CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Acurenal, 40 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana zawiera 43,328 mg chlorowodorku chinaprylu, co odpowiada 40 mg chinaprylu
(Quinaprilum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 97,072 mg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki podzielne, posiadające z obu stron rowek krzyżowy ułatwiającypodzielenie tabletki na połowy lub na ćwiartki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Nadciśnienie tętnicze samoistne
Chinapryl wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego samoistnego. Chinapryl jest skuteczny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w monoterapii jak i w skojarzeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Zastoinowa niewydolność serca
Chinapryl stosuje się w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i(lub) glikozydami naparstnicy. Rozpoczęcie leczenia zastoinowej niewydolności serca lekiem Acurenalpowinno zawsze odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarską.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
Dawkowanie
Dorośli:
Nadciśnienie tętnicze samoistne
Monoterapia: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę.
W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę można stopniowo zwiększać (poprzez podwojenie uwzględniając czas wymagany do dostosowania dawki), do dawki podtrzymującej 20 mg lub 40 mg na dobę, przyjmowanych jednorazowo lub podzielonych na dwie dawki. U większości pacjentów uzyskuje się długotrwałą kontrolę ciśnienia krwi stosując preparat jeden raz na dobę. U pacjentów stosowano maksymalne dawki chinaprylu do 80 mg na dobę. Preparat można przyjmować niezależnie od posiłku. Preparat należy przyjmować regularnie o tej samej porze.
1
Leczenie skojarzone z lekami moczopędnymi: ze względu na możliwość wystąpienia dużego obniżenia
ciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi, zalecana początkowa dawka chinaprylu wynosi 2,5 mg. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększyć (jak opisano powyżej) w celu uzyskania optymalnego działania terapeutycznego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Zastoinowa niewydolność serca
Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg 1 raz na dobę. Po podaniu preparatu Acurenal pacjent powinien być ściśle kontrolowany w kierunku wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Następnie, jeżeli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, dawkę należy stopniowo zwiększyć do dawki skutecznej (maksymalnie do 40 mg na dobę), podawanej w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i (lub) glikozydami naparstnicy. W leczeniu skojarzonym skuteczna dawka podtrzymująca wynosi zazwyczaj od 10 mg do 20 mg na dobę.
Preparat można przyjmować niezależnie od posiłku. Dawkę należy przyjmować zawsze o tej samej porze.
Ciężka niewydolność serca
W leczeniu ciężkiej lub niestabilnej zastoinowej niewydolności serca podawanie preparatu Acurenalpowinno być rozpoczynane zawsze w szpitalu, pod ścisłą kontrolą medyczną.
Inni pacjenci należący do grupy wysokiego ryzyka, u których leczenie należy rozpoczynać w szpitalu, topacjenci: przyjmujący duże dawki diuretyków pętlowych (np. > 80 mg furosemidu) lub stosującyjednocześnie kilka leków moczopędnych, z hipowolemią, z hiponatremią (stężenie sodu w osoczu < 130mEq/l) lub ze skurczowym ciśnieniem krwi < 90 mmHg, przyjmujący duże dawki leków rozszerzającychnaczynia, ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 150 µmol/l oraz pacjenci w wieku 70 lat i starsi.
Osoby z zaburzeniem czynności nerek/osoby w podeszłym wiekuU osób w podeszłym wieku i pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 40 ml/min zalecana dawkapoczątkowa wynosi 2,5 mg. Następnie dawkę można zwiększyć w zależności od działania terapeutycznego(patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież:
Dostępne aktualnie dane znajdują się w punktach 5.1 i 5.2, ale nie one wystarczające do ustalenia zaleceń dawkowania.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na chinapryl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Wystąpienie obrzęku naczynioruchowego w wyniku stosowania inhibitorów ACE w przeszłości.
Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Acurenal z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączaniakłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Chinaprylu nie należy stosować u pacjentów z dynamicznym zawężeniem drogi odpływu z lewej komory.
Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan - nie wolnorozpoczynać leczenia chinaprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktuzłożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz także punkty 4.4 i 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Chinapryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej.
2
Reakcje nadwrażliwości:
U pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, takie jak: plamica, nadwrażliwość na światło, martwicze zapalenie naczyń, niewydolność oddechowa w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc, reakcje anafilaktyczne.
