CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apiprax, 15 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 15 mg arypiprazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Apiprax, 15 mg, jasnożółte do żółtych, okrągłe (średnica 7,2 mm i grubość 3,3 mm) tabletki,o skośnych krawędziach, obustronnie wypukłe z wytłoczeniem „I” po jednej stronie i „97” pod drugiejstronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Apiprax jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku15 lat i starszej.

Produkt leczniczy Apiprax jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazw zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizodymaniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Apiprax jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu Iu młodzieży w wieku 13 lat i starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjenci dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Apiprax to 10 mg lub 15 mg na dobę z dawką podtrzymującą 15 mg na dobę, podawana raz na dobę o stałej porze, niezależnie od posiłków.

Produkt leczniczy Apiprax jest skuteczny w dawkach od 10 mg do 30 mg na dobę. Chociaż niepotwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednaku poszczególnych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa niemoże być większa niż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowa to15 mg produktu leczniczego Apiprax podawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłkówjako monoterapia lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może byćkorzystne zastosowanie większej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I:w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazolw monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu leczniczego Apiprax, to10 mg na dobę podawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno byćrozpoczęte od dawki 2 mg (stosując arypiprazol 1 mg/ml roztwór doustny) przez 2 dni, stopniowozwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej10 mg. W przypadkach, gdzie zwiększenie dawki jest właściwe, należy podawać kolejne dawkizwiększone jednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz punkt

5.1). Na rynku dostępne są produkty w innych postaciach, które są odpowiednie do opisanegodawkowania, na przykład roztwór doustny przeznaczony dla dzieci i młodzieży, która to grupapacjentów wymaga początkowego dostosowania dawkowania, aż do osiągnięcia zalecanej dawkidobowej 10 mg.

Produkt leczniczy Apiprax jest skuteczny w przedziale dawek od 10 mg do 30 mg na dobę. Niewykazano większej skuteczności przy zastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, chociażindywidualni pacjenci mogą odnieść korzyść z zastosowania większych dawek.

Produkt leczniczy Apiprax nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wiekuponiżej 15 lat, z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowaniai skuteczności (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej: zalecana dawka produktu Apiprax to 10 mg na dobę, podawana w schemacie raz na dobę,niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol, roztwórdoustny 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększyć do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięciazalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg.

Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy konieczny do uzyskania kontroli objawówi nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności po zastosowaniu dawekdobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jest związana ze znaczącowiększą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, włączając zdarzenia związanez objawami pozapiramidowymi (ang. EPS), senność, zmęczenie oraz zwiększenie masy ciała (patrzpunkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż 10 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowychprzypadkach oraz z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanychz arypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wiekuponiżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwastosowania ani skuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne daneprzedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania aniskuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne dane przedstawionow punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniulekkim do umiarkowanego. Nie ma wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentówz ciężką niewydolnością wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie.Niemniej jednak, w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby najwyższą dawkędobową 30 mg należy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu Inie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak z powodu większej wrażliwościtych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, jeśli pozwalają na tookoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie ma konieczności modyfikacji dawek arypiprazolu w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Pacjenci palący papierosy

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności modyfikacji dawek u pacjentówpalących papierosy (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania arypiprazoluz produktem o silnym działaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6.Po zakończeniu jednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyćdawkę arypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku równoczesnego podawania arypiprazoluz produktami silnie indukującymi CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkęarypiprazolu należy ponownie zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Apiprax, tabletki jest przeznaczony do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić w ciągukilku dni do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacjąlekarską.

Skłonność do podjęcia próby samobójczej

Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniaminastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem.

Wyniki badania epidemiologicznego wskazywały, że u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lubzaburzeniem afektywnym dwubiegunowym nie ma zwiększonego ryzyka samobójstwa pozastosowaniu arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Dane dotyczącepopulacji dzieci i młodzieży są niewystarczające, aby ocenić to ryzyko u młodszych pacjentów(poniżej 18. roku życia), jednak istnieją dowody, że dla atypowych leków przeciwpsychotycznych,w tym dla arypiprazolu, ryzyko samobójstwa utrzymuje się po pierwszych 4 tygodniach leczenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśniasercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzeniaprzewodzenia), chorobą naczyń mózgowych, w stanach predysponujących do niedociśnienia(odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktamileczniczymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującego lub złośliwego.

Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTEang. venous thromboembolism). Ponieważ u pacjentów leczonych lekamiprzeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikowaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolemi wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Zaburzenia przewodzenia

W badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia odstępu QT byłaporównywalna z placebo. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, arypiprazolnależy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, w trakcie leczenia arypiprazolem zgłaszanoniezbyt częste przypadki dyskinez wymagające interwencji. Jeśli objawy przedmiotowe lubpodmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawet wystąpićdopiero po odstawieniu leku.

Inne objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych w populacji pediatrycznej z zastosowaniem arypiprazolu obserwowanoakatyzję oraz parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawyprzedmiotowe i podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszeniedawki oraz wprowadzenie ścisłej kontroli stanu klinicznego pacjenta.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS)

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związkuz podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkieprzypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysokagorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz przejawy zaburzeń stabilności objawyniestabilności autonomicznego układu nerwowego (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi,częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawydodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza)oraz ostra niewydolność nerek. Nie mniej jednak, obserwowano także zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę, które niekoniecznie są związane z NMS. Jeśli wystąpiływyżej wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o NMS, bądź niewyjaśnionegopochodzenia wysoka gorączka, bez innych objawów NMS, należy przerwać leczenie wszystkimiprzeciwpsychotycznymi substancjami czynnymi, w tym także leczenie arypiprazolem.

Drgawki

W badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie leczeniaarypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u

których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują choroby wiążące się zeskłonnością do takich napadów.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat),u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonycharypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do 1,7%w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane to większość zgonów wydawała siębyć związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagły zgon) alboz chorobami infekcyjnymi (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego

U pacjentów w tych samych badaniach odnotowano działania niepożądane dotyczące krążeniamózgowego (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia) w tym zakończone zgonem (średnia wieku:84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie w tych badaniach 1,3% wszystkich pacjentów leczonycharypiprazolem zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego w porównaniu do0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. W jednym z tychbadań z zastosowaniem ustalonego dawkowania u pacjentów leczonych arypiprazolem występowałajednak istotna zależność odpowiedzi od dawki dla działań niepożądanych dotyczących krążeniamózgowego. Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu psychoz związanych z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych nietypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem,opisywano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką, z kwasicą ketonową i śpiączkąhiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjenta dowystąpienia ciężkich powikłań, są: otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniachklinicznych z arypiprazolem nie było istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) ani nieprawidłowych wartościlaboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzykawystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonaniebezpośredniego porównania leczenia arypiprazolem i innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, włączniez arypiprazolem, powinni być obserwowani, czy nie występują u nich objawy podmiotowei przedmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak: nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmiernyapetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni byćregularnie monitorowani pod względem pogorszenia kontroli glikemii.

Nadwrażliwość

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpićreakcje nadwrażliwości charakteryzujące się objawami uczulenia (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zwiększeniemasy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem leków przeciwpsychotycznych o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwymstylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowanozwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykleu pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolakprzysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnegozwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałem młodzieżyz epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano, że stosowaniearypiprazolu ma związek ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. U młodzieży

z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśli przyrostmasy ciała jest znaczący klinicznie należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia

Z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu, wiąże się spowolnieniemotoryki przełyku i ryzyko aspiracji. Arypiprazol i inne przeciwpsychotyczne substancje czynnenależy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu

U pacjentów przyjmujących arypiprazol, po wprowadzeniu produktu do obrotu, notowano przypadkipatologicznego uzależnienia od hazardu, niezależnie od tego, czy ci pacjenci w przeszłości uprawialihazard czy nie. Pacjenci, którzy w przeszłości byli uzależnieni od hazardu mogą być narażeni nawiększe ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego i należy ich szczególnie uważniemonitorować (patrz punkt 4.8).

Laktoza

Tabletki produktu leczniczego Apiprax zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką, wrodzoną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni stosować tego produktu leczniczego.

