większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę, w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednakże nie obserwowano istotnych różnic wśmiertelności ze wszystkich przyczyn) pomiędzy grupą stosującą amlodypinę a grupą stosującachlorotalidon: RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02] p=0,20.
Stosowanie u dzieci (w wieku 6 lat i starszych) W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, przeważnie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym,porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki zmniejszałyciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema dawkami nie byłastatystycznie istotna.
Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny.Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwiena zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych po osiągnięciudorosłości.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza
Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalnestężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępnośćamlodypiny ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitrowykazano, że amlodypina jest w około 97,5% związana z białkami osocza.
Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.
Metabolizm/Eliminacja
Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza amlodypiny wynosi 35-50 godzin i umożliwiadawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie donieczynnych metabolitów. 10% substancji niezmienionej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.
Zaburzenia czynności wątroby
Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.
Pacjenci w podeszłym wieku
Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentóww podeszłym wieku jak i u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirensamlodypiny ulega zmniejszeniu, co powoduje zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia lekuw czasie i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnościąserca zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie i okresu półtrwania w fazieeliminacji było odpowiednie do wieku.
Dzieci
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 1 do 17 latz nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku 13 do 17 lat),otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 a 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku6 do 12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zauważono dużą osobniczą zmienność wnarażeniu. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na rozmnażanie
Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu
9