Objawy niedociśnienia:
Objawowe niedociśnienie tętnicze było rzadko obserwowane u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących chinapryl, wystąpienie niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne, jeśli pacjent jest odwodniony np. w wyniku stosowania leków moczopędnych, diety z ograniczeniem soli, dializy, biegunki lub wymiotów lub w przypadku ciężkiego nadciśnieniareninozależnego (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy położyć na plecach i jeśli konieczne podać dożylnie roztwórsoli fizjologicznej. Przejściowe niedociśnienie w reakcji na podanie leku nie jest przeciwwskazaniem dodalszego leczenia, jednak, jeśli wystąpi, można rozważyć zmniejszenie dawki leku lub podawanie wskojarzeniu leków moczopędnych.
U pacjentów z niewydolnością serca, u których ryzyko wystąpienia nadmiernego niedociśnienia jestpodwyższone, leczenie chinaprylem należy rozpocząć od zalecanych dawek pod ścisłą obserwacją lekarza;tych pacjentów należy obserwować przez pierwsze dwa tygodnie leczenia i po każdorazowym zwiększeniudawki.
Podobne postępowanie należy wdrożyć u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyńmózgowych, u których nadmierny spadek ciśnienia krwi może spowodować zawał serca lub udar mózgu.
Zaburzenia czynności nerek:
U pacjentów z niewydolnością nerek należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia, chociaż w większości przypadków nie ulegnie ona zmianie. Okres półtrwania chinaprylatu wydłuża się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Pacjenci z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min wymagają zastosowania niższej dawki początkowej chinaprylu (patrz punkt 4.2). U pacjentów tych dawkę należy zwiększać dostosowując ją do wartości ciśnienia tętniczego i jednocześnie monitorując czynność nerek; chociaż wstępne badania nie wykazały, że chinapryl powoduje dalsze pogorszenie funkcji nerek. W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można spodziewać się zmian w funkcjonowaniu nerek u pacjentów z taką skłonnością. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcjonowanie nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie chinaprylem może wiązać się z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz rzadko ostrej niewydolności nerek i (lub) zgonu.
W badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i jedno- lub obustronnym zwężeniemtętnicy nerkowej u niektórych pacjentów obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicypo zastosowaniu inhibitorów ACE. Wzrost stężenia był prawie zawsze odwracalny po przerwaniu podawaniainhibitora ACE i (lub) leków moczopędnych. U tych pacjentów, czynność nerek powinna być monitorowanaw ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia.
U niektórych pacjentów z nadciśnieniem lub niewydolnością serca bez wcześniejszej, objawowej choroby nerek występował wzrost stężenia mocznika i kreatyniny, przeważnie niewielki i przejściowy (>1,25 razy powyżej górnej granicy normy), szczególnie, jeśli chinapryl podawano w skojarzeniu z lekiem moczopędnym. Wzrost stężenia mocznika i kreatyniny obserwowano odpowiednio u 2% i 2% pacjentów z nadciśnieniem leczonych chinaprylem w monoterapii i u odpowiednio 4% i 3% pacjentów z nadciśnieniem leczonych chinaprylem i HCTZ. Występowanie wzrostu stężenia było bardziej prawdopodobne u pacjentów,u których występowała niewydolność nerek. Zmniejszenie dawki i (lub) zaprzestanie podawania leku moczopędnego i (lub) chinaprylu może być konieczne.
Brak jest wystarczającego doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min). Dlatego leczenie u tych pacjentów nie jest zalecane.
Nadwrażliwość (obrzęk naczynioruchowy):
Obserwowano obrzęk naczynioruchowy u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Jeśli wystąpi świstkrtaniowy lub obrzęk naczynioruchowy twarzy, języka lub głośni leczenie należy natychmiast przerwać iwdrożyć odpowiednie postępowanie oraz obserwować pacjenta aż obrzęk ustąpi. Jeśli obrzęk jestograniczony do twarzy i warg, najczęściej ustępuje on bez leczenia, dla złagodzenia objawów można podaćleki przeciwhistaminowe. Obrzęk naczynioruchowy z zajęciem krtani może zakończyć się zgonem. Jeśli
3
wystąpił obrzęk języka, głośni i krtani mogący powodować zamknięcie dróg oddechowych, należy niezwłocznie podać podskórnie roztwór adrenaliny 1: 1000 (od 0,3 ml do 0,5 ml). Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym niezależnym od przyjmowania inhibitorów ACE w wywiadzie, mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia obrzęku podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jestprzeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynaćleczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan wcześniej niż po upływie 36 godzin odprzyjęcia ostatniej dawki chinaprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia chinaprylem wcześniej niż po upływie36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrzpunkty 4.3 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus,ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzękunaczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrzpunkt 4.5). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np.syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną u pacjentów przyjmujących inhibitorACE.