Pacjenci ze współistniejącym ADHD

Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazzespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania arypiprazolu orazstymulantów są bardzo ograniczone; dlatego też należy zachować wyjątkową ostrożność w raziepodawania tych produktów jednocześnie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, arypiprazol może nasilaćdziałanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśliarypiprazol jest przyjmowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymina OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol

solnego w żołądku

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu , zmniejsza szybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.

Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest koniecznestosowanie specjalnych dawek u pacjentów palących papierosy.

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone odpowiednio o 32% i 47%.W przypadku jednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkęarypiprazolu o około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymówCYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjachnależy podobnie zmniejszyć dawkę leku.

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, zaś AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6.W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4z arypiprazolem, zakładane korzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta.W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkęarypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takiejak itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazoli w takich przypadkach należy podobnie zmniejszyć dawkowanie.

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do tej, jakąstosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lub escytalopramu)lub CYP2D6 z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężenia arypiprazolu.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, średnia geometryczna Cmaxi AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadkudehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepinyzmniejszają się odpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samymarypiprazolem.

Dawkę arypiprazolu należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną. Można sięspodziewać, że inne silne induktory CYP3A4 (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina,fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) mogą działać podobnie i dlategonależy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4, należyzmniejszyć dawkę arypiprazolu do zalecanej.

Walproinian i lit

Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnychistotnych klinicznie zmian stężenia arypiprazolu.

Zespół serotoninowy

Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliweobjawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w przypadkujednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jak SSRI/SNRI (selektywneinhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

i noradrenaliny) lub leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10-30 mg na dobę nie wywierały istotnego wpływuna metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9(warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji międzyproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

Kiedy arypiprazol był podawany z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznieistotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio kontrolowanych badań dotyczących działaniaarypiprazolu u kobiet w ciąży. Notowano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można byłoustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badańprzeprowadzonych na zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu leku napłód (patrz punkt 5.3). Należy poradzić pacjentkom, aby poinformowały lekarza, jeśli w trakcieleczenia arypiprazolem zajdą w ciążę lub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczającedane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, tenlek nie może być stosowany w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższająpotencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazol) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymzaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne, które po porodzie mogą różnić się ciężkościąprzebiegu oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie,drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane ze ssaniem. W związkuz powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do mleka ludzkiego. Lekarz powinien poradzić pacjentce, by nie karmiła piersią,jeżeli przyjmuje arypiprazol.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, pacjent powinien zachowaćszczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych, do czasukiedy upewni się, że arypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczenia jest zwiększona(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach są:akatyzja i nudności, każde występujące częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolempodawanym doustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane wystąpiły częściej (≥1/100) niż w przypadku placebo, bądź zostałyzakwalifikowane jako potencjalnie istotne działania niepożądane (*).

Częstość występowania wymieniona poniżej określona jest zgodnie z następującą konwencją: często(≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).

Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: hiperprolaktynemia

Zaburzenia psychiczne

Często: niepokój, zwłaszcza ruchowy, bezsenność, lękNiezbyt często: depresja*, hiperseksualnośćCzęstość nieznana: agresja

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zaburzenia pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, senność, uspokojenie, bóle głowy

Zaburzenia oka

Często: nieostre widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często: tachykardia*

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: ortostatyczne spadki ciśnienia krwi*

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: niestrawność, wymioty, nudności, zaparcia, zwiększone wydzielanie śliny

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperprolaktynemia

Podczas badań klinicznych w zakresie zarejestrowanych wskazań i po wprowadzeniu produktuleczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących arypiprazol obserwowano zarówno zwiększenie,jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do pomiarów początkowych(punkt 5.1).

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)

Schizofrenia: w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonycharypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystoniai dyskineza, w porównaniu do pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym26tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19% dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 13,1% dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym26tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 15,1% dla pacjentów otrzymujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I:w 12tygodniowym kontrolowanym badaniu przypadki EPS stwierdzano u 23,5% pacjentów leczonycharypiprazolem i 53,3% u pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12tygodniowym badaniuilość przypadków EPS stwierdzano u 26,6% pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% u pacjentówleczonych litem. W długookresowym 26tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniupodtrzymującym przypadki EPS stwierdzano u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,7% upacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2% pacjentówotrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji stwierdzano u 6,2%pacjentów w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogąwystępować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystoniinależą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem,trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą występować pozastosowaniu małych dawek, występują częściej i o większej ciężkości podczas stosowania lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większych dawkach. Obserwowanozwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i młodszych grup wiekowych.

