 ml/min) wynosił odpowiednio 11,0 ±3,2 h i 16,9 ±3 h),w skrajnych przypadkach odpowiednio 19,5 h i 43,2 h.

Liniowość/nieliniowość

Tramadol ma liniowy profil farmakokinetyczny w zakresie dawek leczniczych.

Reakcje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne

12

Stosunek pomiędzy stężeniem w surowicy i działaniem przeciwbólowym jest zależny od dawki, leczróżni się znacznie w poszczególnych przypadkach. Zazwyczaj po podaniu skutecznej dawki stężeniew osoczu wynosi 100-300 ng/ml.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po pojedynczym oraz wielokrotnym podaniudoustnym u pacjentów w wieku od 1 – 16 lat była zasadniczo podobna do uzyskanej wśród dorosłychprzy dawce dostosowanej do masy ciała, ale ze zwiększoną zmiennością osobniczą u dzieci w wieku8 lat i mniej.

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu została zbadana, u dzieci poniżej 1. roku życia,lecz nie w pełni scharakteryzowana. Dane pochodzące z badań uwzględniających tę grupę wiekowąwskazują, że u noworodków tempo powstawania O-demetylotramadolu z udziałem CYP2D6 stalewzrasta i poziom aktywności CYP2D6 występujący u dorosłych, dzieci osiągają około 1 roku życia.Ponadto, niedojrzały układ system glukuronidacji oraz niedojrzałe funkcje nerek mogą zmniejszaćszybkość eliminacji i powodować kumulację O-demetyltramadolu u dzieci w wieku poniżej 1. rokużycia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym doustnym lub pozajelitowym podawaniu dawki tramadolu przez 6-26 tygodniu szczurów i psów oraz podawaniu doustnym przez 12 miesięcy u psów nie stwierdzono w badaniachhematologicznych, klinicznych, biochemicznych ani histologicznych żadnych zmian związanych zestosowaniem tej substancji. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwowanowyłącznie po podaniu dużych dawek, znacznie przekraczających zakres dawek leczniczych:pobudzenie, ślinotok, drgawki i ograniczenie przyrostu masy ciała. Szczury i psy tolerowały dawkidoustne, wynoszące odpowiednio 20 mg/kg i 10 mg/kg masy ciała, a psy dawki doodbytniczewynoszące 20 mg/kg masy ciała bez żadnych reakcji niepożądanych.

Tramadol podawany szczurom w dawkach 50 mg/kg na dobę i większych miał działanie toksyczne dlasamic i zwiększał śmiertelność nowonarodzonych młodych. Stwierdzano zahamowanie rozwojumłodych pod postacią zaburzeń kostnienia oraz opóźnionego wykształcenia ujścia pochwy i otwarciaoczu. Nie stwierdzono wpływu leku na płodność samców. Po dużych dawkach (50 mg/kg na dobęi większych) obserwowano zmniejszoną częstość ciąż u samic. U królików obserwowano działanietoksyczne u samic od dawki 125 mg/kg, jak również zaburzenia rozwoju kości u młodych.

Niektóre badania in vitro wykazały działanie mutagenne. Badania in vivo nie wykazały jednak takichefektów. Zgodnie z uzyskaną dotąd wiedzą, tramadol można zaklasyfikować jako produktniemutagenny.

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym tramadolu chlorowodorku prowadzono naszczurach i myszach. Badanie na szczurach nie wykazało zwiększenia częstości występowanianowotworów w związku ze stosowaniem badanej substancji. W badaniu na myszach stwierdzonozwiększenie częstości występowania gruczolaków z komórek wątroby u samców (zależne od dawki,nieistotne statystycznie zwiększenie częstości po dawce 15 mg/kg i większej) i zwiększenie częstościwystępowania guzów płuc u samic we wszystkich grupach dawkowania (znaczące statystycznie, leczniezależne od dawki).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

13

Talk

Magnezu stearynian (E 470b)

Osłonka kapsułki – korpus:

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

Osłonka kapsułki – wieczko:

Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132)Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/Aluminium: 10, 20, 30, 50, 60, 90 i 100 kapsułek twardych w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mestoŠmarješka cesta 68501 Novo mestoSłowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

pozwolenie nr 24847

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

14

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.07.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

24.08.2018 r.

15