Obrzęk naczynioruchowy jelit:
Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Objawem klinicznym był ból brzucha (z lub bez nudności lub wymiotów), w niektórych przypadkach brak było obrzęku naczyniowego twarzy w wywiadzie, a stężenia esterazy C1 w surowicy były prawidłowe. Obrzęk naczynioruchowy rozpoznawano wykonując TK lub USG jamy brzusznej lub podczas zabiegu operacyjnego, a objawy kliniczne ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE.
żnice etniczne:
U pacjentów rasy czarnej przyjmujących inhibitory ACE zgłaszano częstsze występowanie obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów innych ras.
Należy również zauważyć, że w kontrolowanych badaniach klinicznych inhibitory ACE miały mniejszy wpływ na ciśnienie krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.
Neutropenia/agranulocytoza:
Inhibitory ACE rzadko mają związek z agranulocytozą i supresją szpiku kostnego u pacjentów zniepowikłanym nadciśnieniem, ale częściej u pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie przytowarzyszącej kolagenozie naczyń. Agranulocytozę zgłaszano rzadko podczas leczenia chinaprylem. Należyrozważyć monitorowanie liczby białych krwinek u pacjentów z kolagenozą i (lub) chorobami nerek.
Odczulanie:
U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas zabiegów odczulania jadem owadów błonkoskrzydłych występowała zagrażająca życiu reakcja rzekomoanafilaktyczna. U tych samych pacjentów reakcje nie występowały, gdy tymczasowo przerwano podawanie inhibitorów ACE, ale pojawiały się ponownie, po powtórnym, przypadkowym podaniu leku.
Hemodializa i LDL afereza:
U pacjentów dializowanych z użyciem błon o dużej przepuszczalności (poliakrylonitrylowych np. „AN69”)istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznych, gdy przyjmują chinapryl.Dlatego należy unikać takiego połączenia poprzez zastosowanie innego leku przeciwnadciśnieniowego lubinnych błon do hemodializy. Podobne reakcje obserwowano podczas LDL-aferezy z siarczanem dekstranu.Dlatego tej metody nie należy również stosować podczas leczenia inhibitorami ACE.
Niewydolność wątroby:
Chinapryl przyjmowany z lekami moczopędnymi powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów zupośledzoną czynnością wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany w płynachlub zaburzenia elektrolitowe mogą wywołać śpiączkę wątrobową.
4
Przekształcanie chinaprylu do chinaprylatu zależy od esteraz wątrobowych. Stężenie chinaprylatu jest zmniejszone u pacjentów z marskością poalkoholową z powodu upośledzenia deestryfikacji chinaprylu. Rzadko, inhibitory ACE były związane z zespołem chorobowym rozpoczynającym się żółtaczką zastoinową przechodzącą w piorunującą martwicę wątroby (w niektórych przypadkach śmiertelną). Pacjenci, u których podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpi żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powinni przerwać leczenie chinaprylem i zostać objęci dalszą opieką medyczną.
Kaszel:
Zgłaszano kaszel w trakcie stosowania chinaprylu. Kaszel jest charakterystyczny, nieproduktywny,uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel związany z przyjmowaniem inhibitorów ACEpowinien być brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.
Zabiegi operacyjne/znieczulenie:
U pacjentów poddanych dużym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami powodującyminiedociśnienie tętnicze, chinapryl może hamować powstawanie angiotensyny II wtórnie do kompensacjiuwalniania reniny. Jeśli wystąpi niedociśnienie i powyższy mechanizm jest podejrzewany, przeciwdziałaćmożna zwiększając objętość płynów.