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych (patrz punkt 5.1),

nie wykazały medycznie istotnych różnic. Ogólnie przejściowe i bezobjawowe zwiększenieaktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolemw porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Inne zaobserwowane działania niepożądane

Do działań niepożądanych leczenia przeciwpsychotycznego i również odnotowanych podczas leczeniaarypiprazolem, należą: złośliwy zespół neuroleptyczny, późne dyskinezy, napady drgawek, działanianiepożądane dotyczące krążenia mózgowego i zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłymwieku z demencją, hiperglikemia i cukrzyca (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (1317 lat)chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne dowystępujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej unastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niżplacebo): senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe były zgłaszane bardzo często (≥1/10) orazsuchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne były zgłaszane często(≥1/100, <1/10).

Profil bezpieczeństwa w 26tygodniowym badaniu prowadzonym na zasadzie próby otwartej, byłpodobny do obserwowanego w badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

W zebranej populacji nastolatków (1317 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadkimałego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i 48,3% chłopców(<2 ng/ml).

W grupie młodzieży (w wieku 1317 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu od 5 mg do30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małego stężenia prolaktyny wsurowicy u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych: senność (23%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%)i zmęczenie (11,8%) były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10); natomiast ból w górnej części brzucha,zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni orazdyskineza były zgłaszane często (≥1/100 do <1/10).

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg wynosiła28,8%, dla placebo wynosiła 1,7%) i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła12,1%, dla dawki 30 mg wynosiła 20,3%, dla placebo wynosiła 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po

12. oraz 30. tygodniu wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo 0,2 kgoraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentówz zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, w porównaniu do pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (1017 lat), leczonych do30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28% dziewcząt(<3 ng/ml) i 53,3% chłopców (<2 ng/ml).

Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu

Następujące działania niepożądane były zgłaszane w okresie obserwacji bezpieczeństwa stosowaniaproduktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania tych działań jest nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne, (np. reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy w tym obrzmienie języka,

obrzęk języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywka)

Zaburzenia endokrynologiczne: hiperglikemia, cukrzyca, kwasica ketonowa

w przebiegu cukrzycy, hiperosmotyczna śpiączkacukrzycowa

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, anoreksja, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne: nadmierne pobudzenie, nerwowość, patologiczne uzależnienie od hazardu, agresja, próby samobójcze, myśli samobójcze i dokonane samobójstwa (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mowy, złośliwy zespół neuroleptyczny

(ang. NMS), drgawki typu grand mal, zespół serotoninowy

Zaburzenia serca: wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu, nagła niewyjaśniona śmierć, zatrzymanie

akcji serca, torsades de pointes, bradykardia

Zaburzenia naczyniowe: omdlenia, nadciśnienie, żylna choroba zakrzepowo-

zatorowa (w tym zator płucny i zakrzepica żyłgłębokich)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia:

skurcz części ustnej gardła, skurcz krtani,

zachłystowe zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, dysfagia, dyskomfort w obrębie

jamy brzusznej, dyskomfort w obrębie żołądka,biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby, żółtaczka, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy

alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), gammaglutamylotransferazy (GGTP), zwiększenieaktywności fosfatazy alkalicznej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, reakcje fotoalergiczne, łysienie, nadmierne pocenie się

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), bóle mięśniowe, sztywność

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: noworodkowy zespół odstawienny (patrz punkt 4.6)Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczuZaburzenia układu rozrodczego i piersi: priapizm

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zaburzenia regulacji temperatury ciała (np. hipotermia, gorączka), bóle w klatce piersiowej,

obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wahania

stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309,e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadkowe bądźzamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu przez dorosłych pacjentów o szacowanej dawce do1260 mg, niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowychi przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, przyspieszona czynnośćserca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowaniesamego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci, bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawypozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego stosuje się leczenie podtrzymujące, polegającena utrzymaniu drożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym.Należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu wielu produktów leczniczych. Z tego względu należyniezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowaniezapisu elektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lubpodejrzewając przedawkowanie arypiprazolu należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować godo czasu poprawy jego stanu.