Stężenie potasu w surowicy
Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jestzazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub kotrimoksazol (będący skojarzeniem trimetoprimu z sulfametoksazolem), a zwłaszcza przyjmujących antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny II, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny II należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: w niewydolności nerek, cukrzyca, hipoaldosteronizm, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu lub substytutów soli kuchennej zawierających potas, a także innych substancji czynnych zwiększających stężenie potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol będący skojarzeniem trimetoprimu z sulfametoksazolem). Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków z produktem Acurenal jest konieczne, zaleca się regularne oznaczanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Pacjenci z cukrzycą:
U pacjentów z cukrzycą inhibitory ACE mogą zwiększać wrażliwość na insulinę i związane zhipoglikemią u pacjentów leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Należyodpowiednio często kontrolować stężenie glukozy we krwi, szczególnie podczas pierwszego miesiącaleczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).
Ciąża
Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należyzastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania wciąży, chyba że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważa się za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży,
5
należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE oraz zastosować leczenie alternatywne, jeżeli jest tokonieczne (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Laktoza:
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lubzespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego leku.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego:
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i produktu złożonego zawierającego sakubitryl z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus,ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Tetracykliny i inne leki wchodzące w interakcję z magnezem:
Z powodu zawartości węglanu magnezu w tabletce, Acurenal zmniejsza wchłanianie tetracyklin o około28% – 37%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z tetracyklinami.
Leki moczopędne w leczeniu skojarzonym:
Pacjenci przyjmujący leki moczopędne, szczególnie od niedawna, mogą sporadycznie zaobserwowaćnadmierne obniżenie ciśnienia krwi po rozpoczęciu leczenia chinaprylem. Ten efekt można zmniejszyćpoprzez odstawienie leków moczopędnych przed rozpoczęciem terapii chinaprylem. Jeśli nie można przerwać podawania leku moczopędnego, należy podać mniejszą dawkę początkową chinaprylu. U pacjentów przyjmujących leki moczopędne należy ściśle kontrolować czynność układu krążenia nie krócej niż przez 2 godziny po podaniu początkowej dawki chinaprylu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych chinaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzającepotas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli kuchennejzawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy równieżzachować ostrożność podając chinapryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego powodu nie zaleca się leczenia skojarzonego chinaprylem i wymienionymi wyżej lekami. Jeśli jednoczesne stosowanie tych lekówjest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.
Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie:
Brak jest danych wskazujących na interakcję między chinaprylem i środkami znieczulającymiwywołującymi niedociśnienie, jednak należy zachować ostrożność podczas zabiegów chirurgicznych wznieczuleniu, ponieważ inhibitory ACE blokują tworzenie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Może to prowadzić do niedociśnienia, które można skorygować przez uzupełnienie płynów (patrz punkt 4.4).
Lit:
Obserwowano wzrost stężenia litu w surowicy i objawy zatrucia litem u pacjentów otrzymujących związki litu i inhibitory ACE jednocześnie, związany ze zwiększoną utratą sodu wywołaną przez oba leki. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu obu leków i monitorować stężenie litu w surowicy.Jeśli stosowany jest również lek moczopędny, ryzyko zatrucia litem jest zwiększone.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ):
U niektórych pacjentów przyjmowanie NLPZ może osłabić działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitoraACE. Ponadto, opisano działanie addytywne NLPZ i inhibitorów ACE powodujące wzrost stężenia potasu w
6
surowicy, co może osłabiać pracę nerek. Te zmiany są w zasadzie odwracalne i występują szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.
Złoto:
Reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (uderzenia gorąca do twarzy, nudności, wymioty, niedociśnienie) zgłaszano rzadko u pacjentów leczonych złotem w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i jednocześnie inhibitorem ACE.
Allopurynol, leki cytostatyczne i immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie oraz prokainamid:
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może zwiększać ryzyko wystąpienia leukopenii.
Alkohol, barbiturany i narkotyki:
Może wystąpić nasilenie hipotonii ortostatycznej.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA):
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i
5.1).
Inne leki przeciwnadciśnieniowe:
Może wystąpić działanie addytywne lub synergistyczne.
Inne leki:
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 10 mg atorwastatyny z chinaprylem 80 mg skutkowałonieistotną zmianą parametrów farmakokinetycznych atorwastatyny w stanie stacjonarnym.
Leki zobojętniające kwas solny:
Leki te mogą zmniejszać biodostępność chinaprylu.
Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina):
U pacjentów z cukrzycą inhibitory ACE mogą zwiększyć wrażliwość na insulinę i mogą wywoływać hipoglikemię u pacjentów leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną. Poziom glikemii powinien być ściśle monitorowany, szczególnie podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.4).
Kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol):
U pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol) może wystąpićzwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zalecasię kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Heparyna
Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca siękontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża:
Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jestprzeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze (patrz punkty 4.3 i 4.4).
7
Dane epidemiologiczne nie dostarczyły wystarczających dowodów na ryzyko teratogennego wpływu inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu tego ryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie inhibitorami ACE jest niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE, a w razie potrzeby zastosować leczenie alternatywne.
Ekspozycja na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży zwiększa ryzyko fetotoksyczności(pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksycznego wpływu nanoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażeniana działanie inhibitorów ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czynności nerek oraz czaszki.
Noworodki, których matki stosowały inhibitory ACE należy dokładnie obserwować ze względu namożliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Laktacja:
Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo małe stężenie w mleku kobiecym (patrz punkt 5.2). Chociaż stężenie to wydaje się być klinicznie nieistotne, nie zaleca się stosowania leku Acurenal podczas karmienia piersią niemowląt urodzonych przed terminem oraz w czasie pierwszych kilku tygodni od urodzenia, ze względu na ryzyko wpływu na układ sercowo-naczyniowy i nerki, jak również ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne.
W przypadku starszych niemowląt można rozważyć stosowanie leku Acurenal podczas karmienia piersią, jeśli leczenie jest konieczne dla matki, a dziecko jest obserwowane ze względu na możliwość wystąpieniadziałań niepożądanych.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Zdolność obsługi maszyn lub prowadzenia pojazdów może być ograniczona, szczególnie w trakcierozpoczynania leczenia chinaprylem.
4.8 Działania niepożądane
Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do 1/10)
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)Rzadko (≥1/10000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10000)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w trakcie kontrolowanych badań klinicznych były ból głowy (7,2%), zawroty głowy (5,5%), kaszel (3,9%), zmęczenie (3,5%), zapalenie błony śluzowej nosa (3,2%), nudności i (lub) wymioty (2,8%), ból mięśni (2,2%).
Klasyfikacja układów i
narządów
Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Nieznana Agranulocytoza, niedokrwistość
hemolityczna, neutropenia,
małopłytkowość
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nieznana Reakcje rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Często Hiperkaliemia
8
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Niezbyt często Stan splątania, depresja, nerwowość
Zaburzenia układu
nerwowego
Często Zawroty głowy, ból głowy, parestezja
Niezbyt często Przemijający napad niedokrwienny,
senność
Rzadko Zaburzenia równowagi, omdlenie
Nieznana Zdarzenie naczyniowo-mózgowe
Zaburzenia oka Niezbyt często Niedowidzenie
Bardzo rzadko Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy, szumy uszne
Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał serca, dławica piersiowa, tachykardia, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe Często Niedociśnienie
Niezbyt często Rozszerzenie naczyń
Nieznana Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często Duszność, kaszel
Niezbyt często Suchość w gardle
Rzadko Eozynofilowe zapalenie płuc
Nieznana Skurcz oskrzeli
W pojedynczych przypadkach, obturacjagórnych dróg oddechowych spowodowana obrzękiem może zakończyć się zgonem
Zaburzenia żołądka i jelit Często Wymioty, biegunka, niestrawność, ból
brzucha, nudności
Niezbyt często Wzdęcia, suchość w jamie ustnej
Rzadko Zapalenie głośni, zaparcia, zaburzenia smaku
Bardzo rzadko Zapalenie jelit, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego
Nieznana Zapalenie trzustki*
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Nieznana Zapalenie wątroby, żółtaczka
cholestatyczna
Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd,
9
podskórnej nadmierna potliwość
Rzadko Rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, pokrzywka
Bardzo rzadko Łuszczycopodobne zapalenie skóry
Nieznana Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,
złuszczające zapalenie skóry, łysienie,nadwrażliwość na światło.
Zaburzenia mięśniowo-
szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia skóry mogą być związane z
gorączką, bólem mięśni i stawów
(zapalenie stawów), zapaleniem naczyń,
zapaleniem błon surowiczych i zmianami
wartości niektórych parametrów
laboratoryjnych (eozynofilia, leukocytoza i
(lub) zwiększenie przeciwciał
przeciwjądrowych, przyspieszenie opadania
krwinek czerwonych).