Aktywowany węgiel (50 g), podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax leku o około41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Hemodializa

Pomimo że brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowaniaarypiprazolu, to jednak istnieje małe prawdopodobieństwo, by hemodializy były użyteczne w takichprzypadkach, ze względu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznymw stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznymw stosunku do receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazoluwykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne nazwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazujesilne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a orazumiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7,a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnegopowinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypyreceptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innychwłaściwości klinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowympowoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptoraD2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowej tomografiiemisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których udział wzięło1228 dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczeniau tych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na lek. W badaniu z grupąkontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję naprodukt leczniczy, w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niżhaloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne miernikiskuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują naistotną przewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono, w wyniku leczenia arypiprazolem większezmniejszenie częstości nawrotów, 34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupieotrzymującej placebo.

Przyrost masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masyciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną i wykorzystaniempodwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udział wzięło 314 dorosłych pacjentów zeschizofrenią. Pierwotnym punktem końcowym była ocena przyrostu masy ciała. W istotnie mniejszejgrupie pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z otrzymującymi olanzapinę, stwierdzonoprzyrost masy ciała o ≥7% w porównaniu z pomiarem początkowym (tzn. przyrost masy ciała o conajmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupie leczonych

arypiprazolem (n = 18 lub 13% pacjentów, których wyniki poddawano analizie), w porównaniu grupąotrzymującą olanzapinę (n = 45 lub 33% pacjentów, których wyniki poddawano analizie).

Stężenia lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolucałkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

− Cholesterol całkowity: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (<5,18 mmol/l) do wysokiego (≥6,22 mmol/l) wynosiła 2,5% dla arypiprazolu i 2,8% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła −0,15 mmol/l (95% CI (przedział ufności): −0,182, −0,115) dla arypiprazolu i −0,11 mmol/l (95% CI: −0,148, −0,066) dla placebo.

− Triglicerydy na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (<1,69 mmol/l) do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l) wynosiła 7,4% dla arypiprazolu i 7% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła −0,11 mmol/l (95% CI: −0,182, −0,046) dla arypiprazolu i −0,07 mmol/l (95% CI: −0,148, 0,007) dla placebo.

− Cholesterol HDL: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (≥1,04 mmol/l) do niskiego (<1,04 mmol/l) wynosiła 11,4% dla arypiprazolu i 12,5% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła −0,03 mmol/l (95% CI: −0,046, −0,017) dla arypiprazolu i −0,04 mmol/l (95% CI: −0,056, −0,022) dla placebo.

− Cholesterol LDL na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (<2,59 mmol/l) do wysokiego (≥4,14 mmol/l) wynosiła 0,6% dla arypiprazolu i 0,7% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła −0,09 mmol/l (95% CI: −0,139, −0,047) dla arypiprazolu i −0,06 mmol/l (95% CI: −0,116, −0,012) dla placebo.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebow zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentówz objawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiejzmiany fazy (przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawkiw monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszyniż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu.

W 12. tygodniu arypiprazol powodował także remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczbypacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianemprzez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jakododatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnymniż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentówz objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w czasie fazystabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiunawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, alenie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, u pacjentów z obecnym epizodemmaniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzyosiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤12) w trakcie stosowania arypiprazolu(w dawce 10 mg na dobę do 30 mg na dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12kolejnych tygodni, połączenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiunawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzykoo 46% i w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka0,35), ale nie wykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.Skojarzenie z arypiprazolem wykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowegopunktu oceny, skala ogólnego wrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próbyotwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej leku stabilizującego nastrój.

Pacjenci stabilni byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samegostabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazierandomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol +walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapiiskojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol +walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, z udziałem 302 nastoletnich pacjentów chorychna schizofrenię (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne, wykazały, żearypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku pomiędzy 15 a 17 lat, stanowiącej 74%całkowitej włączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego nazasadzie próby otwartej obserwowano utrzymywanie się działania.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym udział wzięło296 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (10-17 lat) i którzy spełnili kryteria diagnostyczne wedługDSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lubmieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów oraz wyjściowo mieli wynik ≥20w skali manii według Younga (Y-MRS) jako wartość wyjściową. Wśród pacjentów włączonych dopodstawowej analizy skuteczności, 139 pacjentów miało postawioną diagnozę aktualniewspółistniejącego ADHD.

Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowejw 4. oraz 12. tygodniu jako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nad

placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu dopacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganienawrotom nie zostało określone.

Tabela 1: Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali YMRS z uwzględnieniemwspółistnienia zaburzeń psychicznych

Współistnienie Tydzień Tydzień ADHD Tydzień Tydzieńzaburzeń psychicznych 4. 12. 4. 12.arypiprazol 10 mg 14,9 15,1 arypiprazol 15,2 15,6(n = 48) 10 mg

(n = 44)

arypiprazol 30 mg 16,7 16,9 arypiprazol 15,9 16,7(n = 51) 30 mg (n = 48)

Placebo 7,0 8,2 Placebo 6,3 7,0(n = 52)a (n = 47)b

Bez współistnienia Tydzień Tydzień Bez ADHD Tydzień Tydzieńzaburzeń psychicznych 4. 12. 4. 12.arypiprazol 10 mg 12,8 15,9 arypiprazol 12,7 15,7(n = 27) 10 mg

(n = 37)

arypiprazol 30 mg 15,3 14,7 arypiprazol 14,6 13,4(n = 25) 30 mg (n = 30)

Placebo (n = 18) 9,4 9,7 Placebo (n = 25)

a n = 51 w Tygodniu 4.b n = 46 w Tygodniu 4.

Do najczęściej występujących zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, wśródpacjentów otrzymujących dawkę 30 mg, były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%),ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowm okresieleczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniachz użyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg na dobę), a w drugim stałądawkę (5, 10 lub 15 mg na dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowaniew tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg na dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg na dobę,a następnie zwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg na dobę do czasu osiągnięcia dawkidocelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większąskuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy ZachowańAberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, nie ustalonoznaczenia klinicznego tej obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianęstężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa byłograniczony do 52-tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężeniaprolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiłaodpowiednio, 27/46 (58,7%) i 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrostmasy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo.Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg na dobę),pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, bądź też otrzymywaliplacebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. byłynastępujące: 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka

nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dlaarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane główniew fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 99,placebo: n = 44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałejdawki zależnej od masy ciała od 5 mg na dobę do 20 mg na dobę i dawki początkowej wynoszącej2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 nałącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global TicSeverity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywała poprawęmierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8 tygodniuleczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupieotrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej u pacjentówotrzymujących placebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Touretta (arypiprazol: n = 32, placebo:n = 29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg na dobę do 20 mg nadobę z dawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu wKorei Południowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującąplacebo. Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarzepoczątkowym. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu w porównaniu dopoprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wynikówdotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnegowpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak danychdługoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnejchorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednejlub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu chorobyafektywnej dwubiegunowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględnadostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87%. Spożywanie posiłków o dużejzawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest szeroko dystrybuowany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi4,9 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznycharypiprazol i dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu,a Ndealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniu

ogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowiokoło 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób

o podwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza sięodpowiednio 27% i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1%niezmienionego arypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci w wieku 10 do 17 lat była podobna dofarmakokinetyki u dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę lekuu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu i rasa

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie wpływów nafarmakokinetykę arypiprazolu, zależnych od rasy i palenia tytoniu.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobnau osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięciawniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażeniawyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, żedziałanie takie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują:zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub)obumieranie komórek miąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawaniaarypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym

przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki)i zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowaniagruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. nadobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzipo podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja, która nie powoduje powstawanianowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniuzalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsiarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp,którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę (średnia wartośćAUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawkizalecanej na podstawie przeliczenia mg/m2 pc.). Jednak stężenie sprzężonych związkówsiarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższejproponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małppodczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalnościokreślona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profiltoksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt orazbrak jest dowodów neurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUCwystępującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi).Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych,które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)HydroksypropylocelulozaŻelaza tlenek żółty (E 172)Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 112)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.