Często Ból pleców, ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Niezbyt często Niewydolność nerek, białkomocz
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Niezbyt często Zaburzenia wzwodu
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Często Zmęczenie, osłabienie, ból w klatce
piersiowej
Niezbyt często Uogólniony obrzęk, gorączka, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi**
Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie
hematokrytu i liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi.
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
U pacjentów z wrodzonym niedoborem G-
6-PDH, zgłaszano pojedyncze przypadki
anemii hemolitycznej.
Często Zapalenie gardła, katar
zapalenie zatok
Niezbyt często Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych,
* zapalenie trzustki zgłaszano rzadko u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w niektórych przypadkachzakończone zgonem.
10
** wstąpienie zwiększenia stężeń jest bardziej prawdopodobne u pacjentów otrzymujących jednocześnie lekimoczopędne niż u pacjentów przyjmujących chinapryl w monoterapii. Zwiększenie stężenia często mija wtrakcie leczenia.
Zapalenie naczyń i ginekomastię zgłaszano podczas leczenia innymi inhibitorami ACE i nie możnawykluczyć, że te działania niepożądane są efektem klasy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Doustna dawka LD50 chinaprylu u myszy i szczurów wynosi od 1440 do 4280 mg/kg.
Brak jest specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania chinaprylu. Najprawdopodobniejszą manifestacją kliniczną są objawy związane z ciężkim niedociśnieniem, które należyleczyć standardowo przez dożylne podanie płynów.
Leczenie jest objawowe i podtrzymujące zgodnie ze standardami opieki medycznej.
Hemodializa i dializa otrzewnowa są mało skuteczne w eliminacji chinaprylu i chinaprylatu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna.Kod ATC: C09 AA 06
Chinapryl jest metabolizowany w wątrobie do aktywnego metabolitu – chinaprylatu, który jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor konwertazy angiotensyny ACE). Konwertaza angiotensyny katalizuje przemianę angiotensyny I w angiotensynę II, która powoduje zwężenia naczyń krwionośnych i zwiększenie ciśnienia krwi. W nadciśnieniu tętniczym i zastoinowej niewydolności serca chinaprylat hamuje działanie ACE w surowicy i tkankach zmniejszając tym samym powstawanie angiotensyny II. Chinaprylat powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II, aldosteronu, katecholamin, argininy i wazopresyny w osoczu i tkankach, natomiast zwiększenie stężenia kinin, zwiększenie stężeniaprostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia. Zmniejszenie sekrecji aldosteronu przez chinaprylatpowoduje wzmożone wydzielanie sodu z moczem i zatrzymanie potasu w organizmie. Zmniejszanaczyniowy opór obwodowy i obniża ciśnienie tętnicze, ciśnienie w tętnicy płucnej, obciążenie wstępne, obciążenie następcze, zwiększa objętość wyrzutową, zwiększa przepływ krwi przez nerki, zwiększa wartość wskaźnika sercowego.
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptoraangiotensyny II.
11
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatiącukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym chinapryl wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 60%. Osiąga maksymalne stężenie we krwi (proporcjonalne do podanej dawki) w ciągu 1 godziny od chwili podania. Chinaprylatosiąga maksymalne stężenie we krwi po 2 godzinach od podania. Podczas wielokrotnego podawania dawekstężenie chinaprylu i chinaprylatu stabilizuje się w drugim lub trzecim dniu terapii.
Podawanie chinaprylu jednocześnie z jedzeniem powoduje dłuższy czas wchłaniania, ale nie wpływa nabiodostępność.
Dystrybucja
Chinapryl i chinaprylat wiążą się z białkami osocza w około 97%. W badaniach na szczurach udowodniono,że chinapryl i jego metabolity nie przenikają przez barierę krew–mózg.
Laktacja
Po jednorazowym podaniu 20 mg chinaprylu sześciu kobietom karmiącym piersią, stosunek mleko/osocze dla chinaprylu wynosił 0.12. Obecność chinaprylu nie została stwierdzona w mleku po 4 godzinach od podania leku. Zawartość chinaprylatu pozostawała na niewykrywalnym poziomie (<5 µg/L) w każdym momencie pomiaru. Zostało oszacowane, że niemowlę karmione piersią otrzyma 1,6% dawki chinaprylu, która została dostosowana do masy ciała pacjentki.
Metabolizm
Po wchłonięciu chinapryl metabolizowany jest w wątrobie do aktywnego metabolitu - chinaprylatu. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaburzony jest metabolizm chinaprylu do chinaprylatu, stąd znacznie mniejsze stężenie aktywnego metabolitu we krwi u tych pacjentów w porównaniu z osobami zprawidłową czynnością wątroby.
Eliminacja
Okres półtrwania w fazie eliminacji chinaprylu wynosi ok. 1 godziny, a chinaprylatu ok. 2 godzin. Szybkośćeliminacji zależy od niewydolności nerek.
Im większe zaburzenie czynności nerek tym dłuższy czas eliminacji i tym samym większe stężeniechinaprylu i chinaprylatu we krwi.
12
Około 60% dawki chinaprylu wydalane jest z moczem, a pozostała część z kałem.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra
Toksyczność ostrą chinaprylu badano na myszach i szczurach. Stwierdzono, że po podaniu p.o. dawka LD50 chinaprylu dla myszy wynosi 1840 mg/kg mc. (samice) i 1739 mg/kg mc. (samce), natomiast u szczurów zaobserwowano LD50 3541 mg/kg mc. (samice) i 4280 mg/kg mc. (samce). Po podaniu dożylnym chinaprylu stwierdzono LD50 myszy 523 mg/kg mc. i 504 mg/kg mc. (samice i samce), a dla szczurów odpowiednio 158mg/kg mc. i 107 mg/kg mc. Podanie dożylne chinaprylatu wykazało, że dawka śmiertelna dla szczura jest>400 mg/kg mc., a dla myszy >1000 mg/kg mc. (największe badane dawki chinaprylatu). Podawaniewielokrotne chinaprylu doustnie szczurom i psom wykazało, że jest dobrze tolerowany przez szczuryotrzymujące dawkę 200 mg/kg mc./dobę i przez psy otrzymujące dawkę 125 mg/kg mc./dobę przez 2tygodnie. Dawki ≥400 mg/kg u szczurów i ≥125 mg/kg u psów powodowały podrażnienie przewodu pokarmowego i umiarkowane zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w krwi, które było zależne odwielkości dawki chinaprylu.
Nie zbadano toksyczności przewlekłej (powyżej 3 miesięcy) u zwierząt.
Wpływ na płodność, reprodukcję
Podawanie chinaprylu w dawkach 10, 50 i 100 mg/kg mc. na dobę samcom i samicom szczura przedparzeniem i w czasie ciąży nie powodowało znaczących zmian w masie ciała, apetycie, współczynniku płodności, reprodukcji, rozwoju płodów, przeżywalności i zachowaniu młodych. Dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc. podawane samicom w późnej ciąży nie miały wpływu na poród, rozwój noworodków i laktację samic. Obserwowano znaczące zmniejszenie masy ciała osesków karmionych mlekiem matki. Stężenie chinaprylu w mleku samic stanowiło 3-5% stężenia we krwi samic po upływie 3-5 godzin od podania.
W badaniach przeprowadzonych na królikach stwierdzono toksyczny wpływ chinaprylu na płód.
Rakotwórczość, genotoksyczność, mutagenność
Chinapryl podawany szczurom i myszom w dawce od 75 do 100 mg/kg mc. na dobę (dawka około 50 60 razy większa w stosunku do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 104 tygodnie nie wykazywał działania rakotwórczego. Jedynie u samic szczurów, którym podawano największą dawkę, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniako-naczyniaków krezki oraz tłuszczaków. Chinapryl i chinaprylat nie wykazały działania mutagennego w teście Ames’a oraz w testach mutacji genetycznych.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: magnezu węglan ciężki, laktoza jednowodna, żelatyna (E441), krospowidon (E1202), magnezu stearynian (E572).
Otoczka Opadry II typ 33G28707 White o składzie: hypromeloza (E464), laktoza jednowodna, makrogol3000, triacetyna (E1518), tytanu dwutlenek (E171).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.
13
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister Aluminium/OPA/PVC//Aluminium w tekturowym pudełku.
W tekturowym pudełku umieszczone są 3 blistry po 10 sztuk tabletek powlekanych wraz z ulotką dlapacjenta.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.Jankovcova 1569/2c
170 00 Praga 7 Republika Czeska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 19824
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.03.2012
